Причины и механизм нарушения синтеза отдельных белков

Такие нарушения в большинстве случаев име­ют наследственную природу. В основе их лежит отсутствие в клетках информационной РНК (иРНК), специфической матрицы для синтеза какого-либо определенного белка, или наруше­ние ее структуры вследствие изменения струк­туры гена, на котором она синтезируется. Гене­тические нарушения, например замена или по­теря одного нуклеотида в структурном гене, при­водят к синтезу измененного белка, нередко ли­шенного биологической активности,

К образованию аномальных белков могут при­вести не только нарушение процесса транскрип­ции (отклонения от нормы в структуре иРНК), но и дефекты трансляции, т.е. передачи инфор­мации относительно структуры синтезируемой на рибосомах полипептидной цепочки какого-либо белка. Одной из причин этого может быть мутация транспортной РНК, вследствие чего к ней присоединяется несоответствующая амино­кислота, которая и будет включаться в полипеп­тидную цепь при ее сборке (например, при обра­зовании НЬ).

Процесс трансляции является сложным, со­вершающимся при участии ряда ферментов, и нарушение функции какого-либо из них может привести к тому, что та или другая иРНК не передаст закодированную в ней информацию.

Нарушение синтеза отдельных белков-фермен-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИ^ []Щ[СШ

гов или структурных белков лежит в основе раз­личных наследственных болезней (гемоглобино-зы, альбинизм, фенилкетонурия, галактоземия, гемофилия и многие другие). Нарушение какой-либо ферментативной функции чаще всего свя­зано не с отсутствием соответствующего белка -фермента, а с образованием патологически из­мененного неактивного продукта.

11.6.3. Причины, механизм и последствия повышенного распада тканевых белков

Наряду с синтезом в клетках организма по­стоянно происходит деградация белков под дей­ствием протеиназ. У здорового взрослого чело­века процессы распада и синтеза белка уравно­вешены, т.е. имеется азотистое равновесие.При этом суточная деградация белка составляет 30-40 г. Обновление белков за сутки у взрослого человека составляет 1-2% от общего количества белка в организме и связано преимущественно с деградацией мышечных белков [Марри Р. и со-авт., 1993], при этом 75-80% освободившихся аминокислот вновь используется для синтеза.

У детей и беременных женщин синтез белка преобладает над его распадом, вследствие этого количество азота, поступающего в организм, превалирует над общим количеством экскрети-руемого азота (положительный азотистый ба­ланс).При патологии распад белка может пре­валировать над синтезом и азота поступает в организм меньше, чем выделяется (отрицатель­ный азотистый баланс).Превалирование про­цессов деградации белка над синтезом наблюда­ется при инфекционной лихорадке, обширных травмах, ожогах и воспалительных процессах, прогрессирующем злокачественном опухолевом росте, некоторых эндокринных заболеваниях (са­харный диабет, гипертиреоз), при тяжелом эмо­циональном стрессе, обезвоживании, белковом голодании, лучевой болезни. В механизме уси­ленного распада белков при многих из перечис­ленных состояний лежит повышенная продук­ция катаболических гормонов.

Азотистое равновесие нарушается (отрица­тельный азотистый баланс) при гиповитамино-зах А, С, В,, В₂, В₆, РР при дефиците фолиевой кислоты. Следствием отрицательного азотисто­го баланса являются дистрофические изменения в органах, похудание, в детском возрасте - за­держка роста.

11.6.4. Нарушение обмена аминокислот

Аминокислоты поступают в кровь и ткани из пищеварительного тракта; кроме того, они обра­зуются при деструкции тканевых белков под

действием внутриклеточных катепсинов (проте­иназ).

