СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГНТ

1. Средства, препятствующие освобождению из тучных клеток и базофилов гистамина и БАВ.

а) Адреномиметики и в большей степени бета–адреномиметики, прежде всего адреналин, орципреналин, изадрин, сальбутамол, а также селективные бета–2–адреномиметики типа фенотерола (беротека).

У данных препаратов общие механизмы действия. Прежде всего следует сказать о том, что в противоаллергическом действии бета–адреномиметиков имеет значение активирование мембранного фермента аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ в тучной клетке и базофилах. Это препятствует раскрытию кальциевых каналов и входу ионов кальция внутрь клетки, освобождению кальция из внутриклеточных депо, что угнетает повышение концентрации свободного кальция в цитоплазме клеток и развитие последующих реакций (выброс БАВ). Вместе с тем такие альфа–, бета–адреномиметики как адреналин, эфедрин имеют двоякое действие. Кроме указанного фармакологического эффекта, эти адреномиметики уменьшают и системные проявления аллергологической реакции немедленного типа (снижают спазм бронхов, повышают тонус сосудов, стимулируют деятельность сердца). В связи с указанными фармакологическими эффектами и в зависимости от клинической ситуации адреномиметики используют по следующим показаниям:

1) Адреналин, эфедрин в инъекциях показаны при развитии анафилактического шока (внутривенно, при остановке сердца – внутрисердечно); эффект при введении эфедрина наступает более медленно (30–40 минут), но и более продолжителен; адреналин и эфедрин вводят также под кожу (0,3мл) – для купирования приступов бронхиальной астмы атопического генеза. Созданная недавно новая лекарственная форма адреналина (масляный раствор) при введении внутримышечно действует 16 часов, но возможны асептические абсцессы. Рацемическую смесь L– и D–адреналина в 2,25% растворе применяют в аэрозоле (препарат аднефрин – по 2–3 вдоха 3–4 раза в день).

2) Бета–адреномиметики, особенно селективные бета–2–адреномиметики (фенотерол) в виде аэрозолей могут использоваться как для купирования приступа бронхиальной астмы, так и для профилактики его (перед выходом на улицу).

3) Таблетированные формы эфедрина могут использоваться для купирования легких приступов бронхиальной астмы, но главным образом, для профилактики развития их (профилактика ночных приступов).

В связи с ограниченностью действия во времени указанных лекарственных форм бета–адренергических препаратов (до 5 часов), в самые последние годы созданы селективные бета–2–адреномиметики с длительностью действия около 10 часов. Это так называемые пролонгированные бета–адреномиметики, или ретардированные (retain (англ.) сохранять) бета–адреномиметики. Они выпускаются в таблетированных и ингаляционных лекарственных формах. В Германии в клинике используются препараты:

95) формотерол (форадил), время действия которого около 9 часов, прием 2 раза в день;

96) биголтерол – время действия около 8–9 часов;

97) салметерол – время действия около 12 часов.

Перечисленные препараты ретардированных бета–адреномиметиков используются в основном по одному показанию–профилактика ночных приступов атопической бронхиальной астмы.

КСАНТИНЫ – следующая группа средств, препятствующих выходу гистамина и других медиаторов аллергии немедленного типа из мастоцитов. Наиболее типичным представителем является теофиллин и его препараты, в частности, эуфиллин. Сам теофиллин,обладающий выраженным противоаллергическим эффектом и влияющий прямо на тонус гладких мышц бронхов (спазмолитик миотропного действия), водонерастворим. Последнее существенно ограничивает возможности его применения лишь в виде таблеток и порошков. В связи со сказанным был создан препарат на основе теофиллина,который обладает хорошей водорастворимостью. Этот препарат получил название ЭУФИЛЛИН (Euphyllinum). Представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина. Именно последнее вещество и придает свойства водорастворимости эуфиллину. Выпускается в порошках, таблетках по 0,15; имеются лекарственные формы для парентерального введения: растворы в ампулах по 10 мл 2,4% концентрации (внутривенно), ампулах по 1 мл – 24% концентрации (внутримышечно).

Препарат обладает:

1) выраженным противоаллергическим действием;

2) прямым спазмолитическим эффектом (миотропным).

Противоаллергический эффект связан как с наличием угнетающего действия на процесс освобождения БАВ из тучных клеток, так и с другими механизмами, свойственными данному препарату. Помимо того, что препарат устраняет спазм гладких мышц бронхов (бронхолитический прямой эффект), он

3) устраняет недостаточность кровообращения бронхов;

4) расширяет венечные сосуды, что способствует улучшению кровоснабжения данных органов;

5) стимулирует сократительную деятельность миокарда;

6) увеличивает диурез (факультативный диуретик);

7) снижает давление в системе легочной артерии, что очень существенно при развитии отека легких.

