ИНФЕКЦИИ В ОСЛАБЛЕННОМ ОРГАНИЗМЕ

Генри Мазур, Антони С. Фаучи (Henry Masur, Anthony S. Fauci)

Определение. Больные, у которых вследствие недостаточности одного из многочисленных защитных механизмов понижена резистентность к инфекции, рассматриваются как лица с нарушенным (дефектным) иммунитетом. Часто таких больных называют «аномальный хозяин», «иммуносупресснрованный хозяин», «иммуноослабленный больной», но эти термины имеют дополнительное, сопут­ствующее значение. Два последних термина используют как специфические для обозначения контингентов ослабленных больных, у которых недостаточность противомикробной защиты обусловлена дефектом иммунного ответа.

С этими заболеваниями, спектр которых в настоящее время расширяется, можно бороться при помощи комплексных методов активного хирургического вмешательства, имплантации инородных тел или применения мощных цитотоксических или противовоспалительных препаратов. Так как с неинфекционными осложнениями, такими как кровотечения, уремия или отторжение трансплантата, удается справляться довольно успешно, то для многих категорий больных инфек­ция становится реальной угрозой их жизни.

Защитные механизмы макроорганизма. Защитные антимикробные механизмы макроорганизма (табл. 84-1) состоят из комплекса взаимодействующих систем, которые противостоят эндогенным и экзогенным микроорганизмам. Степень не­обычного повышения чувствительности больного к окружающей его микрофлоре зависит от того, какой из механизмов его иммунной защиты поврежден, насколько тяжелы имеющиеся расстройства и как они взаимодействуют между собой. На­пример, такое ограниченное нарушение, как полное отсутствие сывороточного IgA или компонента комплемента С9, вероятно, незначительно повлияет на чув­ствительность организма к инфекции, а возможно, и вообще не окажет никакого воздействия. В противоположность этому такие изолированные нарушения, как полное отсутствие циркулирующих нейтрофилов, сывороточного IgG или ком­понента системы комплемента С3, ведет к развитию рецидивирующих и угро­жающих жизни инфекций. Частичные дефекты защитных механизмов макроорга­низма могут оказывать различное влияние на его чувствительность к инфекции в зависимости от того, какой механизм поврежден, степени повреждения и нали­чия сопутствующих нарушений. Снижение количества циркулирующих нейтро­филов до 25% нижней границы нормы или уменьшение концентрации IgG в сыворотке до 50% нижней границы нормы сравнительно легко могут быть пре­одолены макроорганизмом, если эти изменения -носят изолированный характер или являются транзисторными. Если же такое изменение количества нейтрофилов наблюдается у больного одновременно с наличием значительного дефекта кожных покровов или слизистых оболочек в течение продолжительного времени, жизнь больного подвергается угрозе.

Знание того, какой из специфических и неспецифических защитных меха­низмов поврежден, важно для разработки эффективной клинической стратегии, прогнозирования исхода инфекции и определения наиболее вероятного этиологи­ческого агента, а также для разработки оптимального плана терапевтических и профилактических мер. Однако основываясь на понимании механизмов защиты, следует опираться на клинические наблюдения за проявлениями болезни. По­скольку оценить состояние защитных механизмов макроорганизма достаточно сложно и не все они окончательно изучены, нельзя предполагать, что у всех боль­ных с аналогичными нарушениями противомикробной защиты (по данным совре­менных лабораторных исследований) болезнь будет протекать одинаково. Напри­мер, у больных с цитомегаловирусной инфекцией (гл. 137) иммунологический профиль в определенном отношении аналогичен таковому больных с ранними фазами развития синдрома приобретенного иммунодефицита — СПИДа (гл. 257). Однако чувствительность двух этих категорий больных к угрожающим жизни оппортунистическим инфекциям существенно отличается -- больные СПИДом гораздо более чувствительны к указанным инфекциям.

