Метаболизм лекарственных препаратов

Многие экзогенные вещества, включая боль­шинство лекарственных препаратов, подвергаются биотрансформации в печени. В ходе реакций био­трансформации эти вещества либо инактивируют-ся, либо становятся более водорастворимыми и затем легко выводятся из организма с желчью или мочой. Биотрансформацию различных веществ в печени подразделяют на реакции I и II фазы. Реакции I фазыпротекают под действием оксидаз широкого спектра или ферментных систем цитохрома Р-450 и представляют собой окисление, восстановление, дезаминирование, присоединение сульфоксидра-дикала, деалкилирование и метилирование. Напри­мер, инактивация барбитуратов и бензодиазепинов происходит благодаря реакциям I фазы. Реакции II фазы,которые в отдельных случаях могут следо­вать за реакциями I фазы, представляют собой конъ­югацию (связывание) вещества с глюкуроновой ки­слотой, серной кислотой, таурином или глицином. Образовавшиеся в результате конъюгации соеди­нения легко выводятся с мочой или желчью.

Активность некоторых ферментных систем (на­пример, цитохрома Р-450)повышается под дейст­вием ряда лекарственных препаратов (так называе­мая индукция ферментов). Этанол, барбитураты, кетамин и, возможно, бензодиазепины (например, диазепам) усиливают синтез ферментов, которые обеспечивают метаболизм этих лекарственных пре­паратов. Этот феномен может привести к толерант­ности по отношению к указанным препаратам. Бо­лее того, индукция ферментов часто провоцирует толерантность к другим лекарственным препара­там, которые подвергаются метаболизму теми же ферментами (перекрестная толерантность).На­против, некоторые препараты (например, цимети-дин, хлорамфеникол), снижая активность фермен­тов, способствуют увеличению продолжительно­сти действия других препаратов.

В некоторых случаях продукты реакции I фазы могут проявлять повышенную активность или даже оказывать токсическое действие. Представля­ется, что такие реакции являются важным аспектом токсического действия ацетаминофена, изониазида и, возможно, галотана (см. ниже).

Метаболизм некоторых препаратов (например, лидокаин, морфин, верапамил, лабеталол, пропра-иолол) весьма сильно зависит от печеночного крово-тока. Эти препараты характеризуются очень высо­кой степенью печеночной экстракции из кровотока. Поэтому снижение их метаболического клиренса скорее указывает на снижение печеночного кровото­ка, а не на гепатоцеллюлярную дисфункцию.