Эуфиллин используется в инъекционной форме для купирования приступов бронхиальной астмы и для купирования астматического статуса, а в таблетках используется для профилактики приступов бронхиальной астмы.

В противоаллергическом действии ксантинов (теофиллин, в таблетках, порошках) имеют значение еще два момента. Первое – ксантины являются антагонистами аденозина – медиатора пуринергической системы, и это означает, что длительный прием ксантинов ведет к повышению в крови концентрации катехоламинов и, следовательно, способствует бронходилятирующему их влиянию. Второе. Длительный прием ксантинов способствует индукции образования Т–супрессоров, клеток, подавляющих синтез реагиновых антител IgE и IgG4). По некоторым представлениям считается, что аллергия является частичным иммунодефицитом по содержанию и функционированию именно Т–супрессоров. Кроме того, показано, что ксантины улучшают сократительную способность "истощенной" диафрагмальной мышцы.

Новый качественный скачок в разработке базовой терапии больных бронхиальной астмой произошел в результате создания пролонгированных препаратов теофиллина. Эти препараты в настоящее время являются основными средствами профилактики ночных приступов бронхиальной астмы. Рациональное использование препаратов этой группы требует соблюдения одного условия – обязательного контроля за концентрацией теофиллина в крови больного. Постоянная концентрация этого препарата в крови должна быть в диапазоне 10–20 мкг/мл. Нагрузочная доза – 5,6 мг/кг, затем через каждые 6 часов по 3 мг/кг. Короткодействующие препараты теофиллина используют тогда, когда необходимо быстро достичь высокой концентрации лекарства в крови. При длительном лечении предпочтительнее препараты пролонгированного действия. Создано уже 3 поколения дюрантных (пролонгированных) препаратов теофиллина:

I поколение – теофиллин, дипрофиллин;

II поколение

98) бамифиллин (1200 мг/сут) 1/3 утром + 2/3 на ночь;

99) теофиллин–ретард;

100) теотард (2 раза);

101) дурофиллин (2 раза);

102) тео–дур – лучший препарат;

III поколение

103) теонова;

104) армофиллин;

105) унифил (1 раз в сутки);

106) эуфилонг и др.

Создан и первый отечественный препарат теофиллина пролонгированного действия – теопек (таблетки по 0,2, 2 раза в сутки). Затем был создан еще один препарат теобилонг (Каунас).

В группу средств, ограничивающих выход БАВ из тучных клеток за счет мембраностабилизирующего эффекта относятся также и следующие два препарата – КРОМОЛИН–НАТРИЙ(хромогликат натрия) или ИНТАЛ(Cromolyn–Sodium (Intalum) выпускается в капсулах, в которых содержится 0,02 металлического на вид порошка. Это капсулы не для использования per os, а для помещения в специальный ингалятор, называемый спинхаллером. Помещая капсулу в ингалятор, больной ее раздавливает и сразу делает 4 глубоких вдоха, ингалируя себе частицы порошка интала. Препарат, обладая выраженным мембраностабилизирующим эффектом на тучные клетки слизистых оболочек дыхательных путей, выраженно ограничивает реализацию феномена дегрануляции тучных клеток, препятствуя реакции их на аллерген. Но имеется одна особенность данного эффекта. Этот эффект развивается медленно, постепенно и выраженное бронхорасслабляющее влияние наступает лишь через 2–4 недели постоянного введения препарата. Поэтому интал используют лишь по следующим показаниям:

1. для снижения частоты приступов бронхиальной астмы;

2. для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов удушья при астматическом бронхите, пневмосклерозе и прочих состояниях с бронхоспазмом.

Исследования последних лет показали, что тучные клетки по содержанию в них некоторых ферментов можно разделить на 2 типа:

1. содержащие триптазу и локализующиеся преимущественно в слизистых;

2. содержащие триптазу и химазу и локализующиеся в подслизистых и брыжейке кишечника.

Оказалось, что мембраностабилизирующий эффект интала наиболее выражен лишь в отношении тучных клеток первого типа (содержащих лишь триптазу). Этот факт, по–видимому, объясняет то обстоятельство, что интал в обычной лекарственной форме был менее эффективен при внесении его в конъюнктивальную полость и при использовании per os (пищевая аллергия).

