Карцинома предстательной железы

Рак предстательной железы по частоте встречаемости занимает 2-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место среди причин смерти мужчин в возрасте старше 55 лет (после рака легких и толстой кишки). В 1980 г. в США было зарегистрировано 66 000 новых случаев заболевания и 21 500 случаев смерти от него. Из всех больных, у которых карцинома была идентифицирована после смерти, только у '/з она проявлялась клинически. Мужчины в возрасте до 50 лет заболевают редко, частота рака предстательной железы увеличивается с возрастом.

В различных регионах мира частота встречаемости карциномы значительно варьирует. В соответствующих возрастных группах в США на каждые 100 000 муж­чин от рака предстательной железы ежегодно умирают 14 человек, в Швеции — 22, а в Японии — только 2. Однако среди жителей Японии, эмигрировавших в США, частота заболеваемости сходна с таковой среди жителей США. Это обстоятельство позволяет думать о том, что к решающим факторам популяционных различий отно­сятся факторы внешней среды и социальные, а не генетические различия. В то же время лица негроидной популяции в США чаще заболевают раком предстательной железы по сравнению с представителями европеоидной популяции; причины этого в настоящее время еще не выяснены.

Классификация. Некоторые карциномы предстательной железы растут медлен­но и могут в течение продолжительного периода не проявляться клинически, тогда как другие опухоли отличаются агрессивностью. Правда, еще не известно, могут ли опухоли со временем стать более злокачественными. Тем не менее точная гисто­патологическая характеристика первичного очага и объективная оценка состояния лимфатических узлов полости малого таза способствуют правильному пониманию естественного развития опухоли у конкретного больного.

Гистологическая характеристика. Более чем в 95 % случаев рак предстательной железы бывает представлен аденокарциномой, развивающейся из долек железы. Аденокарцинома может развиться в любом отделе железы, но чаще всего развивается в периферических отделах. Опухоль, как правило, бывает многоочаговой. Клетки ее отличаются вариабельностью размеров и формы ядер и ядрышек, степени дифференцирования железистых клеток и содержания в них кислой фосфатазы и муцина. Вся эта полиморфность может быть обнаружена в одной и той же опухоли, однако степень ее биологической агрессивности всегда определяется наименее дифференцированными клеточными элементами. По клас­сификационной схеме, предложенной Gleason, доминирующий признак и любые другие гистологические изменения в ткани опухоли в соответствии со степенью дифференцирования (от наиболее дифференцированных к менее дифференциро­ванным признакам) обозначаются условно цифрами от 1 до 5. Для общей оценки злокачественности опухоли эти цифры суммируются, и, таким образом, сумма для каждой конкретной аденокарциномы должна составлять 2—10. Эта градация отражает и особенности течения болезни, и уровень выживаемости больных.

В других случаях рак предстательной железы бывает представлен чешуйчато-клеточными и переходно-клеточными карциномами, развивающимися в выводных протоках трубчато-альвеолярных железок, карциномой предстательной маточки (остатки мюллеровых протоков), карциносаркомой, развивающейся из мезенхи­мальных элементов железы, и иногда метастатическими опухолями (как правило, карцинома легкого, меланома, лимфома). Далее по тексту эти опухоли не об­суждаются.

Стадии болезни. Аденокарцинома предстательной железы может рас­пространяться тремя путями: непосредственным прорастанием в окружающие тка­ни, лимфогенным и гематогенным путями. Капсула железы представляет собой естественное препятствие прорастанию опухоли в окружающие ткани, однако она все же прорастает в расположенные выше структуры (семенные пузырьки и дно мочевого пузыря). При лимфогенном распространении аденокарциномы легче определить границы и объем предстоящего хирургического вмешатель­ства, однако необходимость оперативного лечения во многом зависит от размеров опухоли и ее патогистологической структуры. Только в 1/10 случаев при опухо­лях, оцениваемых до 5 по Gleason, в процесс вовлекаются лимфатические узлы, тогда как более 70 % опухолей, оцениваемых как 9—10, на момент постановки диагноза распространяется на лимфатические узлы. При лимфогенном пути рас­пространения опухоли в процесс в первую очередь вовлекаются запирательные лимфатические узлы, а затем (в порядке убывания) внутренние подвздошные, подвздошные предкрестцовые и, наконец, околоаортальные узлы. При гематогенном пути распространения опухоль метастазирует чаще всего в кости малого таза, в поясничные позвонки, затем грудные и, наконец, ребра. Реже метастазы появля­ются во внутренних органах, в первую очередь в легких, затем в печени и надпо­чечниках. Диффузный метастатический процесс в легких при аденокарциноме пред­стательной железы встречается редко.

