Фармакологическое лечение при эпилепсии

 

Фармакотерапия лежит в основе лечения больных эпилепсией. Ее цель состоит в предотвращении припадков без воздействия на нормальный ход процессов мышления (или нормального развития интеллекта у ребенка) и без отрицательных системных побочных эффектов. Больному, насколько это возможно, следует назначать макси­мально низкие дозы какого-либо одного противосудорожного препарата. Если врач точно знает тип припадков у больного эпилепсией, спектр действия имеющихся в его распоряжении антиконвульсантов и основные фармакокинетические принципы, он может полностью контролировать припадки у 60—75% больных эпилепсией. Однако многие пациенты резистентны к лечению в связи с тем, что выбранные препараты не соответствуют типу (типам) припадков или не назначаются в опти­мальных дозах; у них развиваются нежелательные побочные эффекты. Определение содержания антиконвульсантов в сыворотке крови позволяет врачу дозировать пре­парат индивидуально каждому больному и осуществлять мониторинг введения пре­парата. При этом у больного, которому назначено медикаментозное лечение, после соответствующего периода достижения равновесного состояния (занимающего обычно несколько недель, но не менее отрезка времени в 5 периодов полужизни) определяют содержание препарата в сыворотке крови и сравнивают со стандартными терапевтическими концентрациями, установленными для каждого пре­парата. Регулируя назначенную дозу, приводя ее в соответствие с необходимым терапевтическим уровнем препарата в крови, врач может компенсировать действие фактора индивидуальных колебаний в абсорбции и метаболизме лекарственного средства.

Многие антиконвульсанты связываются белками сыворотки, а несвязанная, или свободная, фракция препарата соответствует его содержанию в экстрацеллюлярных пространствах внутри головного мозга; контроль приступов лучше всего осуществлять по данному показателю. Однако общепринятыми методиками определяют общее содержание препарата в сыворотке крови. В большинстве случаев их результаты помогают определить, соответствует ли имеющийся уровень антиконвульсанта тера­певтическому. Но иногда в то время, когда концентрация антиконвульсанта в крови достаточно высокая, фармакологическое его действие не проявляется и у больного продолжают отмечаться эпилептические припадки. В подобных случаях возможно, что связывание препарата с белками сыворотки крови больше ожидаемого и его доза недостаточна для создания соответствующего доступного свободного уровня в крови. «Свободные» уровни оценивают, определяя концентрации лекарства в слюне. После увеличения дозы приступы прекращаются без каких-либо нежелательных побочных эффектов (несмотря на то, что уровень препарата в крови превышает терапевтиче­ский). Напротив, у лиц с нарушениями функций печени или почек содержание белков в сыворотке низкое или присутствуют циркулирующие «токсины», в результате чего связывание препарата снижается. В подобных случаях токсичность может про­явиться при необычно низких концентрациях препарата в сыворотке из-за относи­тельно более высокой свободной его фракции.

Длительные интенсивные ЭЭГ-исследования и видеомониторинг, тщательное вы­яснение характера приступов и подбор антиконвульсантов позволяют значительно увеличить эффективность контроля припадков у многих больных, ранее считавшихся резистентными к общепринятой противоэпилептической терапии. Действительно, часто таким больным приходится отменять несколько препаратов, пока не удается найти наиболее подходящий.

 

Показания для назначения специфических препаратов

 

Генерализованные тонико-клонические припадки (grand mal). Три препарата наиболее эффективны при этой очень распространенной форме припадков — фе­нитоин (или дифенил-гидантоин), фенобарбитал (и другие длительно действующие барбитураты) и карбамазепин (табл. 342-3). Состояние большинства больных удается контролировать адекватными дозами любого из этих препаратов, хотя на каждого больного индивидуально лучше может действовать определенный препарат, фенитоин достаточно эффективен с точки зрения предупреждения приступов, его седативное влияние выражено очень слабо, и он не дает интеллектуальных нарушений. Однако у некоторых больных фенитоин вызывает гиперплазию десен и нерезко выраженный гирсутизм, что особенно неприятно молодым женщинам. При длительном приеме может наблюдаться огрубление черт лица. Прием фенитоина иногда приводит к развитию лимфаденопатии, а очень высокие его дозы оказывают токсическое действие на мозжечок. Карбамазепин не менее эффективен и не вызывает многих побочных реакций, присущих фенитоину. Интеллектуальные функции не только не страдают, но остаются сохранными в большей степени, чем на фоне приема фенитоина. Между тем карбамазепин способен провоцировать желудочно-кишечные расстройства, де­прессию костного мозга с легким или умеренным снижением числа лейкоцитов в периферической крови (до 3.5—4•109/л), которое в некоторых случаях становится выраженным, в связи с чем эти изменения требуют тщательного контроля. Кроме того, карбамазепин гепатотоксичен. По этим причинам общий анализ крови и фун­кциональные печеночные тесты следует проводить до начала терапии карбамазепином и затем с 2-недельными интервалами в течение всего периода лечения.

Фенобарбитал также эффективен при тонико-клонических припадках и не ока­зывает ни одного из вышеназванных побочных действий. Однако в начале применения больные испытывают угнетение и заторможенность, чем и обусловлена плохая пе­реносимость препарата. Седативный эффект является дозозависимым, что может ограничивать количество препарата, назначаемого для достижения полного контроля припадков. В том же случае, если терапевтического действия удается достигнуть с помощью доз фенобарбитала, не дающих седативного эффекта, то назначают самый мягкий режим длительного приема препарата. Примидон — это барбитурат, который метаболизируется в фенобарбитал и фенилэтилмалонамид (ФЭМА) и может быть более эффективным, чем один фенобарбитал, благодаря своему активному метаболиту. У детей барбитураты способны провоцировать состояния гиперактивности и повы­шенной раздражительности, что снижает эффективность лечения.

Помимо системных побочных эффектов, все три класса препаратов в более высоких дозах оказывают токсическое влияние на нервную систему. Нистагм часто наблюдается уже при терапевтических концентрациях препаратов, тогда как атаксия, головокружение, тремор, заторможенность интеллектуальных процессов, снижение памяти, спутанность сознания и даже ступор могут развиваться при увеличении уровней препаратов в крови. Эти явления обратимы при уменьшении концентрации препарата в крови до терапевтической.

Парциальные припадки, включая сложные парциальные приступы (при височ­ной эпилепсии). Средства, широко назначаемые больным с тонико-клоническими при­падками, эффективны также при парциальных приступах. Возможно, карбамазепин и фенитоин несколько более действенны при данных припадках, чем барбитураты, хотя окончательно это не установлено. В целом сложные парциальные приступы трудно под­даются коррекции, в связи с чем требуется назначать больным более одного препарата (например, карбамазепин и примидон или фенитоин либо любой из препаратов первого ряда в сочетании с высокими дозами метсуксимида) и в ряде случаев осуществлять нейрохирургическое вмешательство. При этих формах припадков во многих центрах по изучению эпилепсии проводятся испытания новых противоэпилептических средств.

Первично генерализованные малые припадки (абсансы, petit mal и атипичные). Эти припадки поддаются коррекции препаратами различных классов в отличие от тонико-клонических и фокальных приступов. При простых абсансах средством выбора служит этосуксимид. Среди побочных эффектов отмечаются желудочно-кишечные расстройства, изменения поведения, головокружение и сонливость, но соответству­ющие жалобы возникают довольно редко. При более трудно контролируемых ати­пичных малых и миоклонических припадках препаратом выбора является вальпроевая кислота (она эффективна также при первично-генерализованных тонико-клонических припадках). Вальпроевая кислота может приводить к раздражению желудочно-ки­шечного тракта, депрессии костного мозга (особенно тромбоцитопении), гипераммо­ниемии и дисфункции печени (включая редкие случаи прогрессирующей печеночной недостаточности с летальным исходом, которая скорее представляет собой следствие повышенной чувствительности к препарату, чем дозозависимый эффект). Общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и функциональные печеночные тесты необходимо проводить до начала терапии и в процессе лечения с двухнедельными интервалами на протяжении периода, достаточного для подтверждения хорошей переносимости препарата у конкретного больного. Клоназепам (препарат бензодиазепинового ряда) также может применяться при атипичных малых и миоклонических припадках. Иногда он провоцирует головокружение и раздражительность, но, как правило, не дает других системных побочных эффектов. Одним из первых проти-воабсансных средств был триметадион, но в настоящее время его используют редко в связи с потенциальной токсичностью.