Таблица 84-1. Механизмы защиты макроорганизма

Физические и химические барьеры

Морфологическая целостность кожных покровов, слизистых оболочек

Сфинктеры

Надгортанник

Нормальный секреторный и экскреторный поток

Эндогенная микробная флора

Кислотность желудочного содержимого Воспалительные ответные реакции

Циркулирующие фагоциты

Комплемент

Другие гуморальные медиаторы (брадикинины, фибринолитические системы, система арахидоновой кислоты) Система макрофагов (ретикулоэндотелиальная система)

Тканевые фагоциты Иммунный ответ

Т-лимфоциты и их растворимые продукты

В-лимфоциты и иммуноглобулины

Физические и химические барьеры. Физические и химические барьеры (см. табл. 84-1) —это часть комплексной и взаимодействующей системы неспецифической защиты макроорганизма, которая играет важную роль в пре­дупреждении внедрения и распространения патогенных микробных агентов. Они обеспечивают всестороннюю защиту макроорганизма, включая присутствие струк­турных барьеров (морфологическая целостность кожи или слизистых оболочек, надгортанник, сфинктеры); химические процессы (кислотность желудочного со­держимого, ферменты поджелудочной железы, жирные кислоты, выделяемые кожей, и лизоцим); физическое удаление микроорганизмов (перистальтика, слущивание эпителия, мочеиспускание) и конкуренцию менее вирулентной флоры. Нарушение функции любого из этих механизмов приводит к повышению чувстви­тельности организма к инфекции.

Воспалительные реакции. Циркулирующие фагоциты (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы и базофилы) происходят из костного мозга. Под влия­нием соответствующих сигналов они проникают в периферический кровоток и устремляются к тканям, где формируют основу ответной воспалительной реакции макроорганизма. Привлечение фагоцитов в очаг поражения из кровяного русла представляет сложный процесс, включающий агрегацию фагоцитов, адгезию (прилипание) к эндотелию сосудов, пассаж через эндотелиальные пространства и миграцию к пораженным тканям (гл. 56). Выраженность воспалительной реак­ции зависит от способности фагоцита к адгезии, деформации, направленному передвижению и реакции на химический сигнал. Гуморальные медиаторы влияют на локальные структуры, воздействуя на способность фагоцитов достигать раз­личные очаги поражения: примером может служить влияние компонентов системы комплемента (особенно С3а и С5а) на потенциальные расстояния между эндотелиальными клетками. Перемещаются фагоциты также под непосредственным управлением гуморальных медиаторов, включая систему комплемента, систему арахидоновой кислоты, системы, производящие кинины и продукты клеточных элементов (фибробластов, нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и микроорга­низмов). Попав в очаг инфекции, фагоцит приклеивает к своей мембране микроб­ные клетки, поглощает их и переваривает, особенно если последние уже были опсонизированы антителами или компонентами системы комплемента. Нейтрофилы умерщвляют таким образом как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, а также грибы.

Система макрофагов (ретикулоэндотелиальная система). Циркулирующие в кровяном русле микроорганизмы поглощаются тканевыми фагоцитами, родоначальниками которых служат циркулирующие моноциты. Эти фагоциты вклю­чают макрофаги печени (купферовские клетки), селезенки, лимфатических узлов, легких (альвеолярные макрофаги) и мозга (микроглиальные узлы). Антимикроб­ную активность этих моноцитов и макрофагов усиливают опсонины (IgG или С3b), увеличивающие скорость поглощения частиц, а также многообразные рас­творимые медиаторы, первично продуцируемые мононуклеарными лейкоцитами. Эффективность системы макрофагов зависит также от специфической характери­стики микроорганизма, зачастую обладающего адаптивными свойствами, позво­ляющими ему противостоять определенным специфическим процессам — фагоци­тозу (криптококки), слиянию лизосомы — фагосомы (токсоплазмы) или разру­шению в лизосомах (лейшмании).

Иммунный ответ. Основными клеточными компонентами иммунного ответа являются Т- и В-лимфоциты (гл. 62), находящиеся в кровяном русле, в тканях и ^циркулирующие по всему организму. Эти клетки взаимодействуют между собой, а также с моноцитами, макрофагами, иммуноглобулинами и систе­мой комплемента. Т-лимфоциты — основной клеточный компонент клеточно-опосредованной иммунной системы. Они секретируют множество растворимых про­дуктов, влияющих на функциональное состояние других Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. В-лимфоциты и плазматические клетки секрети­руют специфические антитела, способствующие ликвидации определенных инфек­ции. Как отмечено выше, свойство моноцитов и макрофагов поглощать и умерщ­влять самые разнообразные бактерии, грибы и простейшие микроорганизмы зави­сит от способности Т-лимфоцитов активировать деятельность этих клеток. Любой процесс, требующий опсонизации, например, процесс, происходящий между нейтрофилами и многими бактериями, в значительной мере подвержен влиянию регуляторного воздействия Т-лимфоцитов на В-лимфоциты (гл. 62).

Этиология и патогенез инфекции. Возникновение и развитие в организме человека любого инфекционного процесса отражает нарушение взаимодействия иммунных и неиммунных защитных механизмов макроорганизма с эндогенной и экзогенной микробной флорой. В ослабленном организме эндогенная микро­флора хозяина под влиянием некоторых трансформирующих факторов может при­обретать потенциальную возможность служить этиологическим агентом болезни К таким факторам относятся антимикробная терапия, инвазивные процедуры выполненные без соблюдения правил асептики и антисептики, травмы, аспирация или ингаляция инфицированного материала и даже госпитализация. У ослаблен­ных больных инфекционные болезни значительно чаще являются следствием по­вреждения защитных механизмов макроорганизма, чем трансформации микроб­ной флоры, хотя оба фактора несомненно важны. Многочисленные процессы, в частности нарушения анатомических и физиологических барьеров защитной системы макроорганизма, могут предрасполагать к развитию серьезных инфекций. Например, целостность кожных и слизистых барьеров может быть нарушена раз­вивающимися опухолями, некрозом опухолей или сосудистой недостаточностью, вызванной артериитом или атеросклерозом; повреждениями при ожогах, давлении или травмах, терапевтическими процедурами, в частности радиационной или цитотоксической химиотерапией; индуцированным лекарственными препаратами шелушением кожи, -а также венепункциями или хирургическими вмешательства­ми. Дыхательные пути становятся местом развития инфекции при нарушении защитной функции анатомических барьеров: например, в случае неспособности надгортанника предохранить нижние отделы дыхательного пути, как это происхо­дит у человека, находящегося в бессознательном состоянии, при интубации или бронхоскопии. На процесс удаления из организма микробных агентов неблаго­приятное влияние оказывают такие факторы, как инфекции, опухоли или лекар­ственные препараты, способные вызвать у больного нарушение сознания или кашлевого механизма, повреждения мукоцилиарного транспорта, обусловленные врожденными дефектами ресничек (синдром Картагенера), курением, прочими ингалируемыми токсинами, анестезирующими препаратами или цитотоксической .терапией; обструкция дыхательных путей опухолью, инородным телом или увели­ченными лимфатическими узлами. Значение барьерной роли желудочно-кишечного тракта против внедрения микроорганизмов снижается при изменении кислот­ности желудочного сока в результате хирургического вмешательства, анацидной терапии (инфекции, вызванные сальмонеллами и микобактериями, играют особую роль) или разрушения его слизистой оболочки опухолью или цитотоксической терапией, в частности у больных с нейтропенией. Закупорка кишечника или желчных протоков опухолью или конкрементом или стриктура также дает воз можность эндогенной или внедрившейся флоре проникать в капиллярную и лим­фатическую системы. Мочеполовой тракт становится основными воротами ин­фекции при повреждении его слизистой оболочки опухолью, радиационным воз­действием или цитотоксической терапией. Условия, благоприятствующие размно­жению микроорганизмов и их внедрению в капилляры и лимфатическую систему, возникают также при обструкции мочевых путей опухолью, конкрементом, стрик­турах или гипертрофии предстательной железы. В случае почечной недостаточ­ности, связанной с олигурией и анурией, нарушаются присущая мочевым путям способность вымывать микроорганизмы струёй мочи, а также антимикробные свойства самой мочи. Введение инородных тел в мочеиспускательный канал при катетеризации или цистоскопии является ятрогенной причиной внедрения экзоген­ных микроорганизмов в эту систему. Любой орган или участок тела может стать воротами инфекции, если находящиеся там некротизированные ткани или инород­ные тела обсеменены бактериями или инфицируются в момент прямой пенетрации. Особенно легко инфицируются спонтанные или травматические гематомы, ин­фаркты, кальцифицированные сердечные клапаны и протезы (суставы, сердечные клапаны или аппараты, применяемые при поражениях центральной нервной системы).

