Болезни с индивидуальной патофизиологией

Недостаточность -глюкозидазы, тип II. Этот тип недостаточности, или бо­лезнь Помпе, представляет собой лизосомную болезнь накопления, патофизиология которой обсуждается в гл. 316. Частота ее неизвестна, но может превышать 1:100000. Она не сопровождается гипогликемией, кетозом или другими наруше­ниями межуточного обмена.

Инфантильная форма болезни проявляется в первые 6 мес жизни, а иногда сразу после рождения. Клиника заключается в гипотензии и слабости скелетных мышц, значительном увеличении размеров сердца, увеличении размеров языка и разной степени гепатомегалии. Уровень мышечных ферментов, например креатин­фосфокиназы и альдолазы в сыворотке, обычно повышен, а на ЭКГ можно видеть увеличенные комплексы QRS с укорочением интервала Р—R. Иногда появляются двигательные нарушения и задержка развития. В большинстве случаев больной умирает в возрасте 2—3 лет от сердечной недостаточности.

Ювенильная форма болезни характеризуется признаками прогрессирующей мышечной дистрофии. В этом случае нарушается походка, но сердечные проявления отсутствуют. Уровень креатинфосфокиназы и альдолазы в плазме повышен. Про­должительность жизни варьирует. Еще более легкая взрослая форма проявляется слабостью скелетной мускулатуры в возрасте 20—50 лет. Изменения со стороны сердца опять-таки отсутствуют, уровень мышечных ферментов в сыворотке повы­шен. У некоторых больных развивается дыхательная недостаточность из-за вовле­чения в процесс дыхательной мускулатуры, поэтому им часто ошибочно ставят диагноз одной из форм мышечной дистрофии.

В биоптатах мышц обнаруживают вакуолизацию клеток и увеличение коли­чества гликогена. При электронной микроскопии можно видеть связанные с мемб­раной вакуоли, содержащие гликоген, что служит диагностическим признаком. Избыток гликогена находят и в других тканях, в том числе в печени и центральной нервной системе, особенно в клетках передних рогов спинного мозга. Окончатель­ный диагноз устанавливают с помощью определения ферментов в биоптатах мышц, печени или в культуре фибробластов. Как правило, у больных со взрослой формой болезни сохраняется некоторая остаточная активность фермента, но ее точная величина не имеет прогностического значения. Возможна пренатальная диагности­ка, позволяющая выявить инфантильную форму болезни. Предпринимались по­пытки использования разных видов ферментной инфузионной терапии, но все они не увенчались успехом.

Недостаточность ветвящего фермента, тип IV. Этот тип недостаточности, или болезнь Андерсена, представляет собой редкое заболевание с аутосомным рецес­сивным наследованием. Ее признаки у новорожденных заключаются в гепатоме­галии, замедлении развития и гипотензии в первые месяцы жизни с последующим прогрессирующим циррозом печени. У других больных ведущими признаками служат изменения сердца и/или резчайшая гипотензия, сходная с таковой при спинальной мышечной атрофии и дегенерации клеток передних рогов. Смерть наступает в первые 2—3 года жизни.

Полагают, что симптоматика связана в первую очередь с нарушением струк­туры гликогена вследствие генерализованной недостаточности ветвящего фермента. Длинные наружные цепи в молекулах гликогена обусловили название болезни «амилопектиноз». Данные лабораторных исследований обычно типичны для выра­женного повреждения печени, за тем исключением, что гипогликемия, как правило, не развивается. Отсутствие гипогликемии и нормальное количество гликогена в пе­чени затрудняют диагностику. Болезнь предполагают при выявлении нарушенной структуры гликогена в биоптатах, и диагноз подтверждают путем непосредственно­го определения фермента в печени, лейкоцитах или культуре фибробластов кожи. Эффективного лечения не разработано. Диагноз можно установить пренатально, используя клетки амниотической жидкости.

Другие возможные нарушения метаболизма гликогена. Сообщалось о случаях недостаточности гликогенсинтазы у некоторых больных. Обычно у них определяют гипогликемию натощак, судороги и некоторые нарушения психики. Сохранение какого-то количества гликогена в печени, повышение уровня глюкозы в плазме в ответ на введение глюкагона или галактозы и известная лабильность системы активации гликогенсинтазы породили скептическое отношение по поводу существо­вания этой аномалии. Этот синдром можно спутать с кетозной гипогликемией у детей (см. гл. 329).

Сообщается также о нескольких ферментных дефектах у одного и того же больного и разных ферментных дефектах у сиблингов. Многие из этих сообщений могут быть результатом методических трудностей определения ферментов в изме­ненных тканях человека. В настоящее время какие-либо специфические синдромы множественной первичной недостаточности ферментов не доказаны.