Основная часть аминокислот используется в организме в качестве строительных блоков при синтезе белков. Кроме того, аминокислоты ис­пользуются для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований, гормонов, гема, различных биологически активных пептидов (интерлейки-ны, факторы роста и т.д.), меланина, глюкозы, жирных кислот и ряда других веществ. Глицин и глутамат играют роль нейромедиаторов в ЦНС. Аминокислоты, не использованные для выше­упомянутых целей, подвергаются окислению до С0₂ и Н₂0 с освобождением энергии. В норме при окислении аминокислот освобождается 10-15% образующейся в организме энергии. Окис­ление аминокислот усиливается при избыточном поступлении их в организм, при голодании, са­харном диабете, гипертиреозе, снижении синте­за белков и некоторых других состояниях.

Окислению аминокислот предшествует от­щепление от них аминогруппы и превращение в а-кетокислоты. Согласно существующим пред­ставлениям дезаминированиеаминокислот осу­ществляется в два этапа. Первоначально проис­ходит перенос аминогруппы аминокислоты на а-кетоглутаровую кислоту (трансаминирова-ние).В результате образуются глутаминовая кислота и та или иная кетокислота (например, из аланина - пировиноградная).

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Процесс трансаминирования катализируется трансаминазами, коферментом которых являет­ся пиридоксальфосфат. Образовавшаяся при этом процессе глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию, т.е. отщеп­лению аминогруппы под действием глутаматде-гидрогеназы с образованием иона аммония (NH ,*) и а-кетоглутаровой кислоты, которая может сно­ва вступить в реакцию трансаминирования или окислиться в цикле трикарбоновых кислот. Ке-токислоты, образующиеся при трансаминирова-нии (например, нировиноградная), также могут окислиться до CO., и Н.,0 подобно глюкозе и жирным кислотам. Поскольку реакции транса­минирования и окислительного дезаминирова-ния могут идти как в прямом, так и в обратном направлении, то они играют роль не только в превращении аминокислот в кетокислоты, но и в образовании из кетокислот ряда заменимых аминокислот в том случае, если организм испы­тывает в них потребность. Кроме того, кетокис­лоты могут быть использованы для синтеза глю­козы.

Нарушение процесса трансаминирования в целом организме происходит при гиповитами­нозе В₆, при недостатке а-кетокислот (голодание, сахарный диабет). Нарушение трансаминирова­ния в отдельных органах, например в печени, происходит при некрозе клеток, что сопровож­дается выходом трансаминаз в кровь. Такое же явление имеет место при инфаркте миокарда. В поврежденных клетках может быть нарушен синтез белковой части трансаминаз.

Процесс окислительного дезаминирования снижается не только в связи с ослаблением трансаминирования, но и при гипоксии, гипо-витаминозах В₂, РР, С, белковом голодании.

Нарушение процессов трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот ограничивает их использование для синтеза глю­козы, жирных кислот, заменимых аминокислот, а также их окисление с освобождением энергии. При этом повышается содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и в моче (ги-пераминоацидемия и гипераминоацидурия), снижается синтез мочевины. Такие нарушения особенно выражены при обширных повреждени­ях гепатоцитов (вирусные и токсические гепа­титы и др.), так как в этих клетках метабсл аминокислот проис:-.

Наряду с вы:
поступлением аминокислот из крови в мочу, су­ществует почечная форма гипераминоациду-рии, связанная с нарушением реабсорбции ами­нокислот в почечных канальцах, при этом со­держание аминокислот в сыворотке крови нор­мально или даже понижено (см. гл. 18). Гипер­аминоацидурия (физиологическая) может наблю­даться у детей раннего возраста в связи с функ­циональной неполноценностью (незрелостью) эпителия почечных канальцев; у беременных женщин повышается экскреция с мочой гисти-дина и ряда других аминокислот.

Одним из путей метаболизма аминокислот является их декарбоксилирование, которое со­стоит в отщеплении от аминокислоты СО,. В ре­зультате образуются биогенные амины: гиста-мин - из гистидина, серотонин - из 5-окситрип-тофана, тирамин - из тирозина, у-аминомасля-ная кислота (ГАМК) - из глутаминовой, дофа­мин - из диоксифенилаланина и некоторые дру­гие.

