Особенности обмена веществ в опухолях.

Фенотипические особенности поведения злока­чественных клеток (способность к неограничен­ному росту, инвазии и метастазированию) реги­стрируются сравнительно легко с помощью био-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

химических и молекулярно-биологических мар­керов, значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухоле­вой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергети­ческого и углеводного обмена, которые прояв­ляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале XX в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результа­те анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли по­требляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза (путь Эмбдена-Мейергофа) в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кисло­рода в клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тка­невое дыхание не ослабляет гликолиз (отрица­тельный эффект Пастера). Некоторые исследо­ватели считают, что усиленное потребление опу­холевой тканью глюкозы и активация гликоли­за ослабляет тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослаб­ление тканевого дыхания прогрессивно нараста­ют по мере увеличения степени злокачественно­сти опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозо-монофосфатный шунт и исполь­зование в нем глюкозы, что приводит к повы­шенному образованию рибозы и NADPH₂, кото­рые необходимы для синтеза нуклеиновых кис­лот и размножения клеток.

Вследствие атипизма энергетического и угле­водного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ло­вушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приоб­ретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраня-

25 Закл № 532

ют способность к инвазивному росту и метаста-зированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменя­ются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная ло­кализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка облада­ет таким изоферментным набором, который по­зволяет ей адаптироваться к среде и конкуриро­вать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачествен­ных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфич­ные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обна­руживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отме­тить чрезвычайно высокую вариабельность ак­тивности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого проис­хождения и гистологической структуры. Это обусловленогетерогенностью клеточного соста­ва опухолей человека и разной степенью их про­грессии. В злокачественных опухолях наблюда­ются изменения преимущественно тех фермен­тов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активнос­ти ключевых ферментов гликолиза (гексокина-зы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), фер­ментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранс-фераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается наруше­нием представительства изоформ с унификаци­ей их спектра, выражающейся для ЛДГ в преоб­ладании М-субъединиц при раке желудочно-ки­шечного тракта, раке легкого, яичников, пред­стательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокина-зы - в преобладании анодных фракций гексоки-назы-И и гексокиназы-Ш.

Атипизм жирового обмена в опухоли прояв­ляется преобладанием липогенеза над липоли-зом, причем особенно интенсивно синтезируют-

ся липиды и липопротеиды, которые в дальней­шем идут на построение мембран вновь образу­ющихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтраль­ных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеи­новых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболиз­ма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено мно­го серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глу-татион, а также соединений основного характе­ра - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опу­холи в ее клетках преобладают катаболизм уг­леводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продук­тов распада пуриновых и пиримидиновых осно­ваний) и образования de novo из остатков глю­козы при переаминировании с генерацией осно­ваний нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением гене­тического контроля.

Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобнов­ляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез а-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться поли­пептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез ано­мальных иммуноглобулинов при макроглобули-немии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опу­холей.

Синтез аномальных белков и гормонов опу­холью может стать причиной тяжелых наруше­ний регуляции жизнедеятельности. Например,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

так называемый белок Бенса-Джонса, синтези­руемый клетками опухоли при миеломе, обла­дает низкой молярной массой, поэтому прохо­дит через клубочковый фильтр почек и опреде­ляется в моче как маркер заболевания. Усилен­ный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. Снижение син­теза органоспецифических белков может вызвать антигенное упрощение опухолевых клеток, что становится одним из механизмов ускользания от иммунного надзора.

При опухолевом процессе выявлены наруше­ния водно-минерального обмена, которые ха­рактеризуются накоплением в клетках опухоли К⁺ и снижением Са²', что способствует ограни­чению межклеточных связей и инвазивному ро­сту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие ги-перонкии ткани и гипоонкии крови.

Атипизм структуры опухолевой ткани от­мечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструк­турный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерно-цитоплазматическо-го соотношения, гиперхромией ядер, изменени­ем числа хромосом, увеличением ядрышек, неод­новременным делением ядра и протоплазмы; появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживают­ся митозы с аномальным расположением хромо­сом. Тканевый атипизм характеризуется изме­нением величины, формы и расположения тка­невых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью. Нарушение структуры клеток и ткани опухоли проявляется снижением либо полной утратой специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки неспособны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы пе­чени утрачивают способность синтезировать аль­бумин. При других опухолях, наоборот, опухо­левые клетки функционально активны. Так, при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродук­цией АКТГ развивается болезнь Иценко-Кушин-га; при гормонпродуцирующих (паратиреоидный гормон) опухолях паращитовидных желез раз­вивается синдром Реклингаузена. В некоторых случаях при развитии новообразования проис­ходит извращение функции опухолевых клеток,

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

которые начинают выполнять несвойственные им функции. Так, при мелкоклеточном раке легко­го опухольтрансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны, не связанные с потребностями организма.

Опухолевая клетка запрограммирована на размножение, и этому подчинены все внутрикле­точные механизмы регуляции обмена веществ и воспроизводства структур. Для реализации этой программы формируется ее автономность - отно­сительная независимость от командных влияний организма больного. Опухолевая клетка осущест­вляет аутокринную регуляцию своей жизнедея­тельности путем продукции факторов роста. Сле­довательно, под влиянием генетического сиг­нала опухолевая клетка сама может стимулиро­вать свое собственное размножение, продуцируя митогены и их рецепторы.

В норме в процессе межклеточного взаимо­действия осуществляется контактное торможе­ние роста клеток: во время пролиферации даль­нейшее деление клетки тормозится соседними, при этом обеспечивается сохранение запрограм­мированного генетически числа клеток в дан­ной ткани. В опухоли контактное торможение заблокировано, а сама опухолевая клетка навя­зывает окружающим клеткам свои условия су­ществования. Под влиянием паракринных ко­манд, которые исходят из самой опухолевой клет­ки, окружающие клетки начинают вырабатывать стимуляторы пролиферации, и опухолевая клет­ка переходит на внутреннюю систему аутокрин-ного и паракринного управления.

Клональное развитие опухолевого процес­са.В настоящее время является общепризнан­ным наличие двух вариантов развития опухо­лей - моноклонального и поликлонального. Боль­шинство известных опухолей развивается из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-кле-точные лимфомы), возникшей вследствие ее со­матической мутации, и характеризуются моно-клональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хро­мосома), в начале своего развития растут из од­ного узла (уницентрический рост). Опухоли по­ликлонального происхождения характеризуют­ся ростом из нескольких клеток (мультицентри-ческий рост) и образованием нескольких зачат­ков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени). В соответствии с теорией

опухолевого поля (Willis) первоначально в тка­ни возникает несколько опухолевых зачатков, но по мере роста опухолевые узлы сливаются, формируя один узел, включающий несколько клонов опухолевых клеток. Следовательно, мо-ноклональное и поликлональное развитие опу­холи не исключают друг друга, при этом моно-клональный рост опухоли может переходить в поликлональный, а поликлональный (в резуль­тате элиминации низкоустойчивых и обычно менее злокачественных клонов) - в моноклональ-ный.

Прогрессия новообразования.Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности и характер рас­пространения, соотношение разных типов кле­ток в ткани опухоли, характер образуемых клет­ками структур, которые могут сохраняться нео­пластическими клетками во многих генераци­ях. Однако эта стабильность не абсолютна, ивремя от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия есть необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направлен­ное в сторону увеличения хотя бы некоторых различиймежду нормальной и неопластичес­кой тканью и характеризующееся рядом об­щих правил:

1.Независимая прогрессия множественных опухолей: прогрессия разных опухолей, возник­ших у одного и того же животного, идет незави­симо друг от друга.

2. Независимая прогрессия признаков: про­грессия разных свойств одной и той же опухоли идет независимо.

3. Прогрессия не зависит от роста: прогрес­сии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановил­ся. Важным следствием правила 3 является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека данная опухоль, не за­висит от ее величины или длительности клини­ческого течения.

4. Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.

5. Прогрессия может идти несколькими аль­тернативными путями.

6. Прогрессия не всегда доходит до конца

раньше, чем наступает смерть организма, в ко­тором развивается опухоль.

В целом правила Л. Фулдса констатируют лишь одно: отсутствие всяких правил в прогрес­сии, невозможность предсказать время или ха­рактер изменений, которые наступят в данной неоплазии [Васильев Ю.М. и соавт., 1981]. По­этому эволюция каждого новообразования сугу­бо индивидуальна и предсказать судьбу отдель­ного новообразования нельзя. Так называемое независимое формирование и присоединение опухолевых признаков исследователи объясня­ют неодномоментным включением комплемен­тарных онкогенов. В практической онкологии неблагоприятные условия, создаваемые лечебны­ми воздействиями (химио-, лучевая терапия), могут приводить к селекции клеток и появле­нию более устойчивого злокачественного клона.

12.3.6. Раковая кахексия

Термин «кахексия» (от греч. kakos - плохой и hexis - состояние) обозначает состояние обще­го истощения организма и встречается при раз­личных заболеваниях. У онкологических боль­ных кахексия характеризуется анорексией, от­вращением к пище, снижением массы тела, ане­мией, мышечной слабостью, при этом наблюда­ется интенсивный распад жиров и белков в орга­низме, в результате чего наступает смерть. Мно­гие биологически активные вещества способны влиять на развитие кахексии при онкологичес­кой патологии. Эти вещества можно условно разделить на 2 группы: 1) соединения, проявля­ющие гормоноподобные свойства и способству­ющие активации процессов катаболизма прак­тически во всех тканях организма; 2) продукты, образующиеся в результате катаболизма тканей, способные косвенно влиять на обмен веществ. К представителям второй группы относятся цито-кины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организме, обеспечивающего опухо­левый рост. Высказываются предположения о том, что TNF-ct, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и у-ин-терферон (у-ИФ), повышенная экспрессия кото­рых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процес­са, способствуя развитию интоксикации, анорек-сии, снижению массы тела. При кахексии пере­численные цитокины определяются в повышен-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

яом количестве не только в опухоли, но и в цир­кулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахек­сии.

Мобилизация жиров с помощью цитокинов происходит посредством ингибирования актив­ности фермента липопротеинлипазы. При подав­лении активности фермента содержание жирных кислот становится недостаточным для нормаль­ной функции адипоцитов, что приводит к акти­вации процессов катаболизма в жировой ткани.

Некоторые исследователи предполагают, что в развитии кахексии, вызванной онкологичес­кой патологией, определенную роль играет фак­тор мобилизации липидов, который осуществ­ляет прямой гидролиз триглицеридов в жиро­вой ткани до глицерина и неэстерифицирован-ных жирных кислот. Введение сыворотки кро­ви мышей с лимфомой здоровым особям вызы­вало массивную иммобилизацию жиров. У жи­вотных группы сравнения, получавших адрена­лин, повышение мобилизации жиров из жиро­вых депо было незначительным или отсутство­вало совсем. Фактор мобилизации липидов при­сутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молеку­лярной массой (м.м.) около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молеку­лярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином с образованием низкомолекулярной субъедини­цы, резистентной к воздействию протеолитичес-ких ферментов. Позже фактор мобилизации ли­пидов был назван токсогормоном L. Его опреде­лили в асцитической жидкости больных гепато-мой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствова­ло в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и от­сутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгейме-ра. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень опре­деляемого фактора снижался.

Выявлен ингибитор выработки фактора мо­билизации липидов опухолью - эйкозапентаено-вая кислота, относящаяся к полиненасыщенным

жирным кислотам. Эксперименты in vitro пока­зали снижение экспрессии опухолью исследуе­мого фактора, a in vivo - ингибирование разви­тия кахексии. Эйкозапентаеновая кислота спо­собна ингибировать липолиз в адипоцитах пу­тем снижения накопления цАМФ в ответ на дей­ствие фактора мобилизации липидов.

Несмотря на большое число исследований по изучению механизмов развития кахексии при раке, медиатор этого состояния до настоящего времени не выявлен. На первый взгляд кахек­сия представляется невыгодным состоянием для опухоли, так как смерть организма ведет и к умиранию опухоли. Однако рост новообразова­ния сильно зависит от экзогенного поступления липидов и аминокислот, поэтому выработка опу­холью факторов, способствующих процессам ка­таболизма тканей, необходима для повышения метаболизма в ней самой. В этом случае ингиби­торы кахексии при раке с помощью отграниче­ния опухоли от главного энергетического мате­риала, вероятно, могут вызвать снижение опу­холевого роста. Все полученные результаты и высказанные исследователями предположения, возможно, помогут разработать новые подходы к лечению опухолей.

12.3.7. Опухолевые маркеры

Начало изучения опухолевых маркеров было весьма обнадеживающим. Уже в конце прошло­го века в моче больных множественной миело-мой были обнаружены специфические белки (им­муноглобулины), получившие название «белки Бенса-Джонса», однако следующего успеха при­шлось ждать более 80 лет. Он связан с открыти­ем Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым а-фетоп-ротеина в крови больных гепатомой. Эти иссле­дования положили начало новому этапу в изу­чении факторов, ассоциированных с ростом зло­качественных опухолей, и привели к открытию в XX столетии серии различных соединений, получивших название «опухолевые маркеры». Маркеры широко используются клиническими биохимиками для выявления первичной опухо­ли и ее метастазов. К маркерам злокачественно­го роста относят вещества различной природы. В их число входит более 200 соединений: анти­гены, гормоны, ферменты, гликопротеины, ли-пиды, белки, метаболиты, концентрация кото­рых коррелирует с массой опухоли, ее пролифе-ративной активностью, а в некоторых случаях -

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

со степенью злокачественности новообразования. Аномальная экспрессия генома - один из основ­ных механизмов продукции маркеров опухоле­выми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических белков, ферментов, антигенов и гормонов.

В качестве «идеальных тестов» для ранней диагностики злокачественных опухолей предла­галось множество маркеров, однако эта пробле­ма до настоящего времени остается нерешенной. Сложности обусловлены многообразием требова­ний, предъявляемых к «идеальному маркеру». Идеальный опухолевый маркер должен проду­цироваться опухолевой клеткой в достаточных количествах, чтобы его можно было определить с помощью современных методов. Он не должен присутствовать у здоровых людей и при добро­качественных опухолях, но должен выявляться на ранних стадиях опухолевого процесса еще до клинических проявлений опухоли. Количество опухолевого маркера должно быть прямо про­порционально объему опухоли, а его уровень должен коррелировать с результатами противо­опухолевого лечения.

В клинических исследованиях используется ряд достаточно эффективных «опухолевых мар­керов», которые, однако, не всегда соответству­ют всем вышеуказанным критериям в полной мере. Современные биохимические и иммуноло­гические методы позволяют выявить новообра­зования, когда число опухолевых клеток дости­гает 10⁹-10'°, а минимальный уровень секрети-руемого опухолью маркера - от одного до несколь­ких фемтомолей в 1,0 мл сыворотки крови. Боль­шая эффективность использования опухолевых маркеров в клинике может быть достигнута пу­тем комбинации разных тестов. Следует отме­тить, что количество предлагаемых маркеров для диагностики и мониторинга злокачественных новообразований постоянно увеличивается и на­ступает этап критической их переоценки с це­лью формирования стратегии и адекватного ис­пользования. Большинство опухолевых марке­ров в достаточной степени изучено (табл. 55, 56). Из числа недавних успехов клинической биохи­мии следует отметить разработку и внедрение в практическую онкологию маркеров костного ре-моделирования (пиридинолина - Пид, дезокси-пиридинолина - Дпид), поскольку кости скелета относятся к одной из наиболее распространен­ных локализаций метастазирования злокаче-

ственных опухолей. Биохимические методы ди­агностики метастазов в кости необходимы для правильного планирования лечебных меропри­ятий, определения стадии основного заболева­ния и оценки прогноза.

12.3.8. Инвазия и метастазирование опухолей

Главной проблемой в лечении злокачествен­ных опухолей остается метастазирование, зак­лючающееся в том, что раковые клетки мигри­руют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантиру­ются и дают начало новым опухолям в различ­ных органах и тканях. Однако, как правило, когда удается обнаружить первичную опухоль, часть клеток уже покинула ее и осела в других органах как «семена» вторичного рака. Около 30% пациентов со злокачественными опухоля­ми имеют клинически выявляемые метастазы в период установления диагноза. У остальных 30-40% метастазы имеются в скрытом виде и про­являются в дальнейшем.

Формирование метастатических очагов явля­ется продолжительным процессом, который на­чинается на ранней стадии развития первичной опухоли и усиливается во времени. Опухолевые клетки из метастатических очагов сами облада­ют способностью метастазировать; часто суще­ствование крупного и клинически идентифици­руемого метастаза осложняется наличием боль­шого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и разме­ров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура пре­пятствуют полному хирургическому их удале­нию и ограничивают эффективность многих си­стемных противоопухолевых препаратов.

Инвазия и метастазирование -главные про­явления прогрессии злокачественной опухоли.И эти процессы взаимосвязаны. Полагают, что метастазы являются отдаленным последствием инвазии. В настоящее время во многих лабора­ториях проводится широкий спектр работ, по­священных изучению молекулярных основ этих явлений. Уже известны некоторые основные процессы, которые тесно связаны с механизма­ми инвазии и метастазирования опухолевых клеток: адгезия и межклеточные взаимодей-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Таблица 55 Маркеры злокачественного роста

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

ствия, протеолитическая активность и подвиж­ность опухолевых клеток, а также неоангиоге-нез. Не следует забывать и об иммунной систе­ме, так как, по данным некоторых авторов, бла­годаря толерантности иммунной системы к био­логически активным веществам, синтезируемым иммунокомпетентными клетками у онкологичес­ких больных, некоторые клоны раковых клеток способны выживать и давать начало новым, вто­ричным опухолям.

Процесс метастазирования является каскадом связанных между собой последовательных эта­пов, включающих многочисленные взаимодей­ствия опухоль - хозяин. Чтобы образовать мета­статическую опухоль, клетка или группа кле­ток должна быть способна покинуть первичную опухоль, внедриться в ткани в другом месте, наконец, выжить и пролиферировать. Для осу­ществления этого сложного процесса необходи­мы проникновение клеток в микроциркулятор-ное русло, остановка их в отдаленном кровенос­ном сосуде, выход из сосуда в интерстиций и паренхиму органа с последующей пролифераци­ей и образование вторичной колонии. Только наиболее приспособленные клетки могут выжить на каждом из этих этапов. Лишь небольшая часть (<0,01%) циркулирующих опухолевых клеток

способна в конечном итоге успешно образовать метастатическую колонию. Таким образом, ме-тастазирование является высокоселективной конкуренцией, которая способствует выживанию небольшой субпопуляции метастатических опу­холевых клеток, существовавших в первичной опухоли.

Локализация метастазов широко варьирует в зависимости от гистологического варианта и рас­положения первичной опухоли. Во многих слу­чаях при злокачественных новообразованиях наиболее часто поражается метастазами орган, оказавшийся первым на пути циркулирующих клеток по капиллярному руслу. В качестве при­мера можно привести саркомы, метастазирую-щие в легкие, метастазирование рака легкого в мозг и диссеминацию рака толстой кишки в пе­чень. С другой стороны, имеются разные типы локализации метастазов в органах и тканях, происхождение которых не может быть объяс­нено только на основании анатомического их расположения. Так, светлоклеточная карцино­ма почек часто метастазирует в щитовидную железу, рак молочной железы - в яичники, а меланома - в печень. Также широко известно сродство клеток рака молочной и предстатель­ной желез к костной системе, куда они чаще всего

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Гормоны, секретируемые опухолями, и вызываемые ими синдромы

Таблица 56

метастазируют. Эти явления, скорее всего, отра­жают различную степень органного тропизма раковых клеток к тканям организма.

Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным веществом. Организмы млекопи­тающих состоят из серии тканевых компартмен-тов, разделенных внеклеточным матриксом. Вя­зальная мембрана вместе с подлежащей интер-

стициальнои стромой является главным звеном, соединяющим паренхиматозные компартменты органов. В ходе превращения из in situ в инва-зивную карциному опухолевые клетки пенетри-руют базальную мембрану эпителия и внедря­ются в подлежащую интерстициальную строму. Непрерывная базальная мембрана представляет собой сеть коллагена IV типа, протеогликанов,

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

гликопротеинов, таких как ламинин и фибро-нектин, и в норме не содержит пор, достаточно больших для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клет­ки также должны пенетрировать субэндотели-альную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигри­ровать через периваскулярную интерстициаль-ную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.

Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три этапа. На первом этапе в случае циркулирую­щих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхно­сти базальной мембраны посредством связыва­ния белков клеточной поверхности с гликопро-теинами базальной мембраны. На втором этапе после присоединения опухолевые клетки долж­ны нарушить целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолити-ческие ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к по­верхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество ес­тественных ингибиторов, находящихся в плаз­ме и матриксе или синтезируемых окружающи­ми клетками. Третьим этапом является переход опухолевых клеток через поры в базальной мем­бране, возникшие в результате местного протео-лиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо вещества­ми, выделяемыми самой опухолью. Процесс ин­вазии является динамичным вследствие цикли­ческого повторения вышеуказанных этапов.

Адгезия (контактное взаимодействие кле­ток).Первая ступень инвазии базальной мемб­раны требует прикрепления к ней клеток. При­мером основного белка, необходимого для при­соединения злокачественных клеток, является ламинин. Ламинин образуется путем сложного

переплетения гликопротеинов и обладает способ­ностью присоединять многие мембранные ком­поненты, включая коллаген IV типа, гепаран сульфат, протеогликан и энтацин. Ламинин иг­рает важную роль в прикреплении, распростра­нении клеток, митогенезе, росте нервов, морфо­генезе и передвижении клеток. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с м. м. 64 кД.

Второй тип матриксных рецепторов, необхо­димых для связывания с компонентами внекле­точной среды, представлен интегринами - семей­ством гликопротеинов клеточной поверхности, связывающих протеины адгезии с микромоляр­ной аффинностью. Предполагается, что интег-рины нужны для выравнивания протеинов ад­гезии, например фибронектина, на поверхности клеток с компонентами цитоскелета, такими как талин и актин. Эти взаимодействия приводят к изменению формы клетки.

Кадхериновые молекулы адгезии обеспечива­ют разрыв межклеточных контактов, необходи­мый для выхода опухолевых клеток из первич­ного места расположения и метастазирования. Кадхериныявляются внеклеточными кальций-зависимыми молекулами клеточной адгезии. К настоящему времени идентифицированы три подтипа, обозначенных в зависимости от селек­тивного распространения и особенностей связы­вания в тканях: эпителиальный (Е), плацентар­ный (Р) и невральный (N).

Процесс инвазии не является пассивным и не обеспечивается только за счет давления со сто­роны активно пролиферирующих клеток. Он представляет собой активный, динамический процесс, требующий синтеза и распада белка. Показано, что ингибиторы протеаз и синтеза белка способны блокировать инвазию раковых клеток в матрикс. Опухолевым клеткам необхо­димо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, раз­рушающие основные составляющие матрикса.

Опухолевые протеазы.По-видимому, одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические фермен­ты и регулирующие их активность вещества. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные бел­ки - коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяе­мые опухолевыми клетками протеазы разруша-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

idt эти белки, чем облегчают продвижение кле­ток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют про-, эеяз, а каким-то образом привлекают к инвазив-■ой зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофи-лы, которые выполняют за них эту функцию.

