Электрофизиологические методы

В то время как одни специалисты утверждают, что между изменениями электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и уровнем психического недоразвития нет видимых корреляций (Tredgold A., Soddy К., 1970), другие настаивают на обратном (Vogel W., Broverman D., 1966). Обнаруженные на ЭЭГ отклонения истолковываются как симптомы органического поражения, как признаки аффективных расстройств или тяжести дефекта. J. Clausen (1966) аномалии ЭЭГ связывает с плохой мышечной координацией и нарушенной интеграцией зрительно-моторной системы. Одни специалисты все нарушения ЭЭГ при психическом недоразвитии считают неспецифическими и относят за счет эпилептических механизмов, другие находят характерные черты и используют ЭЭГ для ранней диагностики липидозов и иных форм отсталости. В соответствии с данными других авторов нами с сотрудниками (Исаев Д. Н., Поппе Г. К., 1968, 1971; ИсаевД.Н., Ефремов К. Д., 1968,1972, Ефремов К. Д., 1974) обнаружено, что примерно у 75% детей с умственной отсталостью ЭЭГ патологически изменена. Примерно у 20% имеются явления судорожной готовности. Спектр частот сдвинут в сторону медленных колебаний, структурно и пространственно изменены вызванные потенциалы на одиночные световые стимулы. У 65% больных кожно-гальваническая реакция была нарушена. Разнообразие аномалий ЭЭГ коррелирует с выделенными клиническими формами психического недоразвития. Г. К. Поппе (1976), изучив ЭЭГ умственно отсталых разного возраста, выявил их особенности в трех возрастных группах. В младшей группе 7—9-летних в сравнении с 10—12- и 13—15-летними преобладают низкие частоты, высокоамплитудная активность, хуже усваиваются высокие частоты световых мельканий. С возрастом, но позже, чем у здоровых, улучшается пространственное распределение ритмов, нарастает мощность быстрых колебаний. G. Galbraith, J. Gliddon (1975, 1977) предполагают, что размеры распространенности медленных волн у отсталых лиц могут служить показателем степени зрелости их ЦНС. Полученные материалы позволяют надеяться, что опытный специалист сможет их использовать для уточнения этиологической и клинической диагностики психического недоразвития. По данным P. Combe (1974), F. Laffont (1975) и G. Lelord (1976), у большинства отсталых вызванные потенциалы (ВП) были менее регулярными и низкоамплитудными, а условнорефлектор-ные ВП характеризовались более поздними медленными генерализованными волнами, что их отличает как от нормальных детей, так и от детей с аутистическими синдромами. Метод изучения ВП также используют для диагностики слуховых возможностей (Iivanainen M., 1974). R. Hal-liday, E. Callaway (1977) указали на существование отношений между интеллектуальной деятельностью и вызванными потенциалами, однако подчеркнули, что они не прямолинейны и потому есть сложности в их выявлении и изучении.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ

Задача медико-генетической консультации (МГК) — дать сведения о наследственной болезни, ее последствиях и лечении, составить генетический прогноз в семье индивида с аномалией психического развития и предложить профилактические мероприятия по предотвращению рождения больного ребенка в данной семье. Генетический прогноз складывается из следующих аспектов.

□ Определение степени генетического риска умственной отсталости у самого пациента или его родственников в процентах.

□ Оценка тяжести медицинских и социальных последствий ожидаемого заболевания с умственной отсталостью, степень генетического риска которого может не соответствовать глубине поражения психики.

□ Перспектива применения и эффективность методов пренатальной диагностики (например, при транслокационной форме болезни Дауна).

Точность прогноза зависит от верности клинико-генетического диагноза, тщательности и объективности генеалогического исследования, знаний новейших достижений генетики.

Правильность клинико-генетического диагноза обеспечивается цитогенетическим исследованием (для подтверждения или исключения хромосомных аберраций), изучением дерматоглифики (например, для уточнения диагноза болезни Дауна) и синдромологическим анализом. Точный клинико-генетический диагноз позволяет не только установить степень риска, но и осуществить выбор методов пренатальной диагностики (например, при болезни Дауна, мукополисахаридозе Гурлера и Хантера — амниоцентез).

Генеалогическое исследование — основной метод в генетической консультации и одновременно начало генетического анализа. Генеалогическое древо должно простираться до прародителей по восходящей линии и до двоюродных братьев и сестер по боковой линии.

Для диагностики необходимо учитывать достижения генетики, поскольку ежегодно открываются сотни генетически обусловленных аномалий, появляются новые энзимологические, гистохимические методы выявления наследственных заболеваний, сочетающихся с умственной отсталостью.

МКГ определяет генетический риск, который выражает вероятность появления определенной аномалии у членов обратившейся семьи.

Отсутствие риска — частое явление, оно может быть, например, в семье с аутосомной, наследуемой по доминантному типу аномалией и т. д. Однако и в этом случае гарантировать, что родится здоровый ребенок, невозможно. Могут проявиться другие аномалии, риск возникновения которых равен 3-5%, как и в любых других семьях в населении.