Стандартной схемой для классификации аденокарциномы служит схема, пред­ложенная Whitmore. Согласно ей, в стадии А опухоль при пальпаторном ректаль­ном обследовании не определяется, но может быть выявлена в ткани железы, уда­ленной по поводу ее гиперплазии или же при аутопсии. Стадия А в свою очередь подразделяется на стадию Ai, при которой высокодифференцированная опухоль определяется лишь в нескольких трансуретральных срезах одной доли железы, и стадию А₂, при которой процесс более диффузный. В стадии В опухоль пальпиру­ется, но ограничена предстательной железой. В стадииб₁ опухоль бывает представ­лена одним узлом в одной из долей железы, окруженным здоровой на ощупь тканью. В стадии Б2 железа вовлекается в опухолевый процесс более диффузно. На стадии В при пальпации определяется опухоль, распространяющаяся за пре­делы предстательной железы, однако отдаленные метастазы отсутствуют. Стадия Г характеризуется метастазами, причем на стадии Г₁ они локализуются только в лимфатических узлах полости малого таза, в то время как на стадии Г₂ появляются отдаленные метастазы. Любая ранняя стадия (А, Б и В), минуя промежуточные, может перейти непосредственно в стадию Г. Недооценка этой возможности с быстрым метастазированием в регионарные лимфатические узлы и несвоевременно проведенное хирургическое иссечение и гистологическое исследование лимфатиче­ских узлов полости малого таза могут стать причиной ошибочного определения стадии болезни. Например, примерно в 1/5 случаев аденокарцинома, классифици­руемая как относящаяся к стадии А₂ на основании только клинических признаков, в действительности находилась в стадии Г, при которой требуется немедленная операция. Частота невыявленных ранних метастазов гематогенного происхождения и связанные с этим ошибочные определения стадии болезни, к сожалению, неиз­вестны.

Диагностика. Симптомы и признаки. К моменту постановки диагно­за как на ранней, так и на поздней стадии карцинома предстательной железы может не проявляться клинически. Не случайно поэтому, что более чем у 80 % больных диагноз ставят тогда, когда опухоль находится уже в стадии В или Г. К наиболее распространенным клиническим проявлениям заболевания (в умень­шающейся по частоте последовательности) относятся дизурия, затрудненное или учащенное мочеиспускание, полная задержка мочи, боли в спине и боку и гема­турия. Наибольшую настороженность в отношении рака предстательной железы у всех мужчин в возрасте старше 40 лет вызывают появление дизурии, учащенного или же затрудненного мочеиспускания при отсутствии признаков механической закупорки мочеиспускательного канала.

Пальпация предстательной железы представляет собой наиболее адекватный предварительный диагностический метод обследования больных на всех стадиях карциномы, за исключением стадии А. Ценность этого метода заключается и в том, что он может проводиться при рутинных клинических обследованиях мужчин. .Задние поверхности боковых долей железы, в которых чаще всего локализуется карцинома, легко пальпируются при ректальном исследовании. Карцинома отли­чается плотной консистенцией, узловатостью и несимметричностью. Однако следует отметить, что уплотнение предстательной железы может быть обусловлено фиб­розными участками при ее доброкачественной гиперплазии, очаговыми инфарктами или образовавшимися в железе камнями. Как при доброкачественных, так и злока­чественных опухолях срединная борозда между латеральными долями железы может быть сглажена. При ректальном пальпаторном исследовании может быть выявлено также распространение опухоли за пределы железы и прорастание ею семенных пузырьков. О прогрессировании опухоли свидетельствуют вторичная лимфедема мошонки и/или нижних конечностей и инфильтрирование лимфати­ческих узлов полости малого таза.

