Глава 14. Опухолевый рост

По данным Всемирной организации здравоохранения смертность от опухолевых заболеваний занимает второе место после сердечно-сосудистых болезней. Помимо личной трагедии для заболевшего и его близких, рак представляет проблему для всего человечества. Общеизвестны тяжесть заболевания и малая эффективность его лечения. Социальная значимость проблемы онкологических заболеваний заключается и в том, что от злокачественных новообразований погибают люди преимущественно зрелого возраста, накопившие знания и имеющие профессиональный опыт.

Во всех экономически развитых странах наблюдается неуклонное увеличение абсолютного числа зарегистрированных заболеваний злокачественными опухолями. Это увеличение объясняется значительным улучшением прижизненной и посмертной диагностики опухолей, более тщательным учётом онкологических больных.

Опухоли, рак - заболевания неоднородные. Они объединяют более 500 различных видов опухолей, каждая из которых имеет свою специфику. В основе специфики лежит локализация опухоли, степень зрелости её структур, а также тканевое происхождение (гистогенез).

Жизнь высокоорганизованного организма начинается с оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). В относительно короткий срок из неё образуются 100 миллиардов клеток. Процесс интенсивного деления клеток в эмбриональный период развития находится под контролем группы генов, называемых протоонкогенами. Считается, что в каждом генетическом наборе клетки содержится до 100 таких генов. В настоящий момент их открыто уже свыше 30. Во взрослом сформировавшемся организме подавляющее число протоонкогенов неактивно. Они репрессированы (подавлены) белками, информация о которых записана в особых генах, называемых регуляторными. Экспрессия (активация) протоонкогенов в клетках взрослого организма возникает только в ответ на митогенный стимул (фактор, активирующий митоз - деление клетки). Например, при повреждении клеток происходит экспрессия протоонкогенов, что обеспечивает процесс регенерации тканей.

Причиной перерождения (трансформации) нормальной клетки в злокачественную является превращение протоонкогенов в онкогены. Онкогены, в отличие от протоонкогенов, работают нерегулируемо без митогенного стимула, при этом нарушены скорость, длительность и последовательность их включения. Превращение протоонкогена в онкоген происходит при длительном воздействии различных канцерогенов (факторов, вызывающих опухоль).

В 85-90% случаев злокачественные опухоли у человека вызывают химические факторы окружающей среды, подавляющее большинство которых создано самим человеком. К ним относятся нитрозамины (например, 3,4-бензпирен, содержащийся в табачном дыме), полициклические углеводороды, азокрасители, полупродукты производства пластмасс (винилхлорид), эпоксидные смолы, вещества, содержащиеся в пищевых продуктах (например, в копченостях), карбаминовые соединения, входящие в состав некоторых лекарств (снотворные средства).

По значению для человека онкогенные вещества разделяют на две группы. В первую группу входят около 20 химических соединений, онкогенное действие которых в отношении человека доказано (облигатные канцерогены). Основными представителями этой группы химических веществ являются 2-нафтиламин, 4-аминодифенил, бензидин, бензпирен, углеводороды, образующиеся при термической переработке топлива, винилхлорид, некоторые соединения хрома, никеля, мышьяка. Другие химические соединения являются потенциально опасными для человека веществами (факультативные канцерогены). К ним относят несколько десятков полициклических ароматических углеводородов, нитрозосоединений, флуоренов, азосоединений.

Большинство экзогенных химических веществ, обладающих потенциальным канцерогенным действием, активизируются в организме, превращаясь в процессе метаболизма в более активные соединения. Это происходит под действием ферментов системы неспецифических оксидаз, локализующихся на гладком эндоплазматическом ретикулуме. В ходе метаболизма появляются активные соединения, которые вступают в контакт с нуклеиновыми кислотами (ДНК, РНК). Взаимодействие канцерогенов с ДНК живой клетки возрастает в результате повреждения лизосом и активации лизосомальной ДНК-азы, гидролизующей ДНК. Повреждение ДНК в геноме клетки экспрессирует протоонкоген и превращает его в онкоген.

В развитии опухолей определённых органов и тканей (кожа, слизистые, кровь) имеет значение действие физических факторов. К физическим канцерогенным факторам относят действие высоких температур, длительное механическое трение, различные виды излучения (ультрафиолетовое, космическое, радиоактивное). Например, известен факт широкого распространения рака губ, гортани и пищевода у этнических групп, употребляющих очень горячий чай (Тибет, Север России). Рак кожи в 95% случаев встречается на открытых частях тела, главным образом, на лице. Он чаще возникает у лиц, получающих повышенные дозы ультрафиолетового излучения (жители высокогорья, земледельцы, моряки). Этой формой рака белокожие люди болеют в 30 раз чаще, чем темнокожие, у которых пигмент кожи меланин препятствует проникновению ультрафиолетовых лучей. Большую опасность представляет проникающая радиация, в том числе, и рентгеновское излучение. Например, в США смертность рентгенологов от лейкоза (рака крови) в 9 раз выше, чем у врачей других специальностей. После атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки вследствие радиоактивного излучения у населения этих городов значительно повысилось число лейкозов (максимально на 6-7 году после взрывов). Среди радиоактивных изотопов наибольшую канцерогенную опасность представляют изотопы с длительным периодом полураспада - стронций, фосфор, йод.

При лучевом поражении нарушается репарация ДНК (восстановление структуры), в результате чего может произойти превращение протоонкогена в онкоген.

Причиной трансформации нормальной клетки в злокачественную может быть экспрессия протоонкогенов, которую вызывают РНК-содержащие вирусы - ретровирусы. Попадая в клетку, они с помощью фермента обратной транскриптазы (ревертазы) на матрице своей РНК синтезируют ДНК-овую её копию - вирусную ДНК, которая встраивается (интегрируется) в клеточный геном. Некоторые ретровирусы имеют собственные онкогены, которые вторгаются в геном клетки и вызывают её злокачественную трансформацию. Установлено, что вирусные онкогены произошли от клеточных протоонкогенов, захваченных вирусами в прошлом. Однако, подавляющее большинство ретровирусов онкогенов не имеют, а канцерогенез вызывают. В этом случае механизм их канцерогенного действия состоит в том, что регуляторные элементы генома ретровирусов взаимодействуют с протоонкогеном клетки и экспрессируют его. Происходит активация клеточного протоонкогена, который превращаетсн в онкоген.

Клеточные протоонкогены могут экспрессировать также в результате перестройки в собственном геноме. Главную роль в этом процессе играют мобильные диспергированные гены, которые способны переходить из одного участка генома в другой. Они вызывают интенсификацию перехода протоонкогена в онкоген подобно ретровирусам. Судя по последним данным, для онкотрансформации клетки необходимо возникновение как минимум двух онкогенов. Один из них вызывает безграничное деление (без «стоп-механизма») - иммортализацию («бессмертие»). Другой онкоген обеспечивает иммортализованную клетку агрессивным ростом, разрушающим соседние ткани.

Некоторые неполные частицы онкогенных вирусов, содержащиеся в половых клетках родителей, могут передаваться потомству («вертикальным» путём). Такие вирусные частицы присутствуют в организме с самого начала его эмбрионального развития, что обеспечивает становление иммунологической толерантности клеток, зараженных вирусом. В дальнейшем провоцирующий агент, способствующий превращению неполного вируса в полный, может привести к развитию опухоли.

В норме иммунная система распознает и уничтожает чужеродные клетки. Однако, при опухолевом процессе этого не происходит. Возникает вопрос: почему иммунная система, осуществляющая контроль за генетическим постоянством внутренней среды организма, зачастую не справляется с генетически чужеродными опухолевыми клетками, т.е. противоопухолевый иммунитет становится несостоятельным? На этот вопрос существует несколько ответов. Во-первых, стало известно, что опухолевые клетки обладают слабыми антигенными свойствами. Во-вторых, циркулирующие противоопухолевые антитела обладают феноменом усиления роста опухоли. Большую популярность приобрела концепция блокирующих антител. Согласно этой точки зрения антитела, образующиеся против антигенных детерминант опухолевых клеток, взаимодействуя с ними, не вызывают их гибель, но «экранируют» от цитостатического действия иммунных лимфоцитов. Установлено, что опухолевые клетки продуцируют факторы, блокирующие рецепторы иммунных лимфоцитов, «ослепляя» их. Опухоль усиливает функции Т-супрессоров, что также подавляет клеточный иммунитет.

Таким образом, при опухолевом росте происходит нарушение взаимоотношения гуморальный иммунитет-клеточный иммунитет в пользу усиления гуморального. Блокируются ЕК-клетки, Т-хелперы, Т-киллеры, которые составляют основу противоопухолевого клеточного иммунитета. В условиях этой «иммунной селекции» большие шансы на выживание приобретают раковые клетки, характеризующиеся не только слабыми антигенными свойствами, но и выраженными нарушениями в регуляции процессов пролиферации, дифференциации и созревания. Размножение опухолевых клеток опережает интенсивность развития популяции реагирующих на них иммунокомпетентных клеток.

Первым этапом на пути развития опухоли являются нарушения регенерации по типу неравномерно-диффузной гиперплазии (увеличение количества клеток), дисплазии (нарушения формирования ткани). Эти процессы относят к предопухолевым состояниям. В слизистой желудка они обнаруживаются при атрофическом гастрите, хронической язве желудка. Подобные изменения можно наблюдать при язвенном поражении толстой кишки, в разрастаниях слизистой оболочки шейки матки (ложные эрозии), при хроническом бронхите, туберкулезе, хронической пневмонии. Для предопухолевых изменений характерно нарушение координации между пролиферацией клеток и их дифференцировкой. В результате этих нарушений развиваются признаки тканевого и клеточного атипизма. Основными проявлениями тканевого атипизма служат изменения тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу. При этом изменяются форма и количество эпителиальных клеток, соотношение между паренхимой органа (рабочими клетками) и его стромой (волокнистые структуры, сосуды). В структуре органа начинает преобладать либо паренхима, либо строма. Клеточный атипизм - это нарушение свойственной данному органу или ткани дифференцировки клеток. Он выражается в изменении формы клеток, их размеров и ядерно-цитоплазматических соотношений. Появляется множество атипичных фигур митозов. Например, в слизистой бронхов можно обнаружить очажки многослойного плоского эпителия (метаплазия), в органах, выстланных многослойным плоским неороговевающим эпителием (влагалищная часть шейки матки, ротовая полость) - очаги ороговения эпителия (лейкоплакия).

Постепенное нарастание признаков клеточного и тканевого атипизма свидетельствует о прогрессии предопухолевого состояния и переходе его в опухолевый зачаток. Из опухолевого зачатка может развиться доброкачественная или злокачественная опухоль.

Доброкачественные опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой степени, что почти всегда можно определить из какой ткани они растут. Доброкачественные опухоли характеризуются медленным развитием. Такие опухоли растут, отодвигая окружающие ткани, но не прорастают в них (экспансивный рост). Они часто покрыты соединительнотканной капсулой и не метастазируют, т.е. нет отсева опухолевых клеток из первичного опухолевого узла в другие органы по лимфатическим или кровеносным сосудам. Доброкачественные опухоли могут достигать гигантского веса (до 10-20 кг). В зависимости от размеров или локализации они могут вызывать довольно серьезные нарушения в организме. Так, сдавливая нервы, они вызывают сильные болевые ощущения. При сжатии сосудов наблюдаются нарушения кровообращения в органах, вплоть до развития в них некрозов. Локализация доброкачественной опухоли в головном мозге очень опасна, т.к. она не всегда доступна хирургическому удалению и поэтому становится причиной гибели больного.

Основные черты злокачественной опухоли: быстрый инфильтративный рост в соседние ткани, способность к метастазированию, клеточный и тканевой атипизм. Атипизм бывает настолько значителен, что опухолевые клетки по внешнему виду становятся непохожи на клетки ткани того органа, из которой они развиваются.

Энергетическое обеспечение синтетических реакций в размножающейся злокачественной клетке осуществляется преимущественно анаэробным гликолизом (бескислородным окислением глюкозы). Это происходит потому, что растущая опухоль сдавливает и разрушает сосуды, уменьшая приток кислорода в интенсивно размножающиеся клетки. Наблюдается своеобразная селекция клеток, приспособленных к дефициту кислорода. Это обстоятельство обусловливает высокую устойчивость раковых клеток к гипоксии, в то время как нормальные клетки в этих условиях погибают.

В процессе озлокачествления опухоли её клетки приобретают некоторые особые свойства (катаплазия), Например, значительная интенсификация синтеза белка раковыми клетками структурно обеспечивается увеличением числа рибосом, в том числе, не связанных с мембранами эндоплазматической сети. В злокачественных клетках изменяется форма, величина митохондрий. Появляются аномальные митохондрии. Изменения в митохондриях отражают усиление процессов анаэробного окисления, характерное для раковой клетки.

К катапластическим процессам можно отнести приобретение мембранами злокачественных клеток отрицательного заряда. Появление этого свойства приводит к значительному ослаблению мембранных контактов между раковыми клетками. Нарушение контактного торможения клеточного деления способствует усилению пролиферации клона опухолевых клеток. Вследствие ослабления мембранных контактов опухолевые клетки легко отрываются от материнской (первичной) опухоли. С током лимфы или крови опухолевые клетки заносятся в другие ткани и органы, где дают начало дочерней (вторичной) опухоли. Развиваются отдаленные и близлежащие метастазы.

Безудержно размножающиеся раковые клетки характеризуются чрезвычайно интенсивным метаболизмом. Для его обеспечения они активно захватывают из окружающей среды исходный пластический и энергетический материал - аминокислоты, глюкозу, жирные кислоты и т.д. Этот процесс настолько интенсивен, что вызывает «обкрадывание» нормальных клеток питательными веществами. Опухоль влияет на организм, вызывая гипогликемию. Она возникает вследствие значительного потребления глюкозы клетками опухоли. Гипогликемия компенсаторно стимулирует продукцию глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды активизируют гликонеогенез. Глюкоза синтезируется из неуглеводных соединений (аминокислот и жиров). В условиях прогресса опухоли это способствует обеспечению растущей опухоли энергетическим материалом (в ущерб нормальным клеткам). Отвлечение аминокислот в углеводный обмен снижает синтез белков в мышцах, уменьшает их концентрацию в крови. Развивается системный дистрофический процесс - атрофия органов, нарастает раковая кахексия (выраженное исхудание).

Злокачественные клетки выделяют в окружающую среду ряд гидролитических ферментов (катепсин-В, активатор плазминогена и др.), которые повреждают ткани, обеспечивая активное внедрение в них клеток опухоли. Под действием этих веществ, а также при развитии гипоксии прогрессирует некроз и самих раковых клеток. Появившиеся продукты распада поступают в общий кроваток, вызывая интоксикацию организма (раковая интоксикация).

В табл. 14.1. показаны предрасполагающие факторы, основные клинические проявления и принципы терапии наиболее распространённых видов опухолей.

Можно выделить три группы противоопухолевых профилактических мероприятий: 1) клинические; 2) гигиенические; 3) биохимические. Клинические мероприятия осуществляются в целях своевременного обнаружения и лечения предопухолевых состояний путём проведения широких, массовых профилактических осмотров. Гигиенические профилактические мероприятия заключаются в сохранении чистоты биосферы и устранении (уменьшении) канцерогенных влияний на организм. Особенное значение в уменьшении заболеваемости раком лёгких имеет уменьшение числа курящих лиц. Профилактические меры включают разработку и законодательное нормирование предельно допустимых концентраций и доз потенциально канцерогенных химических и физических факторов.

Оперативное лечение является основным при большинстве опухолей. Сочетают оперативное лечение с лучевым и применением химиотерапевтических средств.

Таблица 14.1

Предрасполагающие факторы, клиническая картина и принципы терапии рака желудка, лёгкого и молочной железы

Наиболее эффективным (радикальным) является лечение на ранних стадиях развития опухолей. В более поздних стадиях эффективность лечения резко снижается. В запущенных случаях (раковая интоксикация, кахексия) возможно лишь симптоматическое лечение (применение обезболивающих средств).

Оперативное вмешательство может быть паллиативным и радикальным. К паллиативным операциям по поводу опухолей относят, например, формирование обходных анастомозов, наложение соустьев (фистул) между полостью желудка и внешней средой при раке привратника. Радикальное оперативное вмешательство по поводу опухоли основано на принципе полного её удаления. В дальнейшем проводят курс лучевой терапии.

Химиотерапия опухолей базируется на применении цитостатиков - препаратов, более или менее избирательно (т.е. направленно) блокирующих размножение раковых клеток и «щадящих» нормальные клетки. В настоящее время используют около 70 цитостатических препаратов. Находят применение гормональные препараты, тормозящие пролиферацию клеток, такие, как преднизолон. Мужские половые гормоны (андрогены) используют для лечения гормонально-зависимых опухолей у женщин (рак груди, рак матки). Женские половые гормоны применяют для лечения опухоли яичка у мужчин.

Учитывая, что цитостатические средства, лучевая терапия, гормональное лечение, а также сами опухолевые клетки подавляют различные звенья иммунобиологической защитной цепи, одним из перспективных направлений в лечении злокачественных опухолей является стимуляция иммунной системы или хотя бы защита её от угнетения. Для этой цели используют вакцины бактериального происхождения (БЦЖ), высокомолекулярные соединения и ослабленные вирусы. Делаются попытки использовать моноклональные противоопухолевые антитела. Большие надежды онкологи связывают с внедрением в терапию злокачественных опухолей эндогенных ингибиторов клеточного деления - кейлонов, которые в отличие от цитостатических средств нетоксичны и избирательно действуют на клетки отдельных типов.

И, наконец, открытие гена некроза опухоли создаёт принципиальную возможность поиска агентов, вызывающих экспрессию этого гена, что должно сопровождаться гибелью исключительно опухолевых клеток, не затрагивая нормальных.

Часть вторая