Аллергические реакции

Нормальные иммунные реакции обеспечивают инактивацию и элиминацию (устранение) генетически чужеродного материала из организма. Аллергические реакции являются изменёнными, извращенными иммунными реакциями. С одной стороны они обеспечивают полное обезвреживание и удаление генетически чужеродного материала из организма, с другой - вызывают повреждение собственных неизмененных тканей.

Аллергия - это извращенная иммунная реакция организма на аллерген (антиген), которая сопровождается повреждением собственных тканей. Имеются разные причины, способствующие извращению иммунных реакций. Одни из них обусловлены генетически, другие приобретены в процессе жизни.

Наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям носит название аллергический диатез. Он чаще всего выражается следующими явлениями:

¨ а - увеличением продукции иммуноглобулинов реагинового типа и нарушением соотношения среди иммуноглобулинов всех классов;

¨ б - усилением Т-хелперных и ослаблением Т-супрессорных влияний;

¨ в - снижением способности ферментных систем организма инактивировать медиаторы иммунных реакций. Например, при сниженной способности плазмы крови связывать гистамин, т.е. при снижении гистаминопексических свойств плазмы, высвобождение гистамина может привести к развитию аллергической реакции.

Приобретенной причиной в развитии аллергических реакций является, например, повышение проницаемости кожных и слизистых барьеров для аллергенов, которые в обычных условиях в организм практически не поступают. В некоторых случаях развитие аллергической реакции зависит от свойств аллергена. Например, аскаридозный антиген стимулирует образование IgE (реагинов) и этим обусловливает развитие аллергии. Способствуют развитию аллергических реакций также длительный контакт с аллергенами.

Заболевания, возникающие в ходе аллергической реакции, называются аллергическими (на экзогенные аллергены) или аутоаллергическими (на аллергены собственных тканей).

Экзогенные аллергены подразделяют на неинфекционные - бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые, промышленные и инфекционные (бактерии, вирусы, паразиты). Аллергены, как и антигены - вещества преимущественно белковой и полисахаридной структуры. Вместе с тем и многие другие соединения, в том числе низкомолекулярные, связываясь с белками организма приобретают свойства аллергенов. Эти вещества называют неполноценными аллергенами или гаптенами.

Многие лекарственные вещества или продукты их метаболизма являются гаптенами и способны вызывать лекарственную аллергию. Аллергия к лекарственным препаратам довольно часто развивается у лиц, длительно контактирующих с ними: работников аптек и фармацевтических заводов (около 24%), а также у врачей и медицинских сестер (26-31%). Дело осложняется тем, что у некоторых лиц имеется аллергия к 2-3 и более лекарственным веществам одновременно (перекрестная аллергия).

Роль антигенной детерминанты выполняет не вся молекула лекарственного вещества, а только её определенная часть. Эти участки могут оказаться одинаковыми у разных препаратов и давать перекрестную аллергию. Это значит, например, что если имеется аллергия на один из сульфаниламидных препаратов, то приём любого другого, также располагающего незамещенной аминогруппой, расположенной в пара-положении по отношению к сульфонамидной группе, может вызвать аллергическую реакцию.

Эндогенные аллергены или аутоаллергены - это собственные ткани организма, видоизмененные под влиянием внешних факторов - травм, облучения, лекарственных веществ, микроорганизмов и т.д.

Попадание в организм человека (особенно, страдающего аллергическим диатезом) аллергена вызывает явление сенсибилизации. Сенсибилизация - это иммунологически опосредованное повышение чувствительности организма к экзогенному или эндогенному аллергену. Суть сенсибилизации состоит в том, что В-лимфоциты в ответ на аллерген активно продуцируют специфические антитела. Одновременно в большом количестве образуются сенсибилизированные (антигенстимулированные) лимфоциты. Сенсибилизированные лимфоциты отличаются от обычных лимфоцитов тем, что их клеточные мембраны имеют структуры, выполняющие роль антител, которые комплементарны антигенам. Сенсибилизация может быть моновалентной при повышении чувствительности к одному аллергену, поливалентной - ко многим аллергенам сразу или перекрестной - к аллергенам, имеющим общие друг с другом детерминанты.

Аллергические реакции развиваются в 3 стадии.

I. Иммунологическая стадия. Она охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм - образование антител и (или) сенсибилизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступившими или находящимися в организме аллергенами.

II. Патохимическая стадия - характеризуется образованием и высвобождением медиаторов аллергических реакций. Стимулом для этого является соединение аллергена с антителом или сенсибилизированным лимфоцитом в конце иммунологической стадии.