Только благодаря углубленным исследованиям патогенеза аллергических заболеваний, появились эффективные при отмеченных состояниях препараты нового поколения, разработанные на основе интала. Эти изыскания принадлежат американской фирме Fisons, первому разработчику интала.

Прежде всего, создан и внедрен в клинику препарат – оптикорм (от слов оптика и кромолин натрия), который используется для лечения больных с аллергическими заболеваниями (поражениями) глаз; препарат ломузол – для купирования аллергических поражений носа, путем инсуфляции в носовые ходы; налькром – для лечения больных с явлениями пищевой аллергии; и, наконец, недавно созданный препарат НАТРИЯ НЕДОКРОМИЛ(тайлед). Тайлед очень активен в отношении синдрома бронхиальной гиперреактивности, то есть обладает выраженным бронходилатирующим действием. Кроме того, и это очень важно, он обладает сильным противовоспалительным действием, а воспалительный компонент является одним из ведущих в основе развития бронхиальной астмы. Поэтому данный препарат очень ценен не только для лечения больных с атопической бронхиальной астмой, но и больных бронхиальной астмой различного генеза. Препарат не имеет побочных эффектов, он существенно снижает потребность больных в применении бета–адреномиметиков, которые могут привести к ухудшению состояния больного.

Препарат КЕТОТИФЕН(задитен) – Ketotifenum – выпускается в капсулах и таблетках по 0,001 для перорального применения, а также сироп (педиатрия), в 1 мл которого содержится 0,2 мг препарата.Это один из лучших препаратов для хронического лечения больных с бронхиальной астмой. Он также, обладая мембраностабилизирующим действием, как и интал, снижает реакцию лаброцитов на аллерген, ограничивая выброс из них БАВ (медиаторов аллергии). Кроме того, препарат прямо блокирует Н1 – рецепторы к гистамину на гладких мышцах бронхов, что ограничивает реакцию последних на гистамин. Помимо этого кетотифен обладает также седативным и потенцирующими эффектами. Три последних фармакологических эффекта (Н1–гистаминоблокирующий, седативный, снотворный) присущи димедролу, и поэтому кетотифен можно упрощенно охарактеризовать как препарат, обладающий свойствами интала и димедрола.

Как правило, таблетки и капсулы кетотифена используют для хронического лечения взрослых больных с бронхиальной астмой, а сироп – для лечения (профилактика приступов) больных детей с бронхиальной астмой. Эффект отмечается через 2 недели.

В первую подгруппу средств относят и глюкокортикоидные гормоны: кортизон, гидрокортизон – препараты естественных гормонов, но есть и их синтетические аналоги – преднизолон, дексаметазон, беклометазон и др. Механизм действия глюкокортикоидных гормонов многогранен. Противоаллергическое и противовоспалительное действия глюкокортикоидов связаны с их стабилизирующим влиянием на мембраны (мембраностабилизирующий), в том числе и лизосом тучной клетки. Это препятствует взаимодействию Fc–рецепторов тучных клеток с Fc–участком IgE. Последнее существенно уменьшает выход различных медиаторов из клетки (гистамина, гепарина, серотонина), что предохраняет ткани от деструктивных процессов. Кроме того, глюкокортикоиды в патохимическую стадию аллергических реакций значительно подавляют освобождение ИЛ–2 через угнетение секреции ИЛ–1 макрофагами и прямым действием на Т–клетку. Препараты угнетают активность фосфолипазы–А2, то есть предупреждают образование продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Помимо этого глюкокортикоиды в достаточно высоких дозах тормозят лимфопоэз, кооперацию Ти В–клеток, угнетают пролиферацию фибробластов и их функцию, несколько тормозят антителообразование и образование иммунных комплексов.

Применяют глюкокортикоиды в самый последний момент, например, одним из основных показаний является астматический статус, который требует немедленного внутривенного введения преднизолона (около 1,5–2 мг/кг вместе с эуфиллином).

Из глюкокортикоидов при атопической астме приобретает значение использование беклометазона или бекотида. Его назначают ингаляционно, поэтому он не оказывает системного эффекта, то есть воздействует местно.

К группе средств, ограничивающих освобождение медиаторов аллергических реакций из тучных клеток относят также гепарин. В определенных количествах гепарин находится в тучных клетках и основная его биологическая роль в том, что он связывает гистамин и серотонин. Учитывая этот факт его вводят с этой целью при лечении больных с аллергическими заболеваниями, в частности, больным при бронхиальной астме. Кроме того, гепарин нарушает кооперацию Т– и В–лимфоцитов, тормозит активность системы комплемента, снижает образование анафилотоксинов, освобождающих гистамин из тучных клеток, препятствует взаимодействию антител с антигенами, а также образованию ЦИК. Как правило гепарин в данном случае назначается в виде ингаляций.