При трансректальном зондировании с целью проведения ультразвукового иссле­дования органов и тканей малого таза аденокарциному определяют по асимметрич­ному уплотнению ее ткани. Несмотря на то что этот метод недостаточно чувстви­телен для постановки окончательного диагноза, однако он может помочь в уточне­нии степени распространения опухоли на мочевой пузырь и семенные пузырьки. Компьютерная томография позволяет определить границы опухоли и локализацию узлов с целью их дальнейшего аспирационного биопсийного исследования.

Биопсийное исследование. Биопсия предстательной железы необ­ходима для уточнения диагноза. Она показана при обнаружении пальпируемых опухолевидных образований или в тех случаях, когда у мужчины появляются симптомы нарушения мочеиспускания, которые невозможно объяснить. Пункцион­ная биопсия может быть как чреспромежностной, так и трансректальной, причем в первом случае риск бактериального загрязнения меньше, однако трансректаль­ная биопсия позволяет точнее получить материал. Аспирационная биопсия позво­ляет осуществить цитологическую экспресс-диагностику; кроме того, она более щадящая и менее болезненна для обследуемого. К помощи открытой промежностной биопсии прибегают реже, поскольку она связана с риском по крайней мере временной импотенции; помимо этого, она более травматична. Редко производят и трансуретральную биопсию, поскольку на ранней стадии опухоль локализуется в периферических отделах железы.

Биохимические маркеры. Некоторые биохимические маркеры игра­ют роль в диагностике карциномы предстательной железы. Уровень сывороточной кислой фосфатазы повышается при очаговом злокачественном процессе, чаще всего это происходит при метастазах в костях. Однако не существует достаточно специфичного или чувствительного метода исследования фермента (в том числе встречный иммуноэлектрофорез и радиоиммунный метод). Точно так же ни один из таких биохимических маркеров, как кислая фосфатаза костного мозга, гидроксипролин, холестерин, изолейцин, глицин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты, метионин и спермидин, недостаточно специфичны или чувствительны при рутинном скрининге.

Оценка степени метастазирования. Костные метастазы карци­номы предстательной железы состоят обычно из остеобластических и остеолити­ческих компонентов. Чаще всего карцинома метастазирует в кости таза и пояснич­ные позвонки, а также в грудные позвонки, ребра, кости черепа и длинные трубча­тые кости. Рентгенологическое обследование костей — метод невысокой чувстви­тельности, так как с помощью обычной рентгеноскопии может быть замечен лишь большой участок разрушенной кости. Радиоизотопное сканирование кости с исполь­зованием, например, технеция 99, относится к более чувствительным, но недоста­точно специфичным методам, поскольку положительные результаты при нем могут быть получены в любом метаболически активном участке кости, в том числе в оча­гах воспаления, в области заживающего перелома, при остеоартритах и болезни Педжета. Таким образом, при положительных результатах радиоизотопного скани­рования костей, когда предполагаются раковые метастазы, необходимо произвести рентгеноскопию с целью исключения других причин накопления радионуклида. Радиоизотопное сканирование костной ткани позволяет осуществлять контроль и за течением болезни, и эффективностью лечения.

К обычным методам диагностики относится исследование иссеченного, вовле­ченного в процесс лимфатического узла. На основании результатов этого исследо­вания планируют лечение больного. Как правило, иссекают цепочки наружных и внутренних подвздошных и запирательных лимфатических узлов. Операционное вмешательство может быть этим ограничено или же узлы иссекают одновременно во время операции на предстательной железе или имплантацией радиоактивных бусин. В некоторых лечебных центрах вначале проводят лимфоангиографию или же компьютерное томографическое исследование органов малого таза. При выявле­нии заинтересованных лимфатических узлов производят их аспирационную биопсию. Оперативную оценку лимфатических узлов необходимо проводить и при отрицательных результатах лимфоангиографии и компьютерной томографии.

Методы лечения. Оперативные методы. Традиционным методом лечения при карциноме предстательной железы служит удаление ее семенных пузырьков. При радикальной промежностной простатэктомии легко создается везикоуретральный анастомоз на фоне незначительного кровотечения, в то время как при заднелобковой простатэктомии создается возможность подхода к лимфати­ческим узлам полости малого таза. При проведении той и другой операции опыт­ным специалистом риск недержания мочи невелик (примерно 1 % при радикальной промежностной и 1—4 % при радикальной заднелобковой простатэктомии). Ранее у большинства больных после операции наступала импотенция. По мере усовер­шенствования операционной техники заднелобковой простатэктомии стало возмож­ным сохранение нейроваскулярного снабжения пещеристого тела полового члена, в связи с чем у большинства прооперированных больных половая потенция сохраняется.

