ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Ни в одной другой области фармакологии не произошло такого быстрого развития за последние двадцать лет. как в психофармакологии. В настоящее время в продаже находится почти ошеломляющее количество психотропных препаратов, а новые их названия появляются с необычайной быстротой. Эта глава представляет собой обзор основных классов психофармакологических средств, который поможет читателю с практической точки зрения познакомиться с этими довольно сильно действующими медикаментами. Клиническая классификация указанных препаратов основана на терапевтическом их использовании у бальных, в соответствии с чем они подразде­ляются на группы: антидепрессанты, литий и другие препараты, стабилизирующие настроение, препараты, уменьшающие чувство страха (анксиолитики) и антипсихо­тические, или нейролептики.

Антидепрессанты

Успешный поиск новых антидепрессантов привел к созданию двух генераций этих препаратов. Первая генерация антидепрессантов включает в себя трициклические соединения (ТСА) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). К настоящему времени нет более эффективных препаратов, чем относящиеся к этим двум группам. Инги­биторы МАО оказались клинически достаточно эффективными, и в последнее время их вновь стали широко применять. Однако сложность взаимоотношения этих пре­паратов и других лекарственных средств, а также пищевых продуктов поставила их на второй план при лечении больных с депрессивными состояниями. Тогда как трициклические препараты — имипрамин и амитриптилин стали практически стан­дартными препаратами с антидепрессивным действием. Однако идеального антидепрессантного препарата не существует, все они обладают по крайней мере одним из побочных эффектов: позднее начало терапевтического действия (на 7—28-й день), существенное антихолинергическое действие, выраженный седативный эффект, кардиотоксичность, увеличение массы тела, провоцирование маниакальных эпизодов у лиц с биполярным нарушением настроения или другие, не менее существенные побочные действия. Так что целью создания антидепрессантов второй генерации были увеличение эффективности и уменьшение побочных эффектов. Поиски таких препаратов, однако, не были успешными.

Механизм действия. Согласно первичной гипотезе действия ТСА на ЦНС, эти препараты способны увеличивать концентрацию моноаминергических нейротранс­миттеров (например, норадреналина, серотонина и допамина) в синапсах ЦНС посредством блокирования их потребления пресинаптическими моноаминергическими нейронами. Значимость этого эффекта несомненна, но в настоящее время делается акцент на возможность регуляции активности постсинаптических рецепторов в мо­ноаминергических нейронах и на соответствующую регуляцию нейротрансмиттерных рецепторов: ведь именно это обусловливает антидепрессивный эффект. Поведение большинства антидепрессантов вполне соответствует вышеназванному гипотетическо­му механизму действия, чего нельзя сказать о самых последних препаратах из этой группы. В настоящее время нет недостатка в литературе, посвященной раскрытию механизма действия этих препаратов на состояние депрессии, однако точный механизм их действия на ЦНС все же остается неуточненным.

Клинические состояния, при которых применяются антидепрессанты. Антидеп­рессанты очень эффективны при лечении больных с так называемой большой де­прессией (см. гл. 360), но не влияют на обычную смену настроений у здорового человека; они не превращают несчастливых людей в счастливых. В отличие от больных с большой депрессией больные с хроническими нерезко выраженными депрессивными состояниями и дистимическими расстройствами (депрессии при не­врозах) обычно не реагируют на применение антидепрессантов. Так что препараты этой группы не следует назначать пациентам с временным депрессивным состоянием в ответ на ту или иную стрессорную ситуацию, т. е. при так называемых ситуационных депрессиях.

Однако накапливается все больше фактов, подтверждающих эффективность ан­тидепрессантов при тревожных состояниях (см. гл. 361).

Так, ТСА- и МАО-ингибиторы являются препаратами выбора при агорафобии, обычных фобиях и при синдроме паники. Однако следует отметить, что эти больные нередко одновременно переживают страх возврата пережитого состояния. Эти страхи «предчувствия» могут оказаться резистентными к антидепрессантам, и тогда необхо­димо назначать еще анксиолитики («антистраховые» препараты). Вполне возможно, что значение антидепрессантов в коррекции тревожных состояний гораздо больше, тем не менее нужны дальнейшие исследования.

Таблица 364-1. Антидепрессанты первого поколения

Клиническое использование антидепрессантов. В табл. 364-1 перечислены на­иболее часто употребляемые антидепрессанты первого поколения и их средние пе­роральные терапевтические дозы. В настоящее время предпочтение отдают амитриптилину и имипрамину, они же являются своего рода стандартами антидепрессантной активности. В то время как амитриптилин обладает седативным эффектом, имипрамин скорее оказывает стимулирующее действие. Поскольку указанные оригинальные антидепрессанты первого поколения обладают нежелательными побочными действи­ями, в последнее десятилетие среди опытных психофармакологов наметилась тен­денция заменять указанные выше препараты трициклическими аминами второго поколения — десметилимипрамином (дезипрамин) и нортриптилином (Nortriptyline). Преимуществом дезипрамина является меньшая выраженность у него антихолинер­гического побочного действия, а нортриптилина — более четкие взаимоотношения концентрации препарата в крови и его клинической активности. Перед назначением антидепрессантов больного нужно обследовать: провести физикальное обследование, исследовать мочу и кровь, проверить функциональное состояние печени (по пече­ночным пробам), а если больной старше 45 лет — сделать ЭКГ. Вначале назначают небольшие дозы препарата 2 раза в день (например, по 25 мг дезипрамина), при этом тщательно следят, не появятся ли какие-либо идиосинкразические реакции, например постуральная гипотензия. Уже со 2-го дня лечения дозу препарата быстро увеличивают в течение нескольких дней до наступления терапевтического эффекта. Минимальная суточная доза, необходимая для наступления терапевтического эффекта, обозначена минимальной цифрой в цифровом ряду, указанном в табл. 364-1, однако на практике нередко требуются большие дозы. Врачи, не имеющие большого опыта в применении психотерапевтических средств, обычно не должны превышать высших доз, указанных в табл. 364-1. Полный терапевтический эффект может наступить через 7—28 дней. Улучшение состояния больного, смягчение депрессивных симптомов обычно прежде всего отмечают друзья больного или члены его семьи, сам больной замечает это несколько позже. Для терапевтического испытания антидепрессивного препарата требуется по крайней мере 28 дней при использовании дозировок верхнего лимита, указанного в табл. 364-1. После исчезновения у больного депрессивных симптомов он получает поддерживающие дозы указанных препаратов по крайней мере в течение 8 мес однократно за 1 ч до ночного сна. Преимущество такого режима лечения состоит в простоте его выполнения, в том что седативный эффект препарата может улучшать сон депрессивного больного, нередко страдающго бессон­ницей; кроме того, некоторые побочные эффекты остаются для больного незаметными, так как происходит во сне. Однако некоторые больные плохо переносят режим однократного приема лекарственного средства на ночь и должны принимать его 2—3 раза в день. Исследование содержания антидепрессивных препаратов в крови не представляет больших трудностей, но, к сожалению, корреляция между концен­трацией препарата в крови и его терапевтическим действием непостоянна. Относи­тельно линейными являются взаимоотношения содержания препарата в плазме крови и терапевтического эффекта для имипрамина, дезипрамина и амитриптилина; для нортриптилина это взаимоотношение выражается не прямой линией, а кривой, что означает наличие «окна» (пробела) в терапевтическом эффекте. У бальных, рези­стентных к лечению, следует определить содержание препарата в плазме крови для того, чтобы убедиться в том, что поддерживаемая в крови концентрация препарата находится выше того порога, который необходим для терапевтического эффекта (например, концентрация имипрамина должна превышать 180 нг/мл; дезипрамина — 125 нг/мл; амитриптилина — 95 нг/мл, нортриптилина — 60—140 нг/мл). Если больной получал антидепрессанты в течение нескольких месяцев, то препарат не следует отменять резко, а постепенно, в течение 3—4 нед, снижать его дозу. Если же симптомы депрессии появятся снова, необходимо возобновить лечение антидеп­рессантами и продолжать его еще в течение нескольких месяцев, и только после этого может быть предпринята новая попытка отмены препарата.

Побочные эффекты и взаимодействие с другими лекарственными препаратами. В табл. 364-2 перечислены лишь наиболее часто встречающиеся побочные действия трициклических антидепрессантов. К ним, в частности, относятся сухость во рту, общая вялость, мелкий тремор кистей и нерезко выраженные запоры. Более серь­езными представляются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы; при этом чаще всего отмечаются тахикардия и ортостатическая гипотензия. Трицикли­ческие антидепрессанты обладают хинидиноподобным действием, особенно имипра­мин. поэтому они могут вызывать сердечные аритмии, и именно с их применением иногда связывают внезапную смерть некоторых больных (см. «Передозировка пси­хотропных препаратов»). С особенной осторожностью эти препараты следует назна­чать больным с заболеваниями сердца и сердечной блокадой; в таких случаях лучше применять препараты, обладающие меньшим кардиотоксическим эффектом. Очень много неприятных побочных симптомов бывает связано с антихолинергическими эффектами антидепрессантов. Хотя они редко бывают очень серьезными, но часто причиняют больному дискомфорт, в результате чего больные отказываются их при­нимать.

Таблица 364-2. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты трицикли­ческих антидепрессантов

Антихолинергические (атропиноподобные) реакции:

Сухость во рту¹

Тошнота и рвота¹

Запор

Задержка мочи

Ухудшение зрения (мидриаз и паралич аккомодации) Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы:

Ортостатическая гипотензия!

Тахикардия

Кардиотоксическое влияние может вызвать аритмию Холестатическая желтуха (редко); исчезает при отмене препарата Вялость и сонливость — не рекомендуется водить автомобиль, пока не пройдет это состояние¹

Мелкий быстрый тремор Головокружение, атаксия Влияние на систему крови:

Лейкопения

¹ Побочные действия, встречающиеся наиболее часто.

При наличии тех или иных фоновых заболеваний риск применения ТЦС (три­циклических соединений) у некоторых больных с депрессией увеличивается. Так. использование этих препаратов может вызывать тахикардию, а это в свою очередь способствует превращению скрытой сердечной недостаточности в явную. ТЦС могут снижать порог судорожной возбудимости, так что у больных с наклонностью к судорожным припадкам их следует применять с осторожностью. Антихолинергическое действие ТЦС исключает их назначение больным с глаукомой, а у мужчин с умеренной или даже незначительной гипертрофией предстательной железы может развиться острая задержка мочи. И, наконец, у больных с биполярными расстройствами настроения эти соединения могут укоротить светлые промежутки между эпизодами обострения заболевания; они могут также индуцировать у некоторых больных острые маниакальные эпизоды. ТЦС, в особенности амитриптилин, имипрамин и доксепин, потенцируют действие других препаратов и средств, угнетающих ЦНС (например, этанол, бензодиазепины), так что больных необходимо предупреж­дать о том, что во время лечения ТЦС нельзя употреблять алкоголь (употребление алкоголя должно быть либо прекращено совсем, либо уменьшено наполовииу от обычной дозы). Говоря о взаимодействии ТЦС с другими лекарственными препара­тами, всегда следует помнить об их разнообразных антихолинергических эффектах, в результате чего они могут усилить побочные действия антигистаминных препаратов, антипаркинсонических агентов, привести к антихолинергической блокаде, тяжелым запорам, задержке мочи и даже паралитическому илеусу и каловой непроходимости (особенно у лиц пожилого возраста); вызвать явное делириозное состояние или спутанность сознания. Так что назначая лечение лицам пожилого возраста, врач должен быть особенно осторожен. Тем не менее, несмотря на все проблемы в соотношении риск/польза, преимущество остается за использованием антидепрессан­тов. Буквально сотни и тысячи больных, страдающих депрессией, были излечены указанными антидепрессивными препаратами.

Антидепрессанты нового поколения. Постоянно синтезируются все новые и новые антидепрессанты второго поколения. Некоторые из них перечислены в табл. 364-3.

Таблица 364-3. Некоторые антидепрессанты второго поколения

К сожалению, часто клинические испытания указанных препаратов проводятся недостаточно четко, так что их антидепрессивный эффект нельзя считать окончательно установленным. Оправдают ли себя эти препараты в дальнейшем, при более тща­тельном испытании, неизвестно. Примером возникновения непредвиденных проблем при пропагандировании новых лекарственных препаратов является опыт с зимелидином (Zimelidine). Этот относительно селективный блокатор потребления серотонина был предложен в качестве эффективного антидепрессанта с нерезко выраженным антихолинергическим действием. Но при дальнейшем наблюдении за его применением в клинической практике обнаружилось, что у некоторых больных препарат приводит к развитию синдрома Гийена—Барре; дальнейшее его применение было прекращено, и этот вопрос ждет своего разрешения. Однако нельзя не отметить, что психотропные препараты нового поколения являются достаточно многообещающими, и исследования в этом направлении в конечном итоге могут привести к положительным результатам.

Одним из первых среди препаратов нового поколения может быть назван тримипрамин — дериват ТЦС. По спектру клинического действия и по антидепрес­сивной активности он оказался весьма близок к имипрамину и амитриптилину. Он обладает выраженным седативным действием и специфическим «антистраховым» эффектом, и его прием сопровождается значительно меньшим числом нежелательных антихолинергических симптомов, хотя препарат этот все же имеет четкие антихо­линергические свойства.

Амоксапин также является производным ТЦС с клинической эффективностью, вполне сравнимой с таковой оригинальных антидепрессантов. Есть сообщения о том, что его терапевтическое действие начинается уже на 1-й неделе лечения, а клини­ческая эффективность в конце лечения не уступает оригинальным антидепрессантам. Это соединение имеет одну интересную черту: один из его метаболитов (7-гидроксиаминоксапин) является нейролептиком и именно с ним связывается одно из побочных действий амоксапина, наблюдаемых при применении антипсихотических препаратов; это так называемый экстрапирамидный синдром. Другие побочные дей­ствия амоксапина аналогичны таковым оригинальных ТЦС, хотя в ретроспективных наблюдениях сообщалось о необычно большом числе случаев судорожных припадков. Сообщалось также, что этот препарат обладает меньшим кардиотоксическим дейст­вием, что, однако, пока не подтверждено.