В настоящее время известны четыре класса ■ротеаз, участвующих в процессах опухолевой ишвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, яселатиназы и стромелизины; цистеинопые про-теазы - катепсины В и L; аспартиловая проте-I ша - катепсин D; сериновые протеазы - плаз-вин, активаторы плазминогена тканевого (tPA) \ урокиназного (иРА) типа.

Некоторые из этих протеаз выделяются опу­холевыми клетками во внеклеточное простран-гтво (например, коллагеназа или эластаза), дру-I пю оказываются связанными с поверхностью [ «леток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых про­лаз обнаружен рецептор на поверхности клет­ки, и поэтому они могут находиться как в свя-«анном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (иРА).

Кроме веществ, активирующих протеолиз, в [ ткани опухоли и в плазме находят вещества, агецифически ингибирующие действие этих фер­ментов, такие как тканевые ингибиторы метал -I иопротеиназ или ингибиторы активаторов плаз-ииногена. В настоящее время уже известны два ! ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и ! PAI-2. Причем с повышением уровня первого I типа ингибитора связан повышенный риск воз­никновения метастазов и рецидива опухоли, а [ иовышение содержания PAI-2 в ткани коррели-I рует с благоприятным прогнозом развития зло­качественного новообразования. Это явление I объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защи-I щает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.

Роль онкогенной активации в повышении экспрессии или активности протеаз с приобрете­нием клеткой инвазирующего фенотипа пока точно не выяснена. Такую реакцию наблюдали яри трансфекции клеток активированными он­когенами семейства ras, но не во всех клетках, экспрессирующих трансфецированный онкоген. Появление инвазирующих свойств также связы-| кают с экспрессией протоонкогена c-est 1, кото­рый кодирует транскрипционный фактор, регу­лирующий энхансер гена активатора плазмино-

гена иРА, а также промоторы генов коллагена-зы-1 и стромелизина-1.

Металлопротеиназы. К металлопротеина-зам относят семейство матричных металлопро-теиназ (ММР) - стромелизин, матрилизин и ин-терстициальную коллагеназу. ММР ответствен­ны за распад коллагена IV типа, который явля­ется критически важным компонентом структу­ры базальных мембран и поддерживает другие элементы. Многие металлопротеиназы также разрушают коллаген IV типа, хотя и менее спе­цифично.

Имеется как минимум два типа коллагеназ, разрушающих коллаген IV типа - фермент с м. м. 72 кД, обозначаемый ММР-2, и - с м. м. 92 кД (ММР-9).

Обнаружена положительная корреляция меж­ду активностью данных коллагеназ и инвазией опухолевых клеток. Во всех агрессивных опухо­лях человека, таких как меланома, фибросарко-ма, инвазивные лимфомы, обнаруживается вы­сокая активность коллагеназ по сравнению с доброкачественными новообразованиями или соответствующими нормальными тканями. Им-муногистохимические исследования с использо­ванием анти-ММР-2 антител продемонстрирова­ли, что низкие уровни этого фермента образуют­ся нормальными, неопухолевыми, неметастати­ческими клетками, например миоэпителиальны-ми клетками молочной железы. Доброкачествен­ные новообразования молочной железы были ас­социированы с некоторым увеличением количе­ства ММР-2, обнаруженного в скоплениях миоэ-пителиальных клеток. С увеличением степени злокачественности опухолей от атипичной гипер­плазии через карциному in situ до истинно ин-вазивной карциномы возрастает количество ММР-2, связанного уже с неопластическими эпи­телиальными клетками.

Стромелизин выявлен во всех инвазивных протоковых и дольковых карциномах молочной железы, а также в карциномах in situ, причем частота экспрессии его гена хорошо коррелиру­ет с риском превращения в инвазивную форму. Транскрипты гена стромелизина-3 обнаружива­ются в фибробластподобных, но не в неопласти­ческих клетках. Однако его экспрессия в карци­номах in situ часто ограничена стромой, непос­редственно окружающей опухоль. Стромелизин-3 экспрессируется в большей части первичных новообразований головы и шеи и в большинстве

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

метастазов в лимфатические узлы. Экспрессия гена стромелизина-3 только в фибробластах от­личает его от стромелизина-2 и коллагеназы I (первый образуется только в неопластических, а вторая - в обоих типах клеток).

Наблюдения показывают, что каждый из трех генов матриксных металлопротеиназ, активность которых повышена в опухолях, может прини­мать непосредственное участие в процессе зло­качественного роста. Коэкспрессия нескольких генов ММР, похоже, является общим свойством для многих опухолей. Одновременный синтез нескольких металлопротеиназ согласуется с кон­цепцией о том, что дезорганизация внеклеточ­ного матрикса в ходе развития опухоли требует синхронного участия различных протеаз, обра­зуемых опухолевыми или стромальными клет­ками. Стромелизин-3 экспрессируется в фибро­бластах, окружающих кластеры инвазивных зло­качественных клеток, а когда имеется несколь­ко слоев стромальных элементов, уровень эксп­рессии стромелизина-3 выше в ближайших к опухолевым клеткам слоях. Эти наблюдения свидетельствуют о возможном существовании контроля экспрессии стромелизина-3 в стромаль­ных клетках под действием диффундирующих факторов, спонтанно или индуцированно синте­зируемых клетками опухоли.

Цистеиновые протеазы. Роль катепсинов В, L и D в развитии рака и его метастазировании становится все более очевидной. Катепсин В -лизосомальная кислая гидролаза, обладающая широким спектром эндопептидазной активнос­ти против таких субстратов, как миозин, актин, протеогликаиы, фибронектин и нехелатные уча­стки коллагена IV типа. Активность катепсина В была обнаружена как в мембранной фракции, так и в культивируемой среде опухолевых кле­ток, однако катепсин В, выделенный из злока­чественных клеток, похоже, отличается от фер­мента, найденного в лизосомах нормальных кле­ток. Известна также роль катепсина В в актива­ции системы плазминогена.

Катепсин D занимает значительное место среди протеаз, влияющих на инвазию и мета-стазирование клеток рака. Его образование ин­дуцируется эстрогенами и факторами роста в эстрогенположительных клетках, но он может иногда спонтанно синтезироваться в эстрогенот-рицательных клетках. Активность катепсина D при раке молочной железы не зависит от других

параметров, таких как возраст больного, размер опухоли, гистологический вариант и стадия, плоидность клеток, наличие рецепторов эстро­генов и адрогенов, состояние лимфатических узлов. Это указывает на то, что катепсин D мо­жет быть использован как независимый фактор прогноза. Десятичный логарифм концентрации катепсина D оказался вторым по значимости прогностическим фактором после статуса лим­фатических узлов. Данная протеаза может иметь прогностическое значение, и это подтверждают результаты анализа корреляции безметастатичес­кой и общей выживаемости больных с уровнем его экспрессии в опухоли. Катепсин D также является фактором прогноза метастазирования, в особенности у больных с отрицательным пока­зателем лимфатических узлов, для которых при повышенном содержании данной протеазы от­носительный риск диссеминации опухолевого процесса повышается в 7-10 раз.

Сериновые протеазы. Центральную роль в процессах метастазирования может играть сери-новая протеаза - активатор плазминогена уро-киназного типа (иРА). Он секретируется в виде ферментативно неактивного одноцепочечного предшественника про-uPA, который после свя­зывания со специфическими рецепторами на поверхности клетки превращается под действи­ем плазмина в активную двухцепочечную моле­кулу. Про-uPA может активироваться также калликреином, катепсином В и некоторыми дру­гими протеолитическими ферментами. Активный иРА, в свою очередь, катализирует превраще­ние плазминогена в плазмин. Таким образом, весь процесс образования плазмина представля­ет собой амплификацию, регулируемую по ме­ханизму обратной связи. Плазмин разрушает компоненты опухолевой стромы, а также акти­вирует металлопротеазы, в частности коллаге-назу IV, которая расщепляет коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что и способ­ствует метастазированию и инвазии опухолей. иРА является ключевым звеном этого протеоли-тического каскада, и его активность регулиру­ется несколькими путями. С одной стороны, свя­зывание иРА с рецептором на поверхности клет­ки существенно стимулирует весь процесс акти­вации плазминогена и образования плазмина, и в физиологических условиях поверхность кле­ток, имеющих рецепторы иРА, является основ­ным местом активации плазминогена. С другой

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

стороны, по механизму обратной связи происхо­дит инактивация рецептора в результате его рас­щепления плазмином и самим иРА, при этом от рецептора отщепляется его лигандсвязывающии домен.

Активность иРА подавляется также двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2, а также а₂-антиплазмином и нексином. PAI-1 и PAI-2 эф­фективно ингибируют связанный с рецептором иРА, а а₂-антиплазмин защищает находящийся на поверхности клетки плазмин от ингибирова-ния. Связывание PAI-1 и PAI-2 с комплексом uPA-рецептор приводит к интернализации ко-валентных комплексов протеазы с ингибитора­ми, происходящей при участии рецептора а₂-мак-роглобулина, после чего эти комплексы расщеп­ляются внутри клетки. PAI-1 может ингибиро-вать также и свободный, не связанный с рецеп­тором иРА.

Помимо иРА в активации плазминогена уча­ствует также активатор тканевого типа (tPA). В норме оба эти фермента являются компонента­ми фибринолитической системы, при этом tPA секретируется преимущественно эндотелиальны-ми клетками, а иРА - клетками почечной па­ренхимы. Показано, что для эффективного рас­щепления плазминогена с участием активатора тканевого типа необходимо взаимодействие плаз-мина с цитокератином 8 (СК 8). Одновременно СК 8 является и рецептором самого tPA. Таким образом, рецепторы для иРА (антиген CD87) и tPA различны, однако оба ингибитора иРА эф­фективно действуют и на tPA.

Исследование этой протеолитической систе­мы весьма перспективно с клинической точки зрения, причем наиболее значимыми показате­лями являются, по-видимому, иРА и PAI-1. Не­достаточно изучены пока роль tPA и соотноше­ния двух типов активаторов в опухолевой тка­ни.

Неоангиогенез в опухоли. Известно, что боль­шинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и/или гема­тогенному метастазированию. При этом неоан­гиогенез в первичной опухоли способствует это­му процессу. К потенциальным регуляторам ан-гиогенеза, сопровождающего рост как первич­ной опухоли, так и метастазов, в настоящее вре­мя относят многие гормоны и ростовые факто­ры, среди них особое место занимают ангиоге-

нин и фактор роста эндотелия сосудов. Доказа­но, что они являются активными митогенами для микро- и макроваскулярных клеток кровенос­ных и лимфатических сосудов, они не действу­ют на другие типы клеток и реализуют свой эф­фект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов-2. Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опу­холей склонны к повышенной экспрессии ангио-генина и фактора роста эндотелия сосудов.

12.3.9. Клинико-морфологические стадии опухолевого роста

В настоящее время еще не закончились дис­куссии по систематизации, классификации и номенклатуре предопухолевых изменений и он-когенезу. Большинством исследователей принят постулат, что опухолевый (раковый) процесс проходит ряд клинико-морфологических стадий в направлении возрастания злокачественности. В 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилак­тике рака подчеркнул необходимость постоян­ного совершенствования и углубления представ­лений о предраке. Патологоанатомические пред­ставления о предраке сформулировал P.Menetrie (1907). Клинические наблюдения показали, что рак чаще развивается на фоне: 1) предшествую­щих предопухолевых изменений, таких как дис-пластические процессы с признаками клеточно­го атипизма (лейкоплакия, пахидермия) - поли­морфизм клеток, гиперхромия ядер, увеличение числа митозов; 2) доброкачественных опухолей (аденома, папиллома, фиброаденома, лейомиома), в ткани которых в некоторых случаях могут появляться очаги малигнизации. Известно так­же, что дисплазия (пролиферативные изменения в эпителии с нарушением процессов созревания клеток) может возникать на фоне хронического воспаления в сочетании с дистрофией, атрофи­ей, однако возможность включения доброкаче­ственной опухоли в качестве стадии в развитие злокачественной опухоли остается дискуссион­ной. Клиническое представление о предраковых процессах до сих пор неопределенно, однако в онкологической клинике достаточно широко используются такие термины, как «предраковое состояние», «факультативный» и «облигатный предрак». Облигатный предрак часто или почти всегда переходит в инвазивный рак (пигмент­ная ксеродерма, болезнь Боумэна, семейный по-

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

липоз толстой кишки, аденоматозныи полип желудка). К факультативным предраковым со­стояниям, которые переходят в рак сравнитель­но редко (в 1-5% случаев), следует относить ат-рофический гастрит, язвенную болезнь желуд­ка, некоторые формы мастопатии, эрозию шей­ки матки и ряд других.

Следовательно, в основе предраковых состоя­ний лежат хроническое воспаление, язвенно-склеротические, рубцовые и гиперпластические процессы, которые не поддаются лечению. Та­кие больные нуждаются в постоянном наблюде­нии, проведении профилактических осмотров. Вместе с тем, по мнению Л.М. Шабада (1976), «каждый рак имеет свой предрак, но не каж­дый предрак переходит в рак». Предраковые изменения встречаются гораздо чаще, чем опу­холи, они, как и рак, множественны и разнооб­разны. Наиболее удачной представляется мор­фологическая формулировка понятия о предра-ке, высказанная Л.М. Шабадом: «Предрак - это микроскопические, мультицентрично возникаю­щие, частью множественные очаги невоспали­тельного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но еще без разрушения ткани».

Нарастание диспластических изменений за­вершается появлением злокачественных клеток, которые размножаются и формируют первичный опухолевый узел. Так, например, по степени выраженности анаплазии можно выделить оп­ределенные степени нарастания диспластичес­ких явлений:при дисплазии I степени эпите­лий отличается от нормального лишь тенденци­ей к пролиферации; дисплазия II степени ха­рактеризуется явной атипией клеток в глубоких слоях эпителия, а пролиферация захватывает не более половины толщи эпителиального слоя; на дисплазию III степени указывает нарушение структуры почти всего эпителиального пласта с сохранением комплексности расположения ати­пических клеток. Дисплазия III степени стоит наиболее близко к следующему этапу опухоле­вого процесса - cancer in situ («рак на месте»), или так называемой предынвазивной стадии, особенностью которой является локализованный, неинвазивный характер, отсутствие прорастания раковыми клетками базальной мембраны и стро-мы.

Термин «carcinoma in situ» был предложен А. Бродерсом в 1932 г. Это состояние эпители-

ального пласта, которое характеризуется цито­логическими, в том числе цитофотометрически-ми, кариологическими, а также ультраструктур­ными признаками рака, но рост последнего ог­раничен базальной мембраной. Инвазивный рост еще отсутствует, хотя процесс уже сопровожда­ется лимфоидно-гистиоцитарной инфильтраци­ей в подлежащей субэпителиальной основе. При этом весь эпителиальный пласт, вся его толща замещены анаплазированными опухолевыми клетками с гиперхромным, нередко укрупнен­ным ядром и наличием митозов. Утрачены ком­плексность и полярность расположения много­слойного плоского эпителия (направленность ядер и длинных осей клеток по отношению к базальной мембране). Таким образом, carcinoma in situ представляет собой последний этап в цепи изменений, предшествующих инвазивному раку. Например, carcinoma in situ шейки матки в 50-60% наблюдений переходит в инвазивный рак, а в 40-50% остается стабильным процессом. Ждать регрессии carcinoma in situ нет основа­ний. Никто также не наблюдал регрессии энте-рализованного эпителия слизистой оболочки желудка, этот процесс является предраковым и нередко сопровождает атрофический гастрит, хроническую язву.

В последние годы детально описаны диспла­зии и carcinoma in situ долек и протоков молоч­ных желез. Однако следует отметить, что в не­которых случаях возникают значительные труд­ности при попытке четко разграничить тяжелую степень дисплазии и carcinoma in situ (напри­мер, в железах желудка и кишечника). Измене­ния предынвазивного рака, по-видимому, могут существовать во всех органах, однако характер­ная морфологическая картина не указывает на одинаковый прогноз, очаги carcinoma in situ могут быть множественными. Carcinoma in situ молочной железы протекает прогностически ме­нее благоприятно, чем соответствующие изме­нения в слизистой оболочке желудка или шейке матки. Не исключено, что существует несколь­ко типов предынвазивного рака с различным прогнозом. Значительно хуже изучен в клинике морфогенез ранних этапов инвазивного рака, однако в последние годы использование имму-ногистохимических методов расширило возмож­ности такого направления исследований.

Таким образом, проявления предрака и пре­дынвазивной стадии рака разнообразны, зави-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

сят от ряда причин и при их интерпретации в клинике следует учитывать ряд факторов, в том числе и технику биопсии и гистологического исследования. Например, в биоптате может ока­заться участок типа carcinoma in situ, а в сосед­нем менее доступном уже может развиться мик-роинвазивный рак; то же можно сказать о диф­ференциальной диагностике дисплазии и предын-вазивного рака. Поэтому прежде всего следует выделять особенности локализации патологичес­кого очага и предшествующие изменения. Не­сомненно, что все предраковые состояния долж­ны обозначаться согласно единой номенклатуре и классификации, которые утверждены ВОЗ для каждой локализации опухоли.

Наряду с гипотезой предраковых изменений как неизбежной стадии в процессе опухолевой малигнизации существует гипотеза о возникно­вении злокачественной опухоли de novo. Оппо­ненты этой гипотезы полагают, что вслучаях столь быстрой прогрессии предраковые измене­ния и carcinoma in situ остаются незамеченны­ми из-за темпа развития процесса. Кроме того, далеко не обязательно инвазивныи рост рака проходит все предшествующие ему стадии раз­вития. Инвазивныи рост может происходить, минуя стадию carcinoma in situ непосредственно из участков дисплазии I или II степени.