Радикальная простатэктомия не показана больным в стадии A₁ карциномы, поскольку они излечиваются с помощью резекции только пораженной части пред­стательной железы. Роль радикальной простатэктомии в стадии А₂ не определена. Однако при истинной А₂ стадии заболевания, когда отсутствуют признаки мета­стазов в лимфатических узлах полости малого таза, карцинома может проявлять особую агрессивность, и радикальная операция может стать единственным методом лечения, особенно при анапластической опухоли. И действительно, уровень выжи­ваемости больных после этой операции в течение 3 и 10 лет соответствовал тако­вому среди мужчин того же возраста из контрольной группы.

Стадия болезни служит прямым показанием радикальной простатэктомии. На этой стадии болезни лишь у 5 % больных раковые узлы размером 1—2 см локализуются в одной доле железы, и почти все больные после операции излечи­ваются. Больные с истинной стадией Б а могут также стать кандидатами на ради­кальную простатэктомию.

Эффективность радикальной простатэктомии в стадии В невысока. Правда, после ее проведения у больных могут уменьшаться клинические проявления, обусловленные локальной тазовой симптоматикой, гематурия, обструкция шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала. Однако в настоящее время еще недостаточен фактический материал, позволяющий судить о преимуществах или недостатках радикальной простатэктомии по сравнению с другими видами лечения на этой стадии болезни. В стадии Г ни радикальная простатэктомия, ни иссечение пораженных лимфатических узлов неэффективны, поэтому следует попытаться ле­чить больных другими методами.

Лучевая терапия. В настоящее время этот метод занимает основное место в лечении больных с карциномой предстательной железы. Это связано не только с совершенствованием ее техники, но и с тем, что после радикальной простатэктомии развивается импотенция, а в некоторых случаях и недержание мочи. В большинстве случаев облучение проводят по следующей схеме: суммарная доза составляет примерно 60—70 Гр (6000—7000 рад) на область предстательной железы. Курс не превышает б нед, а разовая доза может варьировать. Облучение лимфатических узлов полости малого таза необязательно. К обычным побочным эффектам облучения относятся острый проктит и уретрит, однако они могут быть купированы с помощью местного лечения и исчезают по окончании курса облуче­ния. После полного курса облучения могут развиться и хронические осложнения, например импотенция примерно у 30—60 % больных и проктит у 10—15 % боль­ных, реже — стриктура или фистула прямой кишки или кровотечение из нее. Еще неясно, искореняется ли опухоль после облучения, поскольку у многих больных с замедлившимся или полностью остановившимся ее ростом при повторном биопсий­ном исследовании обнаруживают раковые клетки. Биологическая агрессивность и степень злокачественности резистентной к облучению опухоли также остается неизвестной.

За большой группой облученных больных наблюдал Bagshaw. Он использовал различную технику и дозы облучения при лечении 1300 больных, ранее лечившихся гормонами. Результаты его наблюдений свидетельствуют о том, что в течение 10 лет выживали примерно половина больных с карциномой в стадии А или Б и примерно '30 % больных в стадии В. Среди больных в стадии Г, подвергшихся облучению, 58 % выживали в течение 5 лет. При проведении других, менее обширных иссле­дований были получены аналогичные результаты. Наиболее эффективно облучение было у больных с опухолью не более 2 см в диаметре. Однако тесной корреляции между размером раковой опухоли и ее чувствительностью к лучевой терапии, по-видимому, не существует.

Фокусное дистанционное облучение может быть использовано в качестве паллиативного средства для купирования болей в костях при метастазах в них, причем продолжительность эффекта может быть разной. Облучение менее эффек­тивно при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной метастазами, поскольку реакция на него может наступить только через 6—8 нед.

Для внутритканевой лучевой терапии осуществляют заднелобковую импланта­цию гранул радиоактивного йода (¹²⁵I), позволяющую целенаправленно облучать ткани-мишени. Внутритканевое имплантационное облучение сопровождается эф­фектом только при равномