Печеночно-гипогликемические аномалии

Недостаточность глюкозо-6 -фосфатазы, тип 1а. Клинические прояв­ления. Недостаточность глюкозо-б-фосфатазы, или болезнь фон Гирке, пред­ставляет собой аутосомное рецессивное генетическое нарушение, встречающееся с частотой 1:100000—1:400000. Обычно оно проявляется в первые 12 мес жизни гипогликемией или гепатомегалией. Иногда гипогликемия определяется сразу же после рождения, и только в редких случаях она может не выявляться в течение всей жизни больного. К характерным признакам этого состояния относятся толсто­щекое округлое лицо, выпячивание живота из-за выраженной гепатомегалии и истонченные руки и ноги. Гиперлипидемия может служить причиной эруптивного ксантоматоза и липемии сетчатки. Спленомегалия обычно выражена слабо или отсутствует, хотя резкое увеличение левой доли печени иногда можно ошибочно принять за увеличенную селезенку. В течение нескольких первых месяцев жизни рост ребенка обычно не нарушен, но затем наступает его задержка и запаздывает созревание. Психическое развитие, как правило, не страдает, если не считать последствий гипогликемии.

Резко выраженные симптомы гипогликемии могут быть обусловлены резким снижением уровня сахара в крови (ниже 150 мг/л). Уровень печеночных фермен­тов, если и повышен, то незначительно. Для диагностики этого состояния важно определить уровень лактата в крови, хотя у накормленного ребенка он может быть в пределах нормы. Однако кетоз развивается сравнительно редко. Часто опреде­ляется гиперлипидемия на фоне повышения уровня как холестерина, так и тригли­церидов. Гипертриглицеридемия может быть крайне выражена (уровень триглице­ридов достигает иногда 50—60 г/л). Нередко присоединяется гиперурикемия в результате снижения почечной экскреции и повышения продукции мочевой кис­лоты. После полового созревания гиперурикемия часто становится более выра­женной. Уровень глюкозы в плазме после введения адреналина или глюкагона по­вышается незначительно, как и уровень глюкозы в крови после приема галактозы. При рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях выявляют увеличение размеров почек. Может несколько снижаться дисфункция почечных канальцев (синдром Фанкони). Умеренная анемия обычно обусловливается рецидивирую­щими носовыми кровотечениями и хроническим ацидозом, и по мере удлинения периода ацидоза она может усилиться. Геморрагический диатез связан с наруше­нием функции тромбоцитов.

Если на основании клинических проявлений предполагают тип 1а заболевания, то диагноз подтвердить можно с помощью биопсии печени. В пользу этого диагноза свидетельствуют также лактацидоз, нарушение теста толерантности к галактозе или увеличение размеров почек. Для того чтобы 1а тип гликогеноза отличить от 1б типа, следует правильно обращаться с биопсийным материалом. Достаточное для опре­деления ферментов количество ткани можно получить с помощью игольной биоп­сии; при необходимости получить большую массу ткани производят открытую биопсию печени. Микроскопическое исследование позволяет обнаружить увеличение количества гликогена в цитоплазме и ядрах печеночных клеток, в них отчетливо видны вакуоли. Фиброз обычно отсутствует.

Гипогликемия и лактацидоз могут создавать угрозу для жизни больного. К другим серьезным проявлениям относятся малый рост, задержка полового раз­вития и гиперурикемия. В зрелые годы у больного могут возникать мочекислая нефропатия и аденоматоз печени. Узлы зачастую достигают больших размеров и либо пальпируются, либо выявляются при радиоизотопном сканировании. Сущест­вует большой риск их злокачественного перерождения, обычно в возрасте 20— 30 лет. У долго живущих больных повышается риск атеросклероза.