Кломипрамин — это трициклический антидепрессант, широко применяю­щийся в Европе и Канаде, однако не оправдавший себя в США. Как было показано в контролированных исследованиях, он эффективен при лечении больных с депрес­сией и избирательно помогает при обсессивно-компульсивном синдроме.

Мианзерин — дериват тетрациклических соединений. Следует отметить, что в США проведено еще недостаточное число контрольных исследований с плацебо, которые могли бы подтвердить его антидепрессивную активность. В одном неопубликованном контролированном исследовании было установлено, что анти­депрессивная эффективность препарата примерно соответствует таковой амитриптилина, однако большинство исследований по мианзерину носит лишь предвари­тельный характер, поэтому полагаться на них в отношении окончательной оценки силы и спектра действия препаратов особенно не следует. Основное преимущество мианзерина — отсутствие антихолинергических побочных действий и кардиотоксичности, однако его седативный эффект (в данном случае вялость и сонливость) довольно выражен.

Мапротилин — также производное тетрациклических соединений. По своей эффективности он соответствует оригинальным ТЦС. Сообщают об его менее выра­женном антихолинергическом действии. Сначала препарат был рекомендован для применения у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но в дальнейшем подобные рекомендации были отменены. То же относится и к мнению о его меньшем воздействии на порог эпилептической активности. Имеются сообщения, что на фоне лечения этим препаратом у некоторых больных отмечались большие эпилептические припадки. При использовании мапротилина частота отклонений в биохимических показателях крови превосходила ожидаемую.

Номифенсин (Nomifensine) — потенциально очень интересный антидепрес­сант, относящийся к неанальгетическим опиатным производным. Однако из-за вы­раженных гипертензивных реакций, возникавших у больных при лечении этим пре­паратом, он был изъят из употребления почти во всем мире.

Тразодон — первое производное триазолопиридина, применяющееся в качестве антидепрессанта. Результаты сравнения его антидепрессивного эффекта с таковым оригинальных антидепрессантов противоречивы. Несомненным преимуществом пре­парата является почти полное отсутствие антихолинергического эффекта. Имеются сообщения о целесообразности его применения у пациентов с заболеваниями сердца, однако научных обоснований такому выводу недостаточно. Существенными недо­статками препарата являются очень сильный седативный (расслабляющий) эффект и значительный риск приапизма.

Альпразолам — производное бензодиазепинов с доказанной «антистраховой» активностью. По данным литературы, является эффективным антидепрессантом. Однако достаточных доказательств, что при лечении большой депрессии этот препарат так же эффективен, как и оригинальные ТЦС, нет. Представляется, что альпразолам целесообразно применять в тех случаях, когда имеется сочетание депрессивного и тревожного синдромов. Преимуществом этого препарата является быстрое начало терапевтического действия. Он не обладает антихолинергическими эффектами, но вызывает значительную вялость и даже летаргию. Поскольку этот препарат относится к группе бензодиазепинов, то после продолжительного его употребления в больших дозах категорически не рекомендуется уменьшать дозу препарата или прекращать его прием во избежание развития синдрома отмены. Этот многообещающий новый лекарственный препарат может оказаться пионером в создании новых производных бензодиазепинов с антидепрессивным действием.

Бупропион (Bupropion), казавшийся многообещающим антидепрессантом, стал причиной судорожных припадков у некоторых больных, в связи с чем был изъят из продажи; дальнейшее изучение его прекращено.

Оказание помощи при передозировке трициклических антидепрессантов. Ан­тидепрессанты стоят на четвертом месте среди препаратов, по поводу передозировки которых больные чаще всего обращаются в отделения неотложной помощи в США, и на третьем месте по причине смерти в результате этих передозировок (после комбинации алкоголя с теми или иными лекарственными препаратами и героина). Чаще всего смертельный исход наступает при передозировке трициклических анти­депрессантов. По данным исследований, проведенных в Калифорнии, ежегодная частота смертельной передозировки ТЦС составляет 1,3 на 100 000 населения. Более чем 2/3 этих смертей приходится на женщин. Чаще всего фатальные отравления связаны с приемом амитриптилина, дезипрамина и нортриптилина. Наиболее ответ­ственными при передозировке ТЦС являются первые 6 ч после приема препарата. Главными причинами смерти при этом служит угнетение ЦНС, судорожные при­падки, остановка дыхания, сердечные аритмии. Ранним ЭКГ-признаком интоксика­ции является удлинение комплекса QRS, затем, как осложнение, появляется фиб­рилляция желудочков. Патологические изменения на ЭКГ служат более ранним адекватным критерием мониторного наблюдения за больным, чем частое определение концентрации антидепрессанта в крови.