Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

Ø Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.

Ø Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта. Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

Ø Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

Ø Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

Ø Третий класс– гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности клинического эффекта:

¾ препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);

¾ препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);

¾ препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ (каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

¾ исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН);

¾ гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м², для женщин – 110 г/м²).

Органопротективные эффекты иАПФ:

¾ Кардиопротективное действие (регрессия гипертрофии миокарда, предотвращение процессов ремоделирования сердца, антиишемическое действие, антиаритмическое действие)

¾ Вазопротективное действие (усиление эндотелий-зависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие)

¾ Нефропротективное действие (увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов)

¾ Метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенные эффекты, противовоспалительные эффекты)

Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертензивное сердце».

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды. Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард.

Снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4–6 месяцев непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности. Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) – приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта.