Обмен веществ и реактивность

Количественные и качественные изменения обмена веществ существенным образом влияют на реактивность организма. Голодание, хроническое недоедание вызывают резкое снижение реактивности. При этом вяло идет воспаление, падает способность к выработке антител, существенно изменяется течение болезней. Реакция на введение вакцин и токсинов выражена слабо и протекает вяло. Для многих острых инфекционных заболеваний характерно отсутствие повышения температуры и резких воспалительных изменений (появление стертых форм инфекции). Иммунологическая реактивность ослабевает, что сопровождается снижением способности к развитию иммунитета, вероятности возникновения аллергических заболеваний.

ЧАСТЬ II ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ГЛАВА 7 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ

Основные понятия

Иммунитет (от лат. immunio - укреплять, защищать) - это феномен биологической защиты организма от чужеродных патогенов.

Смысл подобной защиты - обеспечение генетической целостности организма в течение всей его жизни путем поддержания баланса между «своим» и «несвоим» в условиях чужеродного окружения. Однако иммунитет напрямую не контролирует генетический гомеостаз организма. Геном как таковой не является объектом действия для факторов иммунитета, распознающих молекулы поверхности клеток и межклеточного матрикса (то, что в классической генетике называют фенотипом).

Иммунная системаспециализируется на реализации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки иммунологии,необходимо изучить защитные механизмы, направленные на устранение «несвоего», и регуляторные процессы, которые формируют внутренний гомеостаз «своего» в организме. Иммунитет может быть врожденным и приобретенным (адапативным).

Врожденный иммунитет обусловливается наследственными анатомо-физиологическими особенностями организма и представляет собой совокупность факторов и механизмов неспецифической защиты.К ним относятся:

• механические барьеры (кожа, слизистые);

• нормальная непатогенная микрофлора (аутофлора) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов;

• физико-химические барьеры: а) лизоцим крови, лимфы, слизистых оболочек и секретов (слезная и семенная (эякулят) жидкость, материнское молоко); б) антимикробные пептиды (кателицидины, дефенсины и др.) эпителия кожи, дыхательных путей, мочеполового тракта; в) соляная кислота (HCl) желудочного сока; г) пищеварительные ферменты, альдегиды и жирные кислоты сальных и потовых желез; д) монооксигеназная система печени (цитохром Р450);

• естественные натуральные антитела, представляющие собой IgM, которые постоянно присутствуют в крови и направлены против условно-патогенной флоры; каталитические антитела, обладающие протеиназной и нуклеазной активностью;

• система естественной цитотоксичности (натуральные киллеры - NK, интерфероны α, β, γ), обеспечивающие экстренную защиту против вирусов и других внутриклеточных патогенов без воспалительной реакции, а также индукцию апоптоза HLA I-негативных «своих» инфицированных, опухолевых, деградирующих и поврежденных клеток;

• фагоциты профессиональные (макрофаги, нейтрофилы) и вспомогательные (или факультативные - дендритные клетки, фибробласты и др.);

• система комплемента (подробнее см. раздел 14.4.6);

• белки теплового шока (HPS - heat shock proteins) - белки клеток, повышающие термотолерантность, участвующие в регуляции апоптоза и образовании комплексов с чужеродными (антигенными) пептидами, облегчая связывание и поглощение «несвоего» макрофагами;

• белки острой фазы, образующиеся в печени в ответ на повреждение клеток и тканей (например, С-реактивный белок) (подробнее см. раздел 4.2).

Если патогену удается миновать неспецифический эшелон защиты, включаются механизмы адаптивного иммунитета.

Адаптивный иммунитет вырабатывается в процессе жизни индивида и представляет собой специфическую защитную реакцию организма на конкретный чужеродный агент (антиген) с участием лимфоцитов.

В его основе лежит способность лимфоцитов распознавать антигены и организовывать их деструкцию, в то время как врожденный иммунитет не дифференцирует антигены и реализуется в отношении любого антигена вне зависимости от его природы. Кроме того, для формирования адаптивного иммунитета сначала необходима

предварительная обработка (процессинг) «несвоего», после чего происходит его распознавание и деструкция; факторы врожденного иммунитета (фагоциты, система комплемента и др.) распознают «чужое» в исходной, необработанной форме («паттерны»).

Отказ одного или нескольких компонентов иммунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защите от «несвоего». Расстройства регуляции в функционировании данной системы обусловливают аутоиммунные и аллергические заболевания (на основе I, II, III, IV и V типов гиперчувствительности), частые, тяжелые, затяжные и рецидивирующие инфекции, рост опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлением в последние 20 лет новой болезни - СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита), при которой выявляются различные варианты нарушений со стороны иммунной системы.

Антигены- это генетически чужеродные вещества, вызывающие иммунный ответ. Общее число различных антигенов оценивается числом 10¹⁸. Основными свойствами антигена, определяющими его иммуногенность, т.е. способность вызывать иммунный ответ, являются макромолекулярность (молекулярная масса не менее 10 кДа) и генетическая чужеродность.

Полные антигены- это макромолекулярные соединения (в основном белки и белоксодержащие соединения). Молекула полного антигена состоит из двух частей - информационной и несущей. Информационная часть (низкомолекулярные антигенные детерминанты, эпитопы) определяет специфичность антигена, несущая (макромолекулярный белок) - способствует проникновению антигена в организм.

Неполные антигены (или гаптены)- это низкомолекулярные небелковые антигены (лекарственные препараты, вирусы и др.), которые имеют в своем составе только информационную часть. Изолированная информационная часть сама по себе не является иммуногенной, т.е. не способна индуцировать иммунный ответ, но обладает конкретной специфичностью - свойством вступать в реакции взаимодействия с предсуществующими (ранее образованными при предыдущих контактах) антителами и лимфоцитами. Гаптены приобретают иммуногенность лишь в соединении с белками-носителями организма.

Антитело (иммуноглобулин)- это один из типов молекул иммунной системы. Антитела и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены.

Паттерны связываются паттернраспознающими молекулами (toll-подобными рецепторами¹ и др.).

Лимфоцитыявляются главными клетками иммунной системы. Посуществу, иммунная система - это иерархическая совокупность лимфоидных клеток (10¹³). Существуют T-, B-и NK-лимфоциты.Т-клетки дифференцируются в тимусе и играют ключевую роль во всех направлениях специфического иммунного ответа. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозгу, являются предшественниками плазмоцитов - антителопродуцентов. NK-клетки (натуральные или естественные киллеры) участвуют в неспецифической цитотоксичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам. Остальные клетки (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и др.) также участвуют во многих иммунных процессах, но их участие скорее опосредованное, т.е. они привлекаются лимфоцитами для реализации функций иммунной (лимфоидной) системы.

Функции иммунной системы:

1. Защита от «несвоего» (инфекция, трансплантат).

2. Элиминация модифицированного «своего»: трансформированных (в том числе опухолевых), инфицированных, поврежденных, стареющих клеток.

3. Регуляция роста и развития клеток и тканей.

¹ Факторы врожденного иммунитета распознают консервативные, присущие только микроорганизмам и отсутствующие у позвоночных (от мыши до человека) молекулярные структуры, обозначаемые в современной литературе термином «патогенассоциированные молекулярные структуры» (patogen associated molecular patterns - PAMP). Эти структуры распознаются специальными рецепторами - паттернраспознающими рецепторами (pattern recognition receptors - PRRs). PRRs (растворимые, внутриклеточные, мембраносвязанные) рассматриваются как носители эволюционной памяти многоклеточных организмов о «своем» и «несвоем», обеспечивающие экстренный неспецифический ответ на чужеродный агент. Разновидностью мембраносвязанных PPRs являются toll-подобные рецепторы (TLRs). TLRs экспрессированы на многих клетках: дендритных клетках, макрофагах, моноцитах, нейтрофилах, В-, Т-лимфоцитах и др. Результатом связывания TLRs с лигандами микроорганизмов (или их продуктов) является активация в TLR-несущих клетках цитоплазматических адапторных молекул (MyD88 и др.), киназ (МАРК), ядерного фактора транскрипции (NF-kB), опосредующих индукцию генов адгезивных молекул, цитокинов и, как следствие, развитие воспаления. PAMP, распознаваемые TLRs, описаны у многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов и простейших.

Главными «партнерами» иммунной системы являются центральная нервная система, эндокринная система и печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза.

Функциональная организация иммунной системы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существуют два типа органов иммунной системы - центральные (или первичные) и периферические (или вторичные).

К центральным органам иммунной системы относятся костный мозг и тимус.

К периферическим органам иммунной системы относятся:

1. Лимфатические узлы, лимфатические протоки и селезенка.

2. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucous-Associated Lymphoid Tissue - MALT), которая расположена на пяти уровнях. Первые два уровня - евстахиева труба (Tube-Associated Lymphoid Tissue - TALT) и носоглотка (NasalAssociated Lymphoid Tissue - NALT) - представлены различными миндалинами; следующий уровень - бронхи (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) и грудные железы (у женщин); четвертый уровень - верхние отделы желудочно-кишечного тракта (GutAssociated Lymphoid Tissue - GALT) - содержат лимфоидную ткань желудка и пейеровы бляшки тонкого кишечника; пятый уровень - это нижние отделы желудочно-кишечного тракта и мочеполовая система - аппендикс, солитарные фолликулы толстого кишечника и лимфоидная ткань мочеполовой системы.

3. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Skin-Associated Lymphoid Tissue - SALT).

Центральные органы являются местом лимфопоэза, т.е. образования и антигеннезависимого созревания лимфоцитов. В костном мозгу находятся ранние клетки-предшественницы Т- и В-лимфоцитов (преТ- и преВ-клетки), В-лимфобласты созревают из преВ-клеток, размножаются и дифференцируются в В-лимфоциты. Тимус - орган, в котором Т-лимфобласты размножаются и дифференцируются в Т-лимфоциты. В периферических органах происходит контакт Т- и В-лимфоцитов с антигеном и иммуногенез - антигензависимый этап созревания лимфоцитов. Этот процесс называется иммунным ответом.Его сутью является создание «армии» (клонов) специфически реагирующих лимфоцитов и специфических антител, которые осуществляют эффекторные реакции по уничтожению конкретного антигена. Существуют

Т-клеточный и В-клеточный (гуморальный) пути иммунного ответа.

Большой вклад в развитие иммунологии от Edward Jenner до наших дней внесли L. Pasteur, И.И. Мечников, P. Ehrlich, Н.Ф. Гамалея, F. McFarlane Burnet, N.K. Jerne, Р.В. Петров, S. Tonegawa, Р.М. Хаитов и др.