12.3.10. Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это сово­купность признаков (симптомов), возникающих при выявлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления ново­образования.Многие паранеопластические син­дромы неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса. Конкретным примером паранеоплас-тического синдрома может служить карциноид-ный синдром, который проявляется усиленной продукцией серотонина, гистамина, ряда нейро-медиаторов, гормонов, вызывающих клиничес­кие проявления в виде сосудистых изменений. Паранеопластические синдромы подразделяют на кожные, неврологические, эндокринные, гема­тологические, сосудистые, почечные, костные.

Средикожных проявлений паранеоплас-тического синдрома следует отметить эритему

Гаммела, чернеющий акантоз, акро- и гиперке­ратоз, кожную порфирию, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, кожный зуд неясной этиологии, дерма-томиозит. Часто при раке молочной железы, плоскоклеточном раке почки, яичка, щитовид­ной железы выявляется паранеопластический синдром гиперкальциемии, который сопровож­дается развитием неврологических проявлений в отсутствие видимых поражений метастазами костной системы. К группе неврологичес­ких проявлений паранеопластического синд­рома относят мионейропатии (при миеломе, раке легкого и молочной железы), полиневриты, а также синдромы, напоминающие миастению. Среди гематологических признаков паранеопластического синдрома выделяют ане­мию, не связанную с кровопотерей, эритроци­тов, полиглобулию (почечно-клеточный рак поч­ки, опухоль Вильмса, рак надпочечников). Не­редко при опухолях наблюдаются эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышен­ная СОЭ, нарушения системы свертывания кро­ви (у большинства онкологических больных свер­тываемость крови повышена). Необходимо под­черкнуть, что факторы свертывающей и проти-восвертывающей систем крови могут способство­вать пролиферации некоторых видов клеток, их инвазии в окружающие ткани, возникновению и стимуляции роста метастазов. Следовательно, любые стойкие отклонения в клинической кар­тине крови должны вызывать онкологическую настороженность врача. Продуцируемые злока­чественными новообразованиями эктопические гормоны, нейромедиаторы, факторы роста могут влиять на клиническое течение и прогноз опу­холевого процесса, а также использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний.

12.3.11. Противоопухолевая резистентность организма

Механизмы противоопухолевой защиты (ес­тественной резистентности) организма функци­онируют на всех этапах развития опухолевого процесса. В свою очередь, опухоль довольно ус­пешно защищается от действия противоопухо­левых механизмов организма путем изоляции клеток от их влияния, а также нарушением ра­боты самих этих механизмов, и впервую оче­редь иммунных. Многие исследователи связы­вают начало развития опухолевого процесса с

Глава 12 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

нарушениями механизмов противоопухолевой резистентности организма. Подтверждением это­му является более частое развитие опухолей у человека при наследственных иммунодефицитах.

Существуют различные механизмы, которые удаляют или предупреждают действие физичес­ких, химических и биологических канцероген­ных факторов. Так, например, эффект физичес­ких канцерогенных факторов, и прежде всего различных видов ионизирующего излучения, сопровождающийся усиленным образованием губительных для клетки свободных радикалов кислорода, ткани организма пытаются устранить различными антиоксидантами. Выявлена акти­вация ряда микросомальных ферментов и анти-оксидантов при попадании в организм химичес­ких канцерогенов с целью предотвращения об­разования активного их метаболита и/или уско­рения обезвреживания самого бластомогенного фактора. Важное место среди этих антиканцеро­генных веществ могут занять ингибиторы р-глю-куронидазы, которые предотвращают распад глю-куронидов и высвобождение канцерогенных со­единений. Если химические канцерогены име­ют свойства гаптенов, они могут инактивировать-ся антителами и в последующем фагоцитировать­ся. Биологические канцерогенные агенты, в ча­стности онкогеиные вирусы, могут быть инги-бированы специфическими противовирусными антителами и интерфероном. Естественные кил­леры (NK-клетки) могут уничтожить комплекс вирус+клетка путем продукции активных форм кислорода, перекиси водорода, лизосомальных ферментов, протеаз и фосфолипаз. Кроме того, инактивация канцерогенов осуществляется за счет их выведения из организма почками, пече­нью, потовыми железами.

На этапе возникновения онкогенов клетка активирует антионкогенные механизмы (супрес-сорные гены). Генетический фонд клетки защи­щен мощным ферментным аппаратом, обеспечи­вающим восстановление (репарацию) ДНК. С помощью эндо- и экзонуклеаз, щелочных фос-фатаз и ДНК-полимераз клеткам удается «выре­зать» измененные нуклеотиды и за счет соответ­ствующих комплементарных участков второй нити ДНК (если она не повреждена) воссоздать исходную, генетически запрограммированную нуклеотидную последовательность поврежденной нити. Практически все известные канцерогены

индуцируют в клетках репаративныи синтез ДНК.

При появлении опухолевых клеток включа­ются как иммунные, так и неиммунные меха­низмы, которые направлены на уничтожение или предупреждение их размножения.

Особо важное значение в противоопухолевой резистентности имеет система неспецифической и специфической иммунной защиты. Защита хозяина включает механизмы распознавания и элиминации мутантных, трансформированных и опухолевых клеток эффекторами системы врож­денного противоопухолевого иммунитета и спе­цифического противоопухолевого иммунитета в случае антигенных опухолей. Трансформирован­ные и опухолевые клетки обладают собственны­ми механизмами защиты против системы врож­денного противоопухолевого иммунитета. Кро­ме того, происходит селективное давление врож­денного и специфического противоопухолевого иммунитета хозяина на прогрессию опухоли. Неспецифическое распознавание опухолевых клеток эффекторами врожденного противоопу­холевого иммунитета и подавление их роста свя­заны с комплексом межклеточных взаимодей