Лечение. Краеугольным камнем в лечении служит частое кормление. Детей обычно часто кормят в дневное время и через носовой зонд — в ночное (см. гл. 74). Диета должна включать примерно 60 % углеводов, причем продукты не должны содержать галактозу или фруктозу, которые не могут эффективно утилизироваться для поддержания уровня сахара в крови. Не в каждой семье может быть обеспечено выполнение этой программы лечения, но в некоторых случаях удавалось существенно уменьшить метаболические изменения, и рост усиливался. Удобным, дешевым и вкусным источником медленно всасывающегося полимера глюкозы служит сырой кукурузный крахмал, который может быть основным компо­нентом диетотерапии. Оптимальное лечение требует бригадного подхода к диети­ческим и психологическим проблемам больного и членов его семьи. Для снижения уровня урата в плазме может потребоваться аллопуринол. Он обеспечивает доста­точно оптимистический краткосрочный прогноз, но уменьшается ли при этом риск злокачественных опухолей печени или атеросклероза — неизвестно. При некоторых формах гликогеноза ранее накладывали портокавальный анастомоз, но в настоящее время интерес к этому методу лечения исчез. Пренатальный диагноз в настоящее время невозможен.

Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, тип Iб. Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, известная ранее под названием псевдо­типа I, встречается, вероятно, в 10 раз реже, чем тип Iа. Термин «микросо­мальная транслоказа» подразумевает способность переносить Г-6-Ф в эндоплазматическую сеть. Клинические проявления сходны с таковыми при типе Iа, но имеются и своеобразные признаки: нейтропения, нарушение миграции нейтрофилов и рецидивирующие гнойные инфекции. В целом тип Iб протекает тя­желее, чем тип Iа. Лабораторные данные, реакции на толерантные тесты и лечение при том и другом типе гликогеноза одинаковы.

Заболевание типа Iб отличается от типа Iа нормальной активностью глюкозо-6-фосфатазы в тканевом биоптате в присутствии детергента. Однако если гомогени­зировать свежую ткань и проводить определение фермента без детергента, то активность глюкозо-6-фосфатазы при типе Iб будет низкой. Эти результаты сви­детельствовали о генетической недостаточности микросомальной системы транспор­та глюкозо-6-фосфата как основном дефекте при гликогенозе типа Iб. Причина нейтропении и нарушения миграции нейтрофилов остается неясной, хотя можно думать о роли транспорта Г-6-Ф в этих клетках.

Недостаточность дебранчера, тип III. Клинические проявления. Недостаточность расщепляющего фермента, известная также под названием болез­ни Кори, представляет собой аутосомное рецессивное заболевание и одну из наибо­лее частых форм гликогенозов, особенно распространенную среди евреев Северной Африки. У новорожденных, как правило, болезнь не проявляется; симптомы гипо­гликемии и гепатомегалии появляются обычно на первом году жизни. Данные врачебного осмотра сходны с таковыми при болезни типа Iа, разве что более выра­жена спленомегалия, но клиническое течение обычно менее тяжелое. Миопатия у ребенка, как правило, слабо выражена, но у взрослых может прогрессировать и приводить к инвалидности. В некоторых случаях диагноз устанавливают, лишь когда больной достигнет зрелого возраста, так как в детстве симптоматика была очень скудной и не привлекала к себе внимания.

Примерно у 80 % больных уровень глюкозы в крови натощак снижается, ее реакция на глюкагон или адреналин нарушена, но вскоре после еды она может нормализоваться, так как мобилизуются остатки глюкозы из молекул гликогена. Тест толерантности к галактозе обычно не изменяется. Выражен кетоз, но уровень лактата в крови не меняется. Уровень трансаминаз в сыворотке повышен и при малейшем недомогании может повыситься еще более. Примерно у 2/3 больных увеличивается количество холестерина и триглицеридов в крови. Гиперурикемия выявляется редко.

Для диагностики используют два подхода: определение гликогена и определе­ние активности дебранчера в тканевых биоптатах. Почти у всех больных уровень гликогена в эритроцитах и печени повышен, но в мышцах он повышается редко. Более надежным показателем служит нарушение структуры гликогена, устанавли­ваемое с помощью спектрофотометрии. Диагностика путем определения активности фермента более сложна. Трудности связаны на только с методом, но и с тем, что принято называть генетической гетерогенностью. Обе активности дебранчера — гликантрансферазная и глюкозидазная — заключены, по-видимому, в одном и том же полипептиде, но существует целых шесть подтипов заболевания. Несмотря на то что диагноз иногда можно установить, используя эритроциты, лейкоциты или фибробласты, однако надежнее убедиться в нарушении структуры гликогена и не­достаточности фермента непосредственно в биоптатах печени или мышцы. Гисто­логия печени сходна с таковой при гликогенозе 1а типа, за исключением меньшего скопления липидов и более выраженного фиброза перегородок.

