Распределение в организме, связь с белками

Связь с белками крови. Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной. Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.) связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый альфа₁-гликопротеид, липопротеиды, форменные элементы. Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими структурами.

Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени, подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса «лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.

Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.

В патологических условиях изменения величины связанной фракции могут протекать в обе стороны. Например, у антиаритмического препарата хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, снижается при застойной сердечной недостаточности до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит накопление a₁-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию лидокаина, хинидина и др. Увеличение уровня белка в крови, например, при онкологических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.

Распределение в организме. В эту фазу фармакокинетического цикла лекарство разносится кровью по всему организму, проникает в интерстициальные пространства, достигает клеток и накапливается в различных тканях и органах. В результате распределения лекарственное средство достигает свою мишень, связывается с ней и проявляет действие. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравнивается со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающееся устойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называется равновесной (C_ss).

Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.

Среди свойств лекарства, определяющих характер распределения, можно выделить факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании), сродство (аффинитет) к отдельным тканям (что определяет преимущественное накопление препарата), а также связывание с белками крови. Гидрофильные вещества имеют малый объем распределения (см. ниже), липофильные – большой.

Распределение может существенно меняться в зависимости от ряда характеристик самого организма:

- интенсивности регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки, железы внутренней секреции);

- проницаемости мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (см. ниже);

- нарушений гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозится инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);

- наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).

Гематоэнцефалический барьер – механизм, благодаря которому обмен веществами между системным кровотоком и цереброспинальной жидкостью осуществляется высоко избирательно. Эндотелиальные клетки мозговых капилляров тесно прилежат друг к другу и не имеют пространств, через которые водорастворимые лекарственные средства могли бы проникать в цереброспинальную жидкость, чем и определяется эта избирательность. В то же время, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер. При инфекционном воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и для водорастворимых веществ. Однако, поскольку концентрация лекарств в цереброспинальной жидкости быстро снижается (в связи с тем, что в течение часа обновляется примерно одна десятая часть ее объема, то есть лекарство практически вымывается), и в этом случае оказывается актуальным введение препаратов непосредственно в субарахноидальное пространство (интратекально).

Для описания процесса распределения существует ряд характеристик, наиболее важными из которых являются:

- объем распределения (кажущийся объем распределения) – это гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (обычно рассчитывается удельный объем распределения на единицу массы тела); он отражает степень захвата лекарственного средства тканями из плазмы крови и связывает количество лекарства в организме с его концентрацией в крови;

- равновесная (стационарная) концентрация (С_ss) – устанавливается в крови при поступлении лекарственного средства в организм со скоростью, равной скорости его элиминации, что может быть достигнуто либо при постоянной внутривенной инфузии, либо при введении одинаковой дозы через одинаковые промежутки времени; причем, если не используются насыщающие дозы, то С_ss обычно достигается через 5–7 периода полуэлиминации (см. ниже); при приеме ЛС через определенные промежутки времени в одинаковой дозе возникающие наименьшие и наибольшие концентрации рассматривают как минимальную и максимальную равновесные концентрации, которые могут существенно отличаться от средней терапевтической концентрации (см. ниже), что имеет большое клинической значение для назначения препаратов с малой терапевтической широтой (см. ниже).