Иногда с этой же целью используют М–холиноблокаторы, которые блокируют М–холинорецепторы на тучных клетках, снижают в них активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ и этим препятствуют открыванию кальциевых каналов, и следовательно, запуску всего каскадного цитохимического процесса. В основном используют при бронхиальной астме. Атропин в педиатрической практике не применяют, так как отмечается высокая чувствительность детей к данному препарату и возможность оказания им токсического эффекта, в том числе и на центры головного мозга. В этом плане выгоден атровент, который выпускается в виде патентованного аэрозольного ингалятора. В связи с тем, что это четвертичный амин – он меньше всасывается, не проникает в ЦНС, меньше действует на ЖКТ. Атровент, адсорбируясь преимущественно на поверхности слизистой бронхов, подавляет чрезмерную секрецию и бронхоспазм. Детям до 7 лет ингаляции проводятся 3–4 раза в день.

Вторую подгруппу средств, используемых при реакциях ГНТ, составляют препараты, препятствующие взаимодействию выделившегося гистамина, то есть Н1–гистаминоблокаторы (антигистаминные препараты).

В соответствии с существованием двух видов рецепторов гистамина – Н1 и Н2 – выделены 2 класса антигистаминных препаратов или гистаминоблокаторов: Н1–блокаторы рецепторов гистамина и Н2–блокаторы рецепторов гистамина.

Н2–рецепторы присутствуют в различных тканях, их возбуждение стимулирует желудочную секрецию соляной кислоты, в надпочечниках – синтез катехоламинов, расслабляет мышцы матки, влияет на обмен липидов, деятельность сердца. Н1–рецепторы расположены в основном на клетках гладкой мускулатуры: кишечника, бронхов, в мелких сосудах, особенно в капиллярах и артериолах. Активация Н1–рецепторов гистамином вызывает спазм мышц кишечника, трахеи, бронхов, матки, приводит к паралитическому расширению указанных сосудов, увеличивает сосудистую проницаемость. Через Н1–рецепторы лейкоцитов реализуются провоспалительные эффекты – усиливается выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Расширение мелких сосудов, усиление проницаемости их стенок, эксудация вызывает отек, гиперемию и зуд кожных покровов. Эти эффекты уменьшают, снижают Н1–блокаторы.

В 1968 году P.Gell, Coombs R., учитывая особенности механизмов развития различных аллергических реакций, предложили классификацию типов аллергических реакций. Так, с патогенетических позиций существует 4 типа аллергических реакций:

1. анафилактический или реагиновый тип реакций, где иммунный механизм реакции связан с продукцией IgE и IgG4 (антитела–реагины);

2. цитотоксический тип реакций, в которых иммунный механизм связан с антителами классов IgG и IgM, вступающих в реакцию с антигенными детерминантами клеточных мембран;

3. феномен Артюса – иммунокомплексный тип, повреждение тканей иммунными комплексами (IgG и IgM);

4. замедленная гиперчувствительность (сенсибилизированные лимфоциты).

Важно подчеркнуть, что Н1–блокаторы эффективны лишь при первом типе аллергических реакций – при реагиновом.

Наиболее распространенным препаратом из этой группы является ДИМЕДРОЛ – Dimedrolum – выпускается в таблетках по 0,02; 0,03; 0,05; в ампулах по 1 мл – 1% раствор. Димедрол имеет специфический антагонизм с гистамином (по отношению к Н1–рецепторам) и оказывает выраженный противоаллергический эффект. Для димедрола характерны выраженные седативный и гипнотический эффекты. Кроме того, у димедрола есть отчетливое ганглиоблокирующее влияние и умеренный спазмолитический эффект. У димедрола, как и у всех препаратов этой группы, есть анестезирующее свойство, противорвотное действие. Длительность действия димедрола – 4–6 часов.

Применяют препараты группы димедрола и димедрол в частности при различных аллергических состояниях, особенно при задействовании кожи и слизистых, при:

107) крапивнице;

108) кожном зуде;

109) поллинозах (сезонный ринит, конъюнктивит, сезонная лихорадка);

110) ангионевротическом отеке;

111) укусах насекомых;

112) аллергиях, связанных с приемом антибиотиков и других медикаментов;

113) сывороточной болезни, как метод дополнительной терапии;

114) иногда как снотворное;

115) в качестве средства премедикации перед наркозом;

116) входит в состав литической смеси вместе с анальгином.

