ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. Под опухолью понимают патологическое разрастание тканей, характеризующееся относительной автономностью

Под опухолью понимают патологическое разрастание тканей, характеризующееся относительной автономностью, беспредель­ностью роста и атипичностью.

Опухоль (бластома — от греч. blastos — вырост, росток, оmа — опухоль; неоплазма — от греч. neos — новый, plasma — образова­ние) — местное проявление общего заболевания, опухолевой бо­лезни. Изучением причин, механизмов возникновения, диагнос­тики, профилактики и лечения опухолей занимается онкология (от греч. onkos — опухоль, logos —учение). Онкология активно развивается благодаря усилиям врачей и представителей многих других специальностей — биологов, генетиков, химиков, физиков, математиков. Однако, несмотря на огромное внимание ученых и практиков к проблеме опухолей ввиду ее большой социальной значимости, до сих пор остаются недостаточно ясными механизм превращения нормальной клетки в опухолевую, бластомогенез в целом. Вместе с тем накоплен большой экспериментальный и клинический материал, позволяющий судить о современном со­стоянии учения об опухолях.

Опухолевый рост отличается от нормального, других разновид­ностей патологичного разрастания тканей (гипертрофия, гипер­плазия, репаративная регенерация) прежде всего автономностью. Рост опухоли не регулируется гомеостатическими системами орга­низма. Вместе с тем она снабжается через сосуды пластическими и энергетическими элементами, а метаболиты выводятся и поступают в общий ток крови. Поэтому автономия опухолевой ткани от­носительна.

Для опухоли характерна беспредельность роста. Начиная с од­ной единственной клетки или клона клеток, трансформирован­ных в бластоматозные, опухоли растут «из самих себя». Клетки первичного зачатка размножаются до тех пор, пока организм не погибнет.

Опухоли характеризуются атипичностью, т. е. совокупностью биологических свойств, отличающих их от исходных нормальных тканей, таких, как эпителиальная, соединительная, мышечные, нервная. Отличия касаются морфологии опухолевой ткани и со­ставляющих ее клеток, физико-химических, биохимических, энергетических и иных свойств. Опухолевые клетки мало диффе­ренцированы, по структуре и метаболическим особенностям они приближаются к эмбриональным, что получило название анапла-зии (от греч. anaplasis — обратное развитие).

Атипизм морфологический касается тканей и клеток. Ткане­вый атипизм характерен тем, что опухолевые клетки не формиру­ют нормальные тканевые структуры, хаотично расположены; в опухолевой ткани нарушено соотношение стромы и паренхимы. Так, пораженная ткань печени теряет балочную структуру, желчь не поступает в желчные протоки и всасывается в кровь. Атипизм опухолевых клеток выражается в полиморфизме, полихромазии, укрупнении ядер, полиплоидии, изменении состава хромосомно­го аппарата. Для опухолевой клетки характерна патология митоза. Выявлено нарушение выработки кейлонов — ингибиторов клеточ­ного деления, что подтверждает влияние онкогенных факторов на генетический аппарат и неурегулированность роста опухоли.

Атипизм проявляется и в состоянии субклеточных структур: свободное, не связанное с эндоплазматической сетью расположе­ние рибосом, малое число митохондрий, их аномальное строение. Ядро опухолевой клетки крупное, с необычным расположением хроматина. Электронной микроскопией обнаруживаются клетки-гибриды.

По строению опухоли клинически делят на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли характеризуются экспансивным ростом (опухоль растет, раздвигая окружающие ткани), имеют очерченные границы, сравнительно легко могут быть удалены. Злокачественные опухоли характеризуются инфильтративным ростом, опухолевые клетки врастают в окружаю­щие ткани, границы распространения не поддаются определению. Опухолевые клетки обладают интенсивным ростом, способны проникать сквозь стенки сосудов и разноситься по организму, со­здавая новые очаги бластоматозного роста — метастазы. Клетки злокачественной опухоли эпителиального происхождения (рак) метастазируют преимущественно через сеть лимфатических сосу­дов, клетки злокачественной опухоли соединительной ткани и ее производных (саркома) разносятся преимущественно по крове­носным сосудам. Ввиду недостаточного кровоснабжения и высо­кой интенсивности роста в центре растущей злокачественной опу­холи возникают очаги некроза, что ведет к прободению полых ор­ганов с вытекающими последствиями.

Деление опухолей на доброкачественные и злокачественные несколько условно, ибо, например, доброкачественная опухоль, локализованная в ткани головного мозга, может быстро закон­читься летальным исходом.

Могут быть опухоли и промежуточного типа с местно деструи-рующим ростом. Они обладают способностью к инфильтрации окружающей ткани, но не метастазируют. Одна из них — базалиома, часто встречающаяся опухоль кожи.