NH₂

Фермент

нс=с— сн_г—с — соон—► нс=с— сн_г—сн_г
I I I -со_г I I I

HN NH H HN NH NH,

\ / \ /

сн сн

L-гистццин Гистамин

Этот процесс катализируется декарбоксила-зами, коферментом которых является пиридок­сальфосфат (витамин В₀); при его дефиците об­разование биогенных аминов снижается. В час­тности, уменьшается образование у-аминомасля-ной кислоты, которая является основным тор­мозным нейромедиатором, как следствие этого наблюдается частое развитие судорог. Биогеннь:-амины обладают высокой физиологической ак­тивностью. Наряду с ГАМК, серотонин и дофа­мин являются также нейромедиаторами в ЦНС их повышенное или пониженное содержание в ткани мозга играет роль в патогенезе некоторых форм нейропатологии (нервной депрессии, пар­кинсонизма, шизофрении). Повышенное образо­вание в организме серотонина, наиболее выра­женное при карциноиде (опухоль, развивают; яся из энтерохроэсафинных клеток кишечника), сопровождается спазмом мускулатуры бронх -

развитии воспаления и аллергических реакций, в том числе анафилактического шока.

Устранение избытка биогенных аминов про­исходит при участии аминооксидаз, которые катализируют превращение их в альдегиды пос­ле отщепления аминогруппы в виде NH₃. Серо-тонин превращается в оксииндолилуксусную кислоту, которая выделяется с мочой.

Наследственные нарушения обмена некото­рых аминокислот.Существуют многочисленные заболевания, обусловленные нарушением мета­болизма аминокислот. С расстройствами мета­болизма фенилаланина связано заболевание фе-нилкетонурией. Кэтому приводит мутация гена, необходимого для образования фермента фенил-аланингидроксилазы, при участии которой про­исходит превращение фенилаланина в тирозин. При отсутствии данного фермента наблюдается накопление в организме фенилаланина и проме­жуточных продуктов его метаболизма - фенил-пировиноградной, фенилуксусной и фенилмолоч-ной кислот, которые оказывают токсическое дей­ствие на мозг ребенка. Фенилпируват выделяет­ся с мочой, где его можно обнаружить. Основ­ные проявления фенилкетонурии - умственная отсталость, психозы, судорожные припадки, эк­зема, мышиный запах [Марри Р. и соавт., 1993]. Предотвратить развитие болезни можно только ранним переводом ребенка на диету с очень низ­ким содержанием фенилаланина. Болезнь насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу.

Одним из заболеваний, обусловленных нару­шениемметаболизма тирозина, является алкап-тонурия.Развитие ее связано с генетически обус­ловленным дефицитом фермента оксидазы гомо-гентизиновой кислоты, которая является одним из продуктов метаболизма тирозина. В связи с указанным дефектом гомогентизиновая кислота в большом количестве выделяется с мочой, при­давая ей темно-коричневую окраску. Кроме того, гомогентизиновая кислота накапливается в со­единительной и хрящевой тканях, также обус­ловливая их темное окрашивание (охроноз).Может развиться артрит. Передача дефектного гена осуществляется по аутосомно-рецессивно­му типу. Нарушением метаболизма тирозина обусловлены и такие заболевания, как тирози-ноз(тирозинемия) и альбинизм.

Гистидинемия- заболевание, связанное с за­медлением превращения гистидина в уроканат вследствие дефицита фермента гистидазы. В

крови и моче обнаруживается повышенное со­держание гистидина. Большинство больных ги-стидинемией характеризуются умственной отста­лостью и дефектами речи. Заболевание наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу.

Цистиноз- наследственное заболевание, ха­рактеризующееся отложением кристаллов цис-тина во многих тканях и органах, что связыва­ют с нарушением функции лизосом. В моче по­вышено содержание всех аминокислот. Леталь­ный исход наступает в раннем детском возрасте вследствие развития острой почечной недоста­точности.