III. Патофизиологическая стадия или стадия клинических проявлений. Она обусловлена повреждающим действием медиаторов аллергии и гидролаз на клетки, органы и ткани организма.

В зависимости от патогенеза аллергических реакций различают следующие их типы (по Гелл, Кумбс):

à реагиновой;

à цитотоксический;

à иммунокомплексный;

à гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

1. Реагиновый тип повреждения тканей называют иначе аллергической реакцией немедленного типа или В-зависимой реакцией. Аллергены, вызывающие эту патологию, - экзогенного происхождения, небактериальной природы. Чаще всего это пыльца растений, токсины ядовитых насекомых, лекарственные и пищевые вещества. В иммунологическую стадию, в ответ на аллерген, В-клетки синтезируют в большом количестве антитела реагинового типа, иммуноглобулины Е и G. Реагиновые антитела являются гомоцитотропными, т.к. способны связываться со специфическими мембранными рецепторами тучных клеток соединительной ткани и базофилов крови. При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на тучных клетках и базофилах реагинами. Этот процесс запускает высвобождение из указанных клеток большого количества медиаторов аллергической реакции немедленного типа - гистамина, серотонина, медленно действующего вещества анафилаксии (МДВа), простагландинов (патохимическая стадия).

Действие медиаторов в своей основе имеет защитное значение. Они призваны повысить проницаемость сосудов микроциркуляторного русла для иммуноглобулинов, комплемента и усилить хемотаксис микро- и макрофагов в очаг повреждения. Все это обеспечивает инактивацию и элиминацию чужеродного агента. Вместе с тем, при аллергии соотношение между высвобождающимися медиаторами и веществами, блокирующими их эффекты (например, гистаминазой, инактивирующей гистамин) нарушается в пользу первых. Это обусловливает повреждение собственных клеток.

Патофизиологически реагиновый тип аллергии характеризуется развитием серозного воспаления, усилением секреции слизи клетками слизистых оболочек, спазмом гладких мышц. Клинически эти эффекты проявляются в виде крапивницы, отёка, ринита, конъюнктивита, бронхоспазма, кожного зуда, диареи (поноса), анафилактического шока.

Крапивница (уртикария) - заболевание, характеризующееся зудом и высыпанием на коже, реже на слизистых оболочках, внезапно возникающими волдырями.

Отёк Квинке (гигантская крапивница) протекает в виде отёка тканей - кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек, как наружных, так и внутренних органов. Чаще всего отёки возникают на губах, щеках, вокруг глаз и в верхних дыхательных путях.

Ринит (воспаление слизистой носа), конъюнктивит - воспаление соединительной оболочки глаза и бронхоспазм являются наиболее частыми клиническими проявлениями при поллинозе. Поллиноз - аллергическое заболевание, вызванное пыльцевыми аллергенами. Болезнь известна также под названием сенная лихорадка, пыльцевая бронхиальная астма, весенний катар. Она характеризуется чёткой повторяющейся сезонностью, совпадающей с периодом цветения растений. Весенний (с конца марта по конец мая) период заболеваемости соответствует периоду цветения деревьев, летний (с конца июня и до конца июля) совпадает с периодом цветения луговых и злаковых трав, летне-осенний (с середины июля до конца сентября) связан с цветением сорняков. Выраженность симптомов заболевания коррелирует с интенсивностью цветения растений. Явления поллиноза как результат пищевой аллергии могут развиваться в любое время года при употреблении в пищу растительных продуктов, имеющих общие (с пыльцой растений) антигены. Например, симптомы поллиноза могут появиться в любое время года при употреблении в пищу орехов, меда, яблок, черешни.

Анафилактический шок является наиболее опасной аллергической реакцией немедленного типа. Драматически развивающееся явление анафилаксии у человека начинается чувством тревоги и ощущением согревания всего тела. Затем наступает затруднение дыхания, падение артериального давления (коллапс). Эти явления вызываются гистамином, серотонином и пептидами. В сосудах микроциркуляторного русла нередко развивается сладжирование крови и развитие диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС). В течении нескольких минут может наступить клиническая смерть. При лекарственном анафилактическом шоке отмечается 10-30% смертельных исходов. Быстрое и своевременное введение адреналина, глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов предотвращает смертельный исход.

2. Цитотоксический тип повреждения играет важную роль в нормальных иммунных реакциях. В их ходе уничтожаются микробы, простейшие, опухолевые клетки и клетки организма, отработавшие свой срок. При аллергии цитотоксический тип повреждения распространяется не только на чужие, но и на собственные клетки с измененными антигенными свойствами. Видоизменять антигенные свойства клеточных мембран могут гаптены (в том числе и лекарственные), вирусы, ферменты бактерий, лизосомальные ферменты. В результате на модифицированные ткани организма в иммунологическую стадию вырабатываются аутоантитела, преимущественно классов IgM и IgG. Цитотоксические эффекты реализуются посредством следующих механизмов:

¨ а - цитотоксические антитела указанных классов активируют комплемент, вызывая комплементопосредованную цитотоксичность;

¨ б - опсонизирующие антитела стимулируют фагоцитарную активность микро- и макрофагов, которые разрушают (лизируют) измененные собственные клетки;

¨ в - другие антитела связываются с мембранными рецепторами Тк-клеток, нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, макрофагов, после чего эти клетки приобретают способность осуществлять антителозависимую цитотоксичность.

Медиаторами, выполняющими цитотоксическую функцию в патохимическую стадию, при этом типе аллергии являются фрагменты комплемента и супероксидный анион-радикал . Последний разрушает мембраны клеток, инициируя в них перекисное окисление фосфолипидов. Клетки разрушаются также лизосомальными ферментами опсонизированных фагоцитов. Патофизиологический тип повреждения при лекарственной аллергии чаще всего проявляется в виде гемолиза эритроцитов (гемолитическая анемия), тромбоцитов (тромбопения), лейкоцитов (лейкоцитопения). Этот же механизм лежит в основе гемолитической болезни новорожденных. В этом случае мать, отрицательная по резус-антигену, во время родов или во время беременности при повреждении плаценты сенсибилизируется эритроцитами резус-положительного плода. Это приводит к образованию в организме матери антирезусных антител (IgG класса). При повторной беременности эти антитела проникают через плаценту в кровоток плода и вызывают разрушение его эритроцитов.

Действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клеток. При малом количестве образующихся антител вместо повреждения может проявиться феномен стимуляции. Например, длительное воздействие антитиреоидных аутоантител вызывает гиперфункцию щитовидной железы и лежит в основе возникновения тиреотоксикоза.

3. Повреждение иммунными комплексами. Образование иммунных комплексов антиген- антитело является нормальной иммунной реакцией и в обычных условиях не сопровождается повреждением собственных тканей организма.

В образовании иммунных комплексов в иммунологическую стадию принимают участие самые разнообразные антигены: лекарственные (пенициллин, сульфаниламиды, антитоксические сыворотки), пищевые (молоко, яйца), бытовые (домашняя пыль), бактериальные, вирусные. Свойства комплекса - вызывать или не вызывать повреждение - определяются его составом, т.е. количественным соотношением молекул антигена и антител, а также классом и подклассом антител (IgG и IgM). Так, комплексы, содержащие избыток антител, быстро удаляются из кровотока клетками ретикулоэндотелиальной системы (фагоцитирующими макрофагами) и не вызывают повреждения. Нерастворимые комплексы, состоящие из эквивалентного количества антигенов и антител, легко фагоцитируются и обычно не вызывают повреждения. Повреждение собственных тканей организма наблюдается при высокой концентрации антигена, например, при длительном поступлении его в организм или при образовании комплексов антиген-антитело на мембранах с фильтрующей функцией (например, гломерулах почек). Повреждающее действие обычно оказывают комплексы растворимые, содержащие избыток антигенов. Повреждающее действие таких комплексов опосредуется комплементом и фагоцитами.

Главными медиаторами, образующимися под влиянием иммунных комплексов в патохимическую стадию являются комплемент, лизосомальные ферменты фагоцитов, кинины, гистамин, серотонин и супероксидный анион-радикал. Под действием указанных медиаторов в местах фиксации комплексов происходит повреждение тканей. В ответ на повреждение развивается аллергическая воспалительная реакция.

Клинически этот тип аллергии проявляется в виде гломерулонефрита (воспаления сосудистых клубочков почек), альвеолита (воспаления альвеол), дерматита (воспаления кожи), сывороточной болезни, бронхиальной астмы, ряда аутоаллергических заболеваний (ревматоидного артрита, системной красной волчанки и т.п.). При значительной активации комплемента может развиться анафилактический шок.

4. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Аллергические реакции замедленного типа (ГЗТ) относятся к Т-зависимым реакциям (клеточным). Они развиваются в ответ на бактериальные аллергены, аутоаллергены, а также на клетки трансплантируемых органов. В иммунологическую стадию в ответ на аллерген происходит образование сенсибилизированных к аллергену Т-лимфоцитов. При повторном попадании аллерген связывается в местах внедрения с сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В результате этого Т-лимфоциты выделяют в патохимическую стадию медиаторы аллергических реакций замедленного типа - лимфокины. Лимфокины стимулируют размножение Тк-клеток (киллеров), хемотаксис фагоцитов и оказывают цитотоксическое действие на ткани.

Повреждение клеток-мишеней в патофизиологическую стадию при гиперчувствительности замедленного типа реализуется следующими способами:

a) путём прямого цитотоксического действия сенсибилизированных Т-лимфоцитов на клетки-мишени (клетки, фиксировавшие аллерген);

b) в результате цитотоксического действия лимфотоксина, который высвобождается сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В этом случае повреждаются нормальные клетки в зоне высвобождения медиатора;

c) лизосомальными ферментами, выделяемыми макрофагами в процессе фагоцитоза.

В ответ на повреждение клеток-мишеней и нормальных тканей в очаге развивается воспалительная реакция преимущественно альтеративно-пролиферативного типа.

Аллергические реакции замедленного типа лежат в основе многих инфекционно- аллергических заболеваний: ревматизма, туберкулеза, сифилиса, некоторых форм бронхиальной астмы, аутоаллергических заболеваний (поражении желёз внутренней секреции), а также в основе реакций отторжения трансплантата.

Лечение больных аллергическими заболеваниями обычно осуществляют в два этапа. На первом этапе выводят больного из острого состояния, а на втором, в стадии ремиссии, обеспечивают специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию.

Этиотропная терапия аллергических заболеваний возможна в случае инфекционной аллергии. Она достигается применением антибактериальных средств. В случаях неинфекционной аллергии больному необходимо, по возможности, исключить контакт с аллергеном (отказаться от пищи, вызывающей аллергию, сменить профессию, уехать из местности на период цветения растений и т.д.).

Патогенетическая терапия аллергических болезней базируется на выявлении типа аллергической реакции и подавлении её патогенетических звеньев.

Возможности воздействовать на иммунологическую стадию аллергических реакций пока невелики. В ряде аутоаллергических и инфекционно-аллергических заболеваний, возникающих в результате недостаточности клона Т-супрессоров, используют их стимуляторы (левамизол, тималин). При иммунокомплексных процессах удаётся удалить иммунные комплексы методом гемосорбции (очищения крови).

Принципы лекарственного лечения, применяемые для блокады патохимической стадии аллергических реакций, более радикальны. При реагиновом типе применяют препараты, препятствующие высвобождению гистамина из тучных клеток или блокирующие гистаминовые рецепторы на клетках-мишенях (антигистаминные средства). Менее эффективны ингибиторы серотонина и МДВа. При цитотоксическом и иммунокомплексном типах аллергических реакций нашли применение антиферментные препараты, подавляющие повышенную активность протеолитических процессов и тем самым блокирующие систему комплемента и кинин-калликреиновую систему. Для подавления повреждения мембран свободно-радикальным окислением используют антиоксиданты. При аллергических реакциях замедленного типа наиболее эффективны глюкокортикоиды и другие иммунодепрессанты, подавляющие клеточные иммунные реакции.

В патофизиологическую стадию выбор препаратов определяется клинической формой заболевания. Наиболее часто при этом используют симптоматическую терапию (например, бронхорасширяющие препараты при бронхиальной астме). В стадии ремиссии прибегают к специфической и неспецифической гипосенсибилизации. Смысл специфической гипосенсибилизации заключается в снижении чувствительности организма на аллерген. Для этого экстракт аллергена в чрезвычайно малых, но повышающихся дозах (10^-9, 10^-8, 10^{-7, М и т.д.) вводят больному в течение нескольких месяцев. Однако, введение аллергенов даже в таких больших разведениях потенциально опасно, т.к. может вызвать обострение аллергии, вплоть до развития анафилактического шока. В этих случаях обострение купируют и делают перерыв в проведении гипосенсибилизации.}

Имеется некоторый опыт использования следующего принципа лечения аллергических болезней. Больному вводят более сильные антигены, чем те, которые вызвали аллергию. При этом предполагается, что развившаяся нормальная иммунная реакция будет конкурентно тормозить сенсибилизацию на аллерген. На этом основано применение гетеровакцин, приготовленных из некоторых микроорганизмов. Этот метод можно расценить как неспецифическую гипосенсибилизацию. К неспецифической гипосенсибилизации относятся также методы физиотерапевтического и курортного лечения, которые нормализуют функции нейроэндокринной и иммунной систем.