Что касается отставания в росте и выпячивающегося живота, то после дости­жения половой зрелости эти признаки постепенно исчезают, так что взрослый больной внешне может выглядеть здоровым, а гипогликемия у него определяется реже. Опухоли печени не встречались. В отношении отдаленных последствий гипер­липидемии сведения отсутствуют. Доля взрослых больных, у которых развивается тяжелая миопатия, по-видимому, невелика. Больные могут иметь детей.

Лечение. Частые кормления в детстве при гликогенозе III типа — столь же важная сторона лечения. Глюконеогенез не нарушен, и, как уже отмечалось, для поддержания нормального уровня сахара в крови больной может получать галак­тозу, фруктозу или белок. Таким образом, диета может включать больший процент калорий в виде белка, но доля углеводов не должна быть меньше 40—50 %. Для предупреждения ночной гипогликемии зачастую больному достаточно поужинать, хотя при тяжелой форме может требоваться ночное кормление через зонд или использование кукурузного крахмала. Целесообразно попытаться снизить уровень липидов в крови диетическими средствами. Возможна пренатальная диагностика.

Недостаточность печеночной фосфорилазы, тип VI. Раньше диагноз недоста­точности печеночной фосфорилазы, или болезни Эра, ставили больным неодно­родной группы, у которых снижен уровень печеночной фосфорилазы вследствие разных причин, но в настоящее время этот диагноз ставят только в том случае, если недостаточность фермента представляет собой первичный дефект. Эта трудность обусловлена тем, что фосфорилаза существует как в активной, так и в неактивной форме и многие факторы вторично ингибируют ее активацию. Следовательно, чтобы поставить диагноз, нужно убедиться в отсутствии фосфорилазы и нормальной активности фосфорилазо-b-киназы, ответственной за активацию фосфорилазы. Болезнь обусловлена, вероятно, аутосомной рецессивной мутацией.

Проявления в большинстве случаев сходны с таковыми при гликогенозе III ти­па, но выражены слабее. Диагноз предполагают при выявлении гепатомегалии или гипогликемии и реакции больного на те же диетические мероприятия, что и при болезни III типа.

Недостаточность фосфорилазо-b-киназы. Недостаточность этого фермента, известную в настоящее время как отдельное заболевание, ранее относили к глико­генозам VI типа. Разные авторы обозначают это заболевание как тип VIa, тип VIII или тип IX, но предпочтительнее называть его недостаточностью фосфори­лазо-Ь-киназы. Наиболее подробно охарактеризованная форма заболевания — его вариант, сцепленный с Х-хромосомой, но существует возможность генетической гетерогенности, так как фермент состоит из четырех неидентичных субъединиц. Болезнь протекает относительно доброкачественно и проявляется у мужчин гепато­мегалией, иногда развитием гипогликемии натощак и некоторым отставанием в росте, причем все это к периоду полового созревания может спонтанно исчезать. У женщин-гетерозигот гепатомегалия может быть не столь выраженной. Диагноз устанавливают путем определения фермента в лейкоцитах, культивируемых кожных фибробластах или биоптатах печени. Считают, что мышечная фосфорилазо-b-киназа не изменяется. Для коррекции гипогликемии или задержки роста больному можно назначить ту же диету, что и при гликогенозе III типа. Не исключено, что это состояние широко распространено, но часто остается недиагностированным. При обследовании членов семьи больного среди них часто выявляют здоровых взрослых лиц, которые указывают, что в детстве у них был выступающий живот.

Мышечно-энергетические аномалии (см. также гл. 357)

Для распознавания гликогенозов, при которых в процесс вовлекаются мышцы, в качестве начального необходим тест «ишемической работы». Ман­жетку тонометра заполняют воздухом так, чтобы его давление было выше арте­риального, и предлагают больному производить ишемизированной рукой макси­мальную работу. Затем воздух из манжетки выпускают и через 2, 5, 10, 20 и 30 мин из вены другой руки берут пробы крови для определения в ней лактата и пирувата, мышечных ферментов и миоглобина.

Недостаточность миофосфорилазы, тип V. Недостаточность миофосфорилазы, или болезнь Мак-Ардла, встречается редко. В возрасте старше 20—30 лет у боль­ного при физической нагрузке обычно появляются ее симптомы: боль и судороги. В большинстве случаев в анамнезе есть указания на миоглобинурию, а иногда она сопровождается почечной недостаточностью. В других отношениях человек с этим дефектом здоров; признаки повреждения печени, сердца или метаболических нару­шений отсутствуют. Тест с «ишемической работой» обычно вызывает болезненную судорогу, что способствует установлению диагноза. Кроме того, после интенсивной физической нагрузки уровень лактата в крови не повышается, а креатинфосфо­киназы в сыворотке повышается.

Диагноз устанавливают на основании повышенного содержания гликогена и сниженной активности фосфорилазы в биоптате мышечной ткани. Гликоген откла­дывается обычно в субсарколеммных участках мышцы. Ген миофосфорилазы человека клонирован; он расположен на 11-й хромосоме, что согласуется с ауто­сомным рецессивным наследованием дефекта. Чаще заболевают мужчины, что может объясняться большей их обращаемостью за медицинской помощью, гене­тической гетерогенностью или др. Известны случаи смертельной инфантильной формы гипотензии, связанной с недостаточностью миофосфорилазы.

Лечение при недостаточности миофосфорилазы заключается в исключении интенсивной физической нагрузки. Прием глюкозы или фруктозы перед работой может способствовать уменьшению симптоматики.

Недостаточность мышечной фосфофруктокиназы, тип VII. Различают две генетические формы фосфофруктокиназы. В мышцах эта активность принадлежит определенному мышечному изоферменту, а в эритроцитах — как эритроцитарному, так и мышечному. Выявлено небольшое число семей, у членов которых была уста­новлена недостаточность мышечного изофермента. Ее симптомы сходны с тако­выми при недостаточности миофосфорилазы и заключаются в боли и судорогах, миоглобинурии и повышении уровня мышечных ферментов в сыворотке после интенсивной физической нагрузки. Продукция лактата нарушена, и определяется некоторая несфероцитарная гемолитическая анемия. У ряда больных обнаружи­вается анемия без мышечной симптоматики. Это может объясняться качественно измененным нестабильным ферментом, который быстро исчезает из лишенных ядра эритроцитов, но быстро пополняется в мышечных клетках, что и определяет отсутствие мышечных симптомов.

Прочие мышечно-энергетические заболевания. При проведении дифферен­циальной диагностики у больных с миоглобинурией и повышением уровня мышеч­ных ферментов в сыворотке после физической нагрузки необходимо учитывать еще более редкую группу семейных метаболических нарушений. К ней относятся недостаточности фосфоглицеромутазы, М-субъединицы ЛДГ и карнитинпальмитилтрансферазы. (Известные ранее данные о недостаточности фосфоглюкомутазы и фосфогексозоизомеразы с современных позиций представляются неубедительными.) При недостаточности миофосфорилазы, фосфофруктокиназы или фосфоглицеро­мутазы физическая нагрузка не вызывает повышения уровней лактата и пирувата, тогда как при недостаточности М-субъединицы ЛДГ повышенный уровень пирувата сохраняется, а лактат не продуцируется. Недостаточность карнитинпальмитилтрансферазы — это болезнь липидного обмена, обсуждаемая в гл. 329. Для под­тверждения диагноза расстройств требуется определение уровня ферментов в мы­шечной ткани. У некоторых больных с той же клинической симптоматикой не удается обнаружить недостаточности ни одного из упомянутых ферментов, поэтому не исключено, что со временем будут идентифицированы и другие нарушения мышечного метаболизма.