 

Таблица 342-3. Противоэпилептические препараты

 

Общее наимено­вание Коммерчес­кие наимено­вания Основные показа­ния (формы при­падков) Доза Период полужизни Терапевти­ческая концентрация Связывание с белками, % Токсические эффекты неврологические системные Взаимодействие препаратов
Фенитоин (дифенил­гидантоин) Дилантин Дифенин Тонико-клонические (большие), фокальные, слож­ные, парциальные 300—400 мг/сут (взрослым 3—5 мг/кг, детям 4—7 мг/кг) 24 ч (с широким диапазоном коле­баний) 10—20 мкг/мл Атаксия, дис-координация, спутанность со­знания Гиперплазия де­сен, лимфаденопа­тия, гирсутизм, ос­теомаляция, кож­ные высыпания, нарушения обмена фолатов Концентрация повышается на фоне приема INH, дикумерала (нео-дикумарина), сульфонамидов Концентрация снижается на фо­не приема карба-мазепина, фено­барбитала Фолаты оказыва­ют влияние на эф­фекты
Карбамазе-пин Тегретол Финлепсин Стазепин Тонико-клонические, фокальные, сложные парциаль­ные 600—1200 мг/сут (детям 20—30 мг/кг) 13—17 ч 4—12 мкг/мл Атаксия, голо­вокружение, дип­лопия Угнетение кос­тного мозга, раз­дражение желу­дочно-кишечного тракта, гепато­токсичность Концентрация снижается на фо­не приема вальп-роата, фенитоина
Фенобар­битал Люминал Тонико-клонические, фокаль­ные 60—200 мг/сут (взрослым 1 —5 мг/кг, детям 3—6 мг/кг) 90 ч (у детей коро­че) 10—50 мкг/кг 40—60 Угнетение, атаксия, спутан­ность сознания, головокружение Кожные высы­пания Концентрация повышается на фоне приема вальпроата, фе­нитоина
Примидон Майсолин Гексамипин Тонико-клонические, фокаль­ные, сложные парциальные 750—1000 мг/сут (10—25 мг/кг) Примидон — 8 ч, ФЭМА — 24—48 ч, фено­барбитал — 90 ч 2—10 мкг/мл Низкий дляпримидо-на и ФЭМА То же, что для фенобарбитала То же, что для фенобарбитала    
Этосукси-мид Заронтин Суксилеп Пикналепсин Ронтон Абсансы (ма­лые) 750—1250 мг/сут (20—40 мг/кг) 60 ч — взрослые, 30 ч — дети 40—100 мкг/мл Низкий Атаксия, вя­лость, апатия Раздражение желудочно-ки­шечного тракта, кожные высыпа­ния, угнетение ко­стного мозга    
Метсуксимид Целонтин Малые 600—1200 мг/сут         » То же То же    
Клоназепам Клонопин Антэлепсин Малые, атипич­ные малые, мио­клонические 1—12 мг/сут (0,1—0,2 мг/кг) 24—48 ч 5—70 нг/мл Атаксия, угне­тение, вялость, апатия Анорексия При одновре­менном назначе­нии с вальпроевой кислотой может провоцировать статус малых припадков
Вальпроат натрия Депакин Конвулекс Малые, атипич­ные сенсорные (тонико-клонические) 750—1250 мг/сут (30—60 мг/кг 6—20 ч 50—100 мкг/мл 80—94 Атаксия, угне­тение Гепатотоксич­ность, угнетение костного мозга, раздражение же­лудочно-кишеч­ного тракта, уве­личение массы тела, преходя­щая алопеция При одновре­менном назначе­нии с клоназепа-мом может прово­цировать статус малых припадков
Триметадион Тридион Триметин Малые, ати­пичные малые (применять лишь при при­падках, трудно поддающихся лечению 900—2100 мг/сут (20— 60 мг/кг) 6—13 сут (для диметадиона) Низкий Угнетение, не­четкость зрения Кожные высыпа­ния, угнетение ко­стного мозга, не­фропатия, гепатит      
                                   

 

 

Примерно у 1/3 детей, образующихся по поводу «чистых» малых приступов, спустя какое-то время появляются также тонико-клонические припадки. Пока не решен вопрос о том, следует ли таким детям профилактически назначать лекарст­венные средства, направленные против тонико-клонических припадков. Поскольку припадки обоих классов поддаются воздействию вальпроевой кислоты, то она находит все более широкое применение у детей с абсансами. Назначать с этой целью одновременно фенобарбитал и противоабсансные средства не следует, поскольку такой курс вмешивается в ход терапии, назначаемой непосредственно по поводу абсансов.

Эпилептический статус. Эпилептический статус генерализованных тонико-кло­нических припадков представляет собой угрожающее жизни больного неотложное состояние, однако слишком усердное и неосторожное лечение может принести больше вреда, чем пользы. Опасность для больных представляют гиперпирексия, ацидоз (обусловленный длительной мышечной активностью) и реже гипоксия или нарушения дыхательной функции. Неотложные мероприятия при лечении по поводу эпилепти­ческого статуса заключаются в обеспечении проходимости дыхательных путей, пре­дохранении языка (с помощью мягкого предмета, достаточно крупного, чтобы больной не смог его проглотить), защиты головы с последующим созданием безопасного парентерального (внутривенного) доступа. Введение водного 50% раствора глюкозы (после взятия крови для анализа), даже в отсутствие подозрения на гипогликемию, может приостановить припадки. Последующие внутривенные введения препаратов следует производить после подготовки всего необходимого для поддержания функций дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Одним из средств выбора является фенитоин, вводимый в количестве 500—1500 мг (13—18 мг/кг) внутривенно медленно (не в 5% водном растворе глюкозы — фенитоин преципитируется в данном растворе с низким рН) со скоростью введения не выше 50 мг/мин. Он не приводит к угнетению дыхания, но может вызвать нерезко выраженную атриовентрикулярную блокаду, а при слишком быстром введении — резкое снижение артериального давления.

Бензодиазепины — диазепам в дозе 10 мг и лоразепам в дозе 4 мг (в случае необходимости с последующим введением дополнительной дозы) — также эффективно купируют эпилептический статус при внутривенном введении. Однако эти средства могут привести к угнетению дыхания (и даже остановке дыхания), поэтому предус­мотрены меры, направленные на поддержание дыхательной функции. Использование бензодиазепинов после назначения фенобарбитала сопряжено с определенным риском. Бензодиазепины — это препараты с коротким периодом действия, в связи с чем после их введения обычно требуется назначать второй, более длительно действующий антиконвульсант с целью предотвращения повторных судорожных приступов.

При эпилептическом статусе фенобарбитал назначают в дозе 10—20 мг/кг (до 1 г), разделенной на 2—4 введения, производимых с интервалами 30—60 мин. Фенобарбитал также может провоцировать угнетение дыхания, и его не следует применять сразу после внутривенного вливания диазепама.

После окончания приступов обязательно следует выяснить причину эпилептиче­ского статуса, чтобы постараться предотвратить его повторное развитие. Примерно у 2/3 взрослых больных это удается сделать, и причиной эпилептического статуса обычно оказываются опухоль, патология сосудов, инфекция, травматическое повреж­дение мозга или синдром резкой отмены при противоэпилептической терапии или злоупотреблении алкоголем. У детей выше частота идиопатического эпилептического статуса (около 50%), а остальные случаи связаны с острым поражением мозга при гнойных менингитах, энцефалитах, дегидратацией с электролитными расстройствами и хроническими энцефалопатиями. Эпилептический статус тонико-клонических при­падков очень опасен; показатель смертности может превышать 10%, и еще у 10—30% больных остаются последствия в виде стойкой неврологической симптоматики.








Дата добавления: 2015-03-17; просмотров: 811;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.011 сек.