Нарушение функционирования иммунной системы организма приводит к тому, что инфекция, которая в нормальных условиях может быть быстро преодо­лена, начинает прогрессировать и приводит к развитию клинически выраженных заболеваний. Эти количественные и качественные изменения могут быть обуслов­лены врожденными дефектами, предшествующим заболеванием или лекарствен­ной терапией. Несколько специфических типов дефектов ассоциируют с особенно частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями.

Повреждения лейкоцитов. Клинические последствия повреждений лейкоцитов зависят от характера поврежденной субпопуляции, характера повреж­дений (количественные или функциональные) и продолжительности состояния дисфункции (табл. 84-2). Наиболее частым дефектом защитных механизмов макроорганизма является нейтропения — наличие менее 3•109/л нейтрофилов (гл. 56).

Когда число нейтрофилов уменьшается до 1•10⁹/л, отмечается прогресси­рующее повышение чувствительности к бактериальным и грибковым инфекциям и выраженное уменьшение клинических признаков и симптомов воспаления, кото­рые обычно дают ключ к определению локализации инфекции. Когда же число нейтрофилов в. периферической крови понижается до 0,5—0,1•10⁹/л, чувстви­тельность к инфекции в значительной степени возрастает. На клиническое прояв­ление болезни влияют также скорость уменьшения количества нейтрофилов и продолжительность нейтропении. Последняя может быть результатом недостаточ­ности функции костного мозга, деструкции периферических нейтрофилов, секвес­трации клеток. Самыми частыми причинами нейтропении являются антинеопластическая или цитотоксическая химиотерапия, неопластическая инвазия костного мозга, апластическая анемия и идиосинкразические реакции на лекарственные препараты.

Дисфункция нейтрофилов проявляется также в значительной предрасполо­женности к серьезной инфекции и может быть результатом врожденных болез­ней, таких как хроническая гранулематозная болезнь или синдром Чедиака — Хигаси (гл. 56), следствием лекарственной терапии, например, применения кортикостероидов. В этом отношении некоторые многокомпонентные химиотерапевтические режимы могут одновременно нарушать как функцию, так и численность циркулирующих нейтрофилов.

У взрослых людей лимфопения характеризуется наличием менее 1•10⁹/л лимфоцитов. Клинические последствия лимфопении определяются тем, какие субпопуляции лимфоцитов повреждаются; независимо от общего количества лим­фоцитов тяжелые инфекции могут развиваться на фоне резко выраженной недо­статочности В- или Т-лимфоцитов. Наиболее важные последствия с точки зрения чувствительности индивида к инфекции имеет .значительное уменьшение коли­чества Т-хелперов. Причинами лимфопении, как правило, являются злокачествен­ные гематологические заболевания, кортикостероидная терапия, антилимфоцитарные глобулины, цитотоксические препараты и инфекции, вызванные опреде­ленными вирусами, например, цитомегаловирусом (гл. 137) и HTLV III (гл. 257).

Таблица 84-2. Инфекции, связанные с общими дефектами в воспалительном или иммунном ответе

Врожденные лимфопении также могут иметь тяжелые последствия.

Дисфункция лимфоцитов даже при сохранении нормального их количества может предрасполагать к развитию угрожающих жизни инфекций. Наиболее часто она является следствием воздействия кортикостероидов или цитотоксической антинеопластической или противовоспалительной терапии.

Повреждения иммуноглобулинов. Глубокое угнетение способ­ности организма синтезировать функциональные иммуноглобулины, особенно IgG, может вызывать заметное повышение чувствительности к инфекционным болезням (гл. 62). Для больных со значительно сниженным содержанием IgG (обычно менее 200—300 мг/дл) характерны повторные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, особенно Streptococcus pneumoniae, Haemo­philus influenzae, Neisseria meningitidis и некоторыми простейшими (Pneumo­cystis carinii и Giardia lamblia). Селективный дефицит .IgA, если он значителен, может ассоциироваться с инфекциями, вызванными Giardia lamblia, а также с тяжелым вирусным гепатитом. Несколько документально зафиксированных слу­чаев выраженного селективного дефицита IgM также связаны с развитием тяже­лых инфекций, особенно вызванных грамотрицательными бактериями, в частности Neisseria meningitidis. К числу причин клинически выраженной недостаточности или дисфункции иммуноглобулинов относятся как врожденные, так и приобретен­ные поражения, злокачественные новообразования (множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз), серповидно-клеточная анемия, спленэктомия в детском возрасте (см. табл. 84-2) (гл. 256).

Повреждения системы комплемента. Последствия полного отсутствия протеинов функциональной системы комплемента зависят от того, ка­ких именно компонентов последней не достает (см. табл. 84-2) (гл. 62). Недоста­ток ранних компонентов (С1, С4, С2) связывают с пневмококковыми инфекциями, тогда как недостаточность СЗ, С5, С6, С7 или С8 — с рецидивирующими инфек­циями, вызванными Neisseria meningitidis или Neisseria gonorrhoeae. Большин­ство случаев тяжелой недостаточности отдельных компонентов системы компле­мента отмечают при наследственных заболеваниях, хотя есть сообщения о выра­женных дефицитах при системной красной волчанке, циррозах, спленэктомии.

Спленэктомия. Селезенка—это основной орган формирования неза­висимых Т-клеточных иммунных ответных реакций. В ней находится также боль­шое количество В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов; она играет важную роль в фагоцитозе циркулирующих опсонизированных микроорганизмов. После сплен­эктомии у детей повышается риск развития молниеносных инфекций, вызываемых Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. У взрослых после спленэктомии риск развития этих инфекций менее выражен, особенно в течение первых 3 лет после хирургического вмешательства. Однако у них возможно развитие молниеносных инфекций, вызываемых паразитирую­щими в эритроцитах простейшими — Plasmodium malariae и Babesia.

Диагностика. Диагностика инфекционных болезней у ослабленных больных в значительной степени затруднена, так как инфекция может протекать атипично. В таких случаях необходимо без промедления подбирать и исследовать наибо­лее информативный патологический материал, так как микробные заболевания могут очень быстро приобретать опасное для жизни течение. Важно выявить больных, подверженных высокому риску возникновения инфекции, до развития у них болезни с тем, чтобы проспективно учесть даже слабые симптомы и призна­ки инфекции, особенно в то время и в тех местностях, где отдельные контингенты населения наиболее чувствительны к заражению. Например, даже незначительное повышение температуры тела на 2-й или 3-й неделе после какой-либо операции (например, вживления протеза сердечного клапана или удаления из брюшной полости большой травматической гематомы) должно ориентировать врача на поиск источника лихорадки, даже если подъем температуры выражен незначи­тельно, так как инфицированные протезы сердечных клапанов или сгустки крови в брюшной полости без соответствующего лечения могут быстро привести к смер­ти больного. Известно, что у лиц, перенесших трансплантацию почки, в силу значительной операционной травмы в 1-й месяц после операции возможно разви­тие бактериальной инфекции раневой поверхности и мочевых путей. Оппортунис­тические вирусные, грибковые и протозойные инфекции обычно развиваются на 2—6-м месяце после операции. Больной со злокачественным заболеванием крови нуждается в особом внимании, если количество нейтрофилов резко снижается до 0,1•10⁹/л клеток (время, когда это происходит, обычно можно заранее опре­делить на основании анализа фармакокинетики химиотерапевтического режима). Повышенное внимание следует уделять также лицам с недавно диагностирован­ной множественной миеломой, детям в возрасте до 2 лет, недавно перенесшим спленэктомию, или больным СПИДом, у которых общее количество Т-хелперов снизилось почти до нуля. Значение этих типичных примеров не исключает тщатель­ной разносторонней клинической оценки индивидуального состояния каждого больного, но такая информация позволяет клиницисту сосредоточить свое внима­ние на времени, месте и микроорганизмах, которые с большой долей вероятности вызвали или в ближайшее время вызовут клинически выраженное заболевание.