Биохимический атипизм проявляется тем, что опухолевые клетки богаты водой и бедны зольными элементами. Нарушение белкового обмена проявляется в повышенном содержании в клетках ДНК и РНК, изменении аминокислотного состава. Уси­лены протеолитические процессы, за счет чего клетки инфильт­рируют окружающие ткани. В опухоли усилен распад углеводов, резко возрастает количество молочной и пировиноградной кис­лот. Изменение жирового обмена приводит к накоплению не­предельных жирных кислот и кетоновых тел. Для некоторых опухолей определены ферменты-маркеры, облегчающие поста­новку диагноза.

Своеобразны окислительно-восстановительные процессы в опухолевых клетках. Энергетическая атипичность характерна тем, что раковая клетка способна расщепить в 4—5 раз больше глюко­зы, чем окислить ее до СО₂ и Н₂О. Преобладает анаэробный гли­колиз. Так, за счет одной молекулы глюкозы синтезируются толь­ко две молекулы АТФ, тогда как в норме — 36. Митохондрии малы по размерам, их число в пораженной клетке невелико. Интенсив­ный рост клетки, синтез белка осуществляются за счет анаэробно­го гликолиза. Это одна из причин развития раковой кахексии (истощения).

Физико-химический атипизм клеток опухоли проявляется сни­жением поверхностного натяжения, увеличением дисперсности коллоидов, высокой проницаемостью мембран, изменениями электрических характеристик опухолевых клеток.

Антигенный атипизм опухолевой ткани характерен наличием специфических для каждой опухоли антигенов — антигенов опу­холей, обусловленных ДНК- и РНК-содержащими вирусами, хи­мическими канцерогенами. При развитии опухоли у эмбрионов появляются эмбриональные антигены, исчезающие в постнатальный период.

Иммунологическое выявление атипичных антигенов, в том числе с помощью моноклональных антител, способствует поста­новке диагноза.

Этиология. Первую теорию образования опухолей сформулиро­вал видный немецкий патолог Р. Вирхов (R. Virchov, 1845). На ос­новании собственного опыта и анализа имевшихся сведений он пришел к выводу, что причина опухолевого роста — чрезмерное раздражение тканей. Отсюда теория Вирхова — «теория раздраже­ния». Он установил, что развитию опухоли предшествует длитель­ное воздействие на клетки различных факторов. Было выявлено, что более половины опухолей органов пищеварения и мочеполо­вых органов приходится на те участки, которые подвергаются наи­большей травматизации — привратник желудка, слепая кишка, прямая кишка, шейка матки.

В Индии, других восточных странах крупный рогатый скот ис­пользуют для обработки полей. Плуг или соху через систему креп­лений привязывают к рогам. Со временем в области рогов у части животных развивались опухоли.

В современных условиях к непосредственным «раздражителям», индуцирующим опухоли, относят физические, химические и биологические факторы.

Физические факторы. Способностью бластоматозного превращения нормальной клетки в опухолевую обладают иони­зирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, тепловая энергия.

Ионизирующая радиация в виде гамма- и рентгеновского излуче­ния, заряженных частиц корпускулярного излучения, нейтронов, от­рицательных пи-мезонов независимо от внешнего или внутреннего воздействия, общего или местного, однократного или хронического способна вызвать развитие разнообразных опухолей. Под влиянием облучения новообразования могут возникать практически во всех органах. Решающую роль в радиационной трансформации клетки в опухолевую отводят ядру. Облучение приводит к разрыву молекул ДНК. При любом разрыве нарушается считывание информации с молекулы ДНК, изменяется пространственная структура хроматина. ДНК же постоянно связана с белками, участвующими в формирова­нии хромосом и переносе генетической информации. Под влиянием облучения изменяется и эпигеномная (не связанная с ядерным мате­риалом) наследственность клетки, носителями которой являются различные цитоплазматические органеллы. Функциональная актив­ность облученных клеток изменяется, что передается их потомкам.

Одно из отдаленных последствий радиационного воздействия на организм — образование неоплазм. Имеются многочисленные клинические наблюдения и экспериментальные данные, подтвер­ждающие роль ионизирующей радиации в канцерогенезе. Рак кожи у рентгенологов известен еще с 1902 г. Легко вызвать остеосаркому у крыс, собак, вводя им радиоактивные изотопы (Pu, Ra, Sr), тропные к костной ткани.

Ультрафиолетовые лучи обладают слабым ионизирующим эф­фектом, поэтому индуцируемый ими опухолевый рост наблюдают только в поверхностных слоях кожного эпителия.

Химические факторы. Канцерогенные (от греч. cancer —рак) вещества могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. Впервые на роль химических веществ в этиоло­гии опухоли обратили внимание английские врачи (Pott, 1775), обнаружив рак кожи мошонки, подвергавшейся у трубочистов длительному воздействию печной сажи. В 1918г. японские ученые (lamagiva и Ischicava) промоделировали рак уха кролика, длитель­ное время нанося деготь на кожу. Из каменноугольной смолы вскоре были получены чистые вещества, аппликация которых на кожу в 100 % случаев вызывала рак.

К настоящему времени определено несколько групп химичес­ких веществ, обладающих выраженным канцерогенным эффек­том:

– полициклические ароматические углеводороды. К ним отно­сят 1,2-бензантрацен, метилхолантрен, 3,4-бензпирен и др. Ис­точники — дым фабричных труб, выхлопные газы автомашин, продукция, получаемая из легких углеводородов;

– аминоазосоединения. Одно из них — нитрозамин образуется при взаимодействии нитратов, аминокислот и соляной кислоты желудка. Эти соединения обладают органотропостью, вызывая рак печени, почек, мочевого пузыря;

– афлатоксины — ядовитые плесени. Aspergillus flavum, напри­мер, паразитируя на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке, выделяет в субстрат обитания токсины, которые уже в малых дозах канцерогенны;

– неорганические соединения — асбест, свинец, никелевая пыль, инородные тела. Так, подкожная имплантация пластмассовой плас­тинки мышам спустя 6—24 мес приводит к развитию опухоли.

К настоящему времени насчитывают более 1300 химических соединений, обладающих канцерогенными свойствами.

Впервые мысль о возможном эндогенном образовании блас-томогенных веществ была подтверждена экспериментально (Л. М. Шабад, 1947) инокуляцией желчи, экстрактов ткани пе­чени, легких умерших от рака людей подопытным мышам, у ко­торых возникали опухоли, в том числе злокачественные. В пос­ледующем было установлено, что канцерогенами эндогенного происхождения являются многие соединения и гормоны. Это — желчные кислоты, метилхолантрен, образующийся при пиро­лизе холестерина, дезоксихолиевой кислоты, половых гормо­нов, других веществ, метаболиты тирозина, триптофана, женс­кие половые гормоны (эстрадиол, прогестерон), тестостерон, дезоксикортикостерон, тропные гормоны.

Длительное введение эстрадиола мышам-самцам ведет к разви­тию рака грудных желез. У хомяков инъекции этого гормона со­провождались развитием рака почек. У самок мышей с помощью фолликулина и экстринбензоата в 100 % случаев можно получить рак молочных желез.

Таким образом, получены неопровержимые доказательства роли гормонального дисбаланса в химическом канцерогенезе.

Многие химические соединения, не являясь канцерогенами, могут усиливать бластомогенное действие других веществ. Эти со­единения экзогенного и эндогенного происхождения получили название проканцерогенов в отличие от истинных, прямых канцерогенов.

Выявлено непосредственное влияние химических соединений на геном клетки, превращение под их воздействием протоонкогенов в онкогены, трансформирующие клетку посредством своих белков в бластоматозную.

Биологические факторы. Основное значение име­ют опухолеродные вирусы, вызывающие у животных развитие спонтанных опухолей. Впервые ветеринарный врач М. А. Новинс­кий в 1873 г. перепривил опухоль от одного животного другому (от собаки — собаке, от лошади — лошади), чем положил начало экспериментальной онкологии. Выявленная возможность перепрививки опухолей была подтверждена другими исследователями в разных странах. Как впоследствии выяснилось, воспроизводство опухоли может быть осуществлено и бесклеточными фильтратами. Первые подтверждения способности вирусов вызывать опухолевый рост были получены в опытах Эллермана и Банга (Ellerman, Bang, 1908) и Рауса (Rous, 1911). Ими было установлено вирусное происхожде­ние некоторых форм лейкозов птиц, ангио- и остеосарком кур.

В 1933г. Шоуп (Schope) индуцировал папиллому уха кролика прививкой бесклеточного фильтрата. Биттнер (Bittner, 1934) выде­лил «фактор молока» у мышей, больных раком молочной железы. Подсадка мышат низкораковых линий самкам высокораковых ли­ний повышала заболеваемость опухолями молочных желез у жи­вотных с 1 до 16 %. Была доказана вирусная природа «фактора мо­лока».

Опухолеродные вирусы, вызывающие спонтанные опухоли у животных, различаются по типу входящей в их состав нуклеиневой кислоты - ДНК и РНК.

ДНК-содержащие вирусы (семейства Papovaviridae, Poxviridae, Parvoviridae) чаще определяют развитие доброкачественных опу­холей. К ним относят фибромы, полиомы, папилломы (от лат. papilla — сосок, оmа — опухоль) — бородавчатые разрастания, часто обнаруживаемые на коже, слизистых оболочках у кроликов, собак, крупного рогатого скота, лошадей. Вирусы, вызывающие кроличью папиллому Шоупа, полиомы, разнообразные опухоли у подопытных животных, и вакуолизирующий вирус обезьян объе­динены в группу Papova. Этот термин составлен из первых слогов наименований трех перечисленных форм опухолей (papilloma, polyoma, vacuolating).

РНК-содержащие вирусы вызывают подавляющее большин­ство новообразований у животных. Главным является семейство ретровирусов (Retroviridae), включающее подсемейства: Oncornaviridae (онкорнавирусы человека и животных), Lentiviridae (ви­русы Висны-Маэди), Spumaviridae (пенообразующие вирусы чело­века, крупного рогатого скота, кроликов, кошек).

В подсемейство Oncornaviridae входит 3 разновидности виру­сов — С, В, D. Вирусы типа С, выделенные от млекопитающих, подразделяются на две группы: первая — вирусы типа С мышей, крыс, кошек, норок, свиней, обезьян; вторая — вирус лейкоза крупного рогатого скота (ВЛКРС). Он является обязательным, хотя и не единственным фактором развития новообразований лимфоидных органов у крупного рогатого скота.

Согласно вирусной генетической теории Л. А. Зильбера (1968) причиной развития опухолей являются вирусы, а химические и физические канцерогенные факторы только стимулируют реали­зацию их онкогенной потенции, являются патогенетическими, а не этиологическими факторами опухолевой болезни.

РНК-содержащие вирусы адсорбируются на поверхности клет­ки благодаря взаимодействию своих рецепторов с рецепторами мембраны и проникают внутрь. С помощью обратной транскриптазы (ревертазы) на геномной РНК синтезируется ДНК вируса, которая интегрирует в ДНК клетки. Реализуется интеграция ви­русного генома с генетическим аппаратом клетки.

Основные постулаты вирусно-генетической теории:

œ спонтанно возникающие опухоли вирусной природы;

œ процесс вирусного канцерогенеза не является инфекционным;

œ под влиянием опухолеродных вирусов клетка получает и насле­дует свойство непрерывного размножения;

œ опухолевая конверсия клеток вызывается не вирусом, а его нуклеиновой кислотой, которая является носителем новой ин­формации, частично или полностью инкорпорированной в геном клетки;

œ нарушаются межклеточные взаимоотношения, опухолевые клетки выходят из-под контроля регулирующих размножение сис­тем организма, возникает неуправляемый рост опухолевой ткани;

œ вирус, вызвав трансформацию нормальной клетки в опухоле­вую, не принимает участия в последующей пролиферации, росте опухоли.

По мнению автора, все спонтанные опухоли человека и живот­ных вызываются вирусами, только методические трудности пре­пятствуют их выделению и идентификации.

Далее было установлено, что опухолеродные вирусы поступают в организм не только из внешней среды. Существуют также и эн­догенные онкогенные вирусы. В естественных условиях они явля­ются интегральной частью генома клетки, однако при провоциру­ющих воздействиях способны к индукции канцерогенеза.

Возникновение некоторых редко наблюдаемых спонтанно воз­никающих опухолей у животных может быть объяснено теорией «неиспользованных эмбриональных зачатков», созданной Конгеймом (1887). Согласно этой дисонтогенетической теории разви­тие опухоли происходит из эмбриональных клеточных культур, не получивших должного развития на ранних стадиях онтогенеза. В постнатальный период под влиянием провоцирующих воздей­ствий у взрослых животных эмбриональные зачатки, обладая большой потенцией роста, начинают усиленно размножаться и формировать опухоли. К ним, в частности, относят тератомы (от греч. teras — уродство, оmа — опухоль) — опухоли из эмбриональ­ных зачатков, развивающихся из разных зародышевых листков. Множественность проявлений опухолевого роста при таких видах опухолей, как липомы, фибромы, аденомы, может свидетельство­вать о роли и значении неиспользованных эмбриональных клеток в их развитии.

Все большее число современных авторов склоняется к мнению о полиэтиологичности канцерогенеза. Согласно полиэтиологи­ческой теории превращение клетки в опухолевую происходит в результате воздействий на геном клетки физических, химических, биологических, дисгормональных и других факторов.

В пользу многофакторной теории канцерогенеза свидетель­ствует и возможность взаимного усиления бластоматозного эф­фекта разных по природе канцерогенов. Например, раковое пере­рождение эмбриональных клеток крыс нельзя вызвать по отдель­ности ни динитрозамином, ни вирусом мышиного лейкоза. Со­вместное же их применение вызывает трансформацию.