При бронхиальной астме и анафилактическом шоке малоэффективны, так как медиатор практически уже прореагировал с рецепторами.

Побочные эффекты: сонливость, разбитость, атаксия, снижение работоспособности, чувство онемения слизистых, их сухость(запивать водой, принимать после еды), тошнота. Но это только после длительного приема препарата.

Бывают острые отравления препаратом, обычно сопровождающиеся сном, комой. У детей, наоборот, большие дозы димедрола вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, судороги. Специальной помощи нет, проводится лишь симптоматическое лечение. Другие препараты данной группы по фармакологическим эффектам близки к димедролу.

СУПРАСТИН(Suprastinum) – производное этилендиамина, выпускается в таблетках по 0,025, в ампулах по 1 мл – 2% раствор. Повторяет почти все фармакологические свойства димедрола. А также увеличивает гистаминопексию, то есть связывание гистамина с белками тканей и крови, умеренный М–холиноблокирующий, потенцирующий эффекты. Используют по тем же показаниям, что и димедрол.

ТАВЕГИЛ(Tavegilum)– аналогичный препарат. Действует более длительно – 8–12 часов. Несколько активнее димедрола в отношении противоаллергического эффекта, в меньшей степени вызывает сонливость, поэтому его называют "дневным" препаратом. Еще один "дневной" Н1–блокатор – фенкарол.

ДИПРАЗИН(син.: пипольфен, фенерган; Diprazinum; выпускается в таблетках по 0,025, драже по 0,025 и по 0,05, в ампулах по 2 мл 2,5% раствора). Производное фенотиазина, также как и нейролептики типа аминазина. Дипразин самый активный из группы антигистаминных препаратов. У дипразина самое сильное противорвотное действие из всех препаратов этой группы. Поэтому он эффективен при вестибулярных расстройствах, являясь самым сильным препаратом при укачивании (в отличиие от аминазина). Препарату присущи также выраженное седативное действие, умеренное спазмолитическое, альфа–адреноблокирующее влияние и М–холиноблокирующий эффект. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, наркотических анальгетиков, анестетиков.

ДИАЗОЛИН (Diasolinum; выпускается в драже по 0,05) – самый длительно действующий Н1–блокатор гистаминовых рецепторов. Его эффект равен 24–48 часам. Не угнетает ЦНС. Это важно учитывать при назначении лицам, связанным с определенными профессиями (работники транспорта, операторы, учащиеся). Перечисленные выше препараты являются Н1–блокаторами гистамина первого поколения. Препараты второй генерации более специфичны, более современны и более активны.

ТЕРФЕНАДИН(бронал) препарат II генерации, селективный антагонист гистамина на Н1–рецепторы. Хорошо всасывается распределяется в организме. Плохо проникает в ЦНС и поэтому не угнетает мозговые функции. Не вызывает угнетение психомоторной активности, не обладает антихолинолитическим, антисеротониновым и антиадренолитическим действиями, не вступает во взаимодействие с угнетающими ЦНС веществами. Период полувыведения равен 4,5 часам, выводится с мочой – 40%, с калом – 60%. Показан при аллергических ринитах, крапивнице, ангионевротическом отеке, аллергическом бронхите. Побочные эффекты: иногда головная боль, слабая диспепсия. Противопоказан при беременности, повышенной чувствительности. Препаратами II генерации являются также АСТЕМИЗОЛ (гисмонал), кларитидин и ряд других.

Существуют общие принципы рационального применения антигистаминных препаратов группы Н1–гистаминоблокаторов:

117) желательно исключить местное применение при заболеваниях кожи;

118) нельзя назначать препараты с выраженным эффектом (пипольфен) лицам с астенодепрессивным состояниями;

119) если используются антигистаминные препараты при бронхиальной астме, то очень недлительно, в связи с антихолинергическими свойствами препаратов;

120) допускается прием небольших доз антигистаминных препаратов кормящими матерями в случаях необходимости, но это может вызвать сонливость у грудных детей;

121) рекомендуется тестирование больного различными антигистаминными препаратами для определения наиболее подходящих из них;

122) показано чередование (ежемесячно) различных препаратов этой группы при необходимости их длительного использования (производные этаноламина (тавегил) сменить на препараты производные этилендиамина (супрастин));

123) при болезни печени, почек – назначать с осторожностью.

124) перед назначением тавегила и других дневных антигистаминных препаратов водителям транспорта, необходимо предварительно тестировать их на индивидуальную переносимость; препараты с седативным действием в этих случаях не назначаются.