Редко может быть 100%-ный риск, например, если у обоих родителей аутосомная, наследуемая по рецессивному типу аномалия (фенилкетонурия) или один из родителей — носитель транслокации 21/21 (варианта болезни Дауна).

Генетический риск определяется посредством расчетов, основанных на генетических закономерностях или с помощью эмпирических данных для мультифакторных наследственных аномалий, случаев с неясным генетическим механизмом. Риск, не превышающий 5%, расценивается как низкий, риск до 10% — как повышенный в легкой степени, риск до 20% — как повышенный в средней степени, риск свыше 20% — как высокий. Генетический риск до 20% уже расценивается как противопоказание к деторождению.

Ситуации, при которых следует обращаться в МГК:

1. Здоровым родителям, у которых родился ребенок с умственной отсталостью, для выяснения причины этой патологии.

2. Для определения генетической природы клинически неразличимых состояний недоразвития интеллекта.

3. Для установления истинной причины отсталости, когда возможно предположить и наследственное, и экзогенное ее происхождение.

4. Для решения вопроса, является ли аутосомная, наследуемая по доминантному типу аномалия следствием свежей мутации, или она результат пониженной пенетрантности гена, который у родственников ранее не проявлялся.

5. Для составления прогноза о возможности передачи детям патологии будущих родителей, один из которых или оба имеют врожденную аномалию или тяжелое заболевание.

6. Для разрешения вопроса о здоровье будущего ребенка у родителей — кровных родственников. Оценка степени риска для детей двоюродных братьев и сестер — 12,5%, троюродных братьев и сестер — 3,1%. При наличии в будущей семье аутосомно-рецессивной аномалии риск повышается.

7. Беременным в 35 лет и старше, женщинам, перенесшим в первую треть беременности заболевание, женщинам, постоянно принимающим медикаменты.

Заболевания, подчиняющиеся законам наследования Менделя

В тех случаях, когда приходится прогнозировать риск заболевания, подчиняющегося законам наследования Менделя, возможно дать точную оценку риска. Менделирующее наследование устанавливают, сопоставляя клинический диагноз с родословной.

Затруднить прогноз могут неточность клинико-генетического диагноза, наличие гетерогенности, пониженная пенетрантность или экспрессивность генов, поздняя манифестация генетической аномалии, невозможность уточнения диагноза носительства гоносомной, наследуемой по рецессивному типу болезни.

Аутосомно-доминантно наследуемые заболевания

Для аутосомно-доминантно наследуемого заболевания характерно полное или значительное его проявление у гетерозигот. Для потомства больных членов семьи степень риска составляет 50% независимо от пола, выраженности заболевания. Степень риска для потомства детей не превышает риска для общей популяции при условии, что индивид здоров. В небольшой группе доминантно наследуемых заболеваний, имеющих больных родителей и детей, признаки заболевания могут отсутствовать (проявление неполной пенетрантности). Пенетрантность может с возрастом меняться. Пример — хорея Гентингтона, при которой пенетрантность с возрастом возрастает, достигая 100% к 70 годам. Степень выраженности заболевания у носителя гена также может меняться (варьирующая экспрессивность). Характерная иллюстрация этого явления — туберозный склероз. Существует множество факторов, способных модифицировать аутосомно-доминантный тип наследования (пол, лекарственные препараты, диета и др.). Если изолированный случай представляет новую мутацию, то повторный риск развития заболевания для братьев и сестер не выше, чем в общей популяции. Появление гомозиготности при аутосомно-доминантных заболеваниях связано с получением гена от обоих родителей. Этот факт маловероятен и возможен только в двух случаях:

1) при большой распространенности гена в популяции;

2) при вступлении в брак больных индивидов (например, при ахондроплазии).

того, чтобы ребенок родился больным, необходимо, чтобы оба родителя передали ему аномальный ген.

Риск носительства при аутосомно-рецессивном заболевании в пределах семьи. Родители и дети больного — облигатные носители, родственники второй степени родства имеют вероятность носительства, равную 50%. В каждом последующем поколении риск снижается в два раза.

Риск возникновения аутосомно-рецессивного заболевания при кровном родстве. Родство имеет значение для генетического риска в том случае, если оно затрагивает обе родительские линии.

Браки между больными индивидами приводят к тому, что все потомки должны быть больны, так как и отец, и мать могут передать только аномальный ген. Если же заболевания родителей контролируются разными локусами, то все их потомки будут здоровыми гетерозиготными носителями по обоим локусам.

Аутосомно-рецессивно наследуемые заболевания

В большинстве случаев больные с аутосомно-рецессивными заболеваниями рождаются от здоровых, но гетерозиготных родителей. Риск значительно повышен только для братьев и сестер больных индивидов и составляет 25%. Риск для сводных братьев и сестер (полусибсов), детей и особенно для детей здоровых братьев и сестер лишь незначительно увеличен в сравнении с риском, существующим в популяции. Степень риска зависит от частоты гетерозигот в популяции, так как для того, чтобы ребенок родился больным, необходимо, чтобы оба родителя передали ему аномальный ген.