Лечение. Лечение ослабленных больных при наличии у них инфекционных осложнений должно включать восстановление пораженных механизмов противомикробной защиты, дренаж локализованных скоплений инфекционного материала и специфическую противомикробную терапию. У активно инфицированных боль­ных некоторые защитные антимикробные механизмы можно усилить вливанием свежей замороженной плазмы для пополнения в организме компонентов системы комплемента, применением иммунного сывороточного глобулина для восстанов­ления содержания IgG, ограничением приема иммуносупрессивых препаратов (кортикостероидов или цитотоксических средств) для восстановления клеточно-опосредованных иммунных механизмов или продукции нейтрофилов. Нейтропения способствует развитию рецидивирующих инфекций, угрожающих жизни. Увеличить продукцию нейтрофилов или осуществить замещение их можно времен­но путем трансфузий белых кровяных клеток или постоянно при помощи пере­садки костного мозга. Однако обе эти процедуры дороги, технически сложны и не всегда эффективны.

Применение антимикробной химиотерапии вызывает много ожесточенных и неразрешимых споров. Следует ли начинать эмпирическую терапию или антими­кробное лечение должно быть отложено до полной идентификации этиологическо­го агента? Какие антимикробные препараты и в каких комбинациях предусматри­вает оптимальная эмпирическая или специальная терапия? Какова оптимальная продолжительность терапии с учетом особенностей этиологического агента и на­рушенной защитной системы макроорганизма?

Для некоторых больных эмпирическая терапия несомненно наиболее подхо­дяща. Так, эмпирическая терапия препаратами широкого спектра, действующими против основных грамположительных и грамотрицательных патогенных бактерий, оказывается эффективной у больных с тяжелой нейтропенией, сопровождающей­ся высокими подъемами температуры тела. Больным же, ослабленным в резуль­тате отсутствия свободной соляной кислоты в желудочном соке, недавнего удале­ния злокачественной опухоли толстой кишки или бронхоскопического исследова­ния, эмпирическая терапия, начатая только в связи с подъемом температуры тела., обычно не приносит пользы.

Профилактика инфекции. У ослабленных больных некоторые инфекции мож­но предупредить, избежав повреждения физиологических барьеров, поддержав защитные силы организма, уменьшив поступление новых потенциально патоген­ных микроорганизмов и подавив колонизирующую флору. Повреждение физиоло­гических барьеров можно свести к минимуму, если по возможности избегать про­ведения инвазивных процедур, таких как венопункция, введение в сосуды постоян­ных катетеров, катетеризация мочевыводящих путей или хирургические вмешатель­ства. Поддержать защитные силы организма у некоторых категорий больных можно введением иммунного сывороточного глобулина (больные с гипогаммаглобулинемией); гипериммунного иммуноглобулина ветряной оспы—опоясывающего ли­шая, который может предотвратить развитие инфекции, вызванной этими вируса­ми в результате острого воздействия, или значительно ослабить ее тяжесть; вак­цинация против пневмококковой, гемофильной, менингококковой и других инфек­ций больных, имеющих специфическую чувствительность к этим возбудителям, например спленэктомированных лиц. Наконец, у некоторых категорий больных положительный эффект может быть достигнут улучшением питания. К сожале­нию, большинство методов, направленных на усиление подавленного клеточно-опосредованного иммунитета, мобилизацию выработки нейтрофилов или попол­нение их количества, неэффективны. Снижение загрязнения потенциально пато­генными микроорганизмами можно достигнуть мытьем рук перед контактом с больными, а также путем своевременной изоляции больных от специфических потенциально контагиозных микроорганизмов (Herpes zoster, Mycobacterium tuberculosis) и от устойчивых к антибиотикам грамотрицательных бактерий. Более строгие меры (контроль за стерильностью воздуха, пиши и воды) не дают положительного результата и экономически неэффективны, хотя и снижают частоту развития инфекций у больных с продолжительной и тяжелой гранулоцитопенией. Важной концепцией является угнетение эндогенной инфекции, так как более 80% микроорганизмов, вызывающих заболевания у больных раком и страдаю­щих нейтропенией, могут быть обнаружены в составе эндогенной микрофлоры больного. С практической точки зрения в последних исследованиях показано, что стерилизация крови или профилактическое системное применение антибиоти­ков, как правило, неэффективны. Однако в отношении некоторых специфических инфекций, характерных для строго определенных контингентов больных с чрезвы­чайно высокой частотой инфекционных поражений, такая антимикробная про­филактика может быть признана целесообразной. В этом отношении весьма пока­зательным примером служит выраженный защитный эффект триметаприма — сульфаметоксазола у детей с острым лимфоцитарным лейкозом при пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.