Риск носительства при аутосомно-рецессивном заболевании в пределах семьи. Родители и дети больного — облигатные носители, родственники второй степени родства имеют вероятность носительства, равную 50%. В каждом последующем поколении риск снижается в два раза.

Риск возникновения аутосомно-рецессивного заболевания при кровном родстве. Родство имеет значение для генетического риска в том случае, если оно затрагивает обе родительские линии.

Браки между больными индивидами приводят к тому, что все потомки должны быть больны, так как и отец, и мать могут передать только аномальный ген. Если же заболевания родителей контролируются разными локусами, то все их потомки будут здоровыми гетерозиготными носителями по обоим локусам.

Заболевания, связанные с Х-хромосомой

Известно более 100 Х-сцепленных заболеваний (заболеваний, происхождение которых связано с Х-хромосомой). Примерами могут быть умственная отсталость (тип Ренпеннинга), мукополисахаридоз (синдром Хантера) и др. Большая часть из них — рецессивные болезни, намного меньше доминантных заболеваний. Для распознавания Х-сцепленных заболеваний необходимо учитывать, что: 1) они не передаются от отца к сыну; 2) все дочери больного мужчины получают ген, т. е. будут больны или станут носительницами заболевания; 3) здорвые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам обоего пола; 4) степень риска для сыновей женщины, являющейся носительницей заболевания или больной, составляет 50%; 5) половина дочерей женщины-носительницы заболевания также будут носительницами; при Х-сцепленном доминантном заболевании половина дочерей будут больны; 6) больные гомозиготные женщины при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях — исключение, возникающее в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания. Расчет риска носительства при Х-сцепленных заболеваниях затруднителен.

Заболевания, наследуемые не в соответствии с законами Менделя

Очень много врожденных дефектов, проявляющихся умственной отсталостью, имеют генетический компонент, но процесс их наследования не соответствует законам Менделя, при них не обнаруживается и нарушений строения хромосом. Наследование этой группы заболеваний называют мультифакториальным. В одних случаях это гетерогенные заболевания, т. е. болезни разного происхождения, часть из которых менделирующие, а другие зависят от влияний внешней среды. В иных случаях, например при некоторых синдромах врожденных пороков развития, основную роль играют неизвестные тератогены. В большинстве случаев эти заболевания — результат суммарного эффекта факторов, одни из которых наследственного происхождения, а другие — внешнего или неизвестного генеза.

Результаты расчета риска возникновения неменделирующих заболеваний не будут точны, не могут быть применены во всех популяциях, если их частота и этиология различны. Степень риска может зависеть от пола, тяжести заболевания и числа больных членов семьи.

При мультифакториальных заболеваниях один генетический локус не может быть ответственным за их развитие (как при менделирующих заболеваниях), они результат совместного действия многих генетических локусов и большого числа внешних факторов. Сумма этих воздействий определяет подверженность определенного человека конкретному заболеванию. Даже индивид с высокой генетической подверженностью может не заболеть при благоприятных условиях среды. Возможна также и обратная ситуация, когда при незначительной наследственной отягощенности крайне неблагоприятные внешние условия приведут к заболеванию. Подверженность родственников больного с конкретным заболеванием будет более высокой при большей выраженности генетического компонента. Наиболее повышен риску ближайших родственников и резко снижается по мере отдаления родства. Повторный риск в семье в отличие от менделирующего заболевания зависит от частоты заболевания. Если отсутствуют необходимые сведения, то можно считать, что максимальная степень риска для родственников первой степени родства равна примерно квадратному корню из популяционной частоты, т. е. если частота составляет 1 на 10 000, то повторный риск составит 1 на 100. По эмпирическим данным, он равен 5%. Риск для детей и братьев (сестер) может повышаться в три-четыре раза. Степень риска повышается при более тяжелой форме заболевания и если больны несколько членов семьи.

Повторный риск при мультифакториальном наследовании зависит от частоты заболевания, высокой или низкой наследуемости, степени родства.

Хросомные аномалии

Хромосомные аномалии могут быть числовыми, при которых уменьшается или увеличивается их количество. Кроме того, возможны и их структурные нарушения. Чаще хромосомные нарушения возникают при нормальном кариотипе обоих родителей. В таких случаях риск для братьев и сестер оценивается по эмпирическим данным для каждого типа аномалии с учетом возраста матери.

Если у родителей обнаруживается мозаицизм, то риск для братьев и сестер рассчитывается по формуле, где числитель = х, знаменатель = (2-х), умноженное на К. X — доля аномального клеточного клона, К — коэффициент элиминации несбалансированных зигот в эмбриогенезе (например, при синдроме Дауна значение К = 50%).

Таблица 5. Риск при генетических заболеваниях, ассоциирующихся с психическим недоразвитием (по Рауту и Спарку, 1968)

При семейных формах структурных аномалий хромосом риск оценивается опытным путем. Как правило, риск выше при носительстве сбалансированной перестройки у матери (11% — при транслокации), чем у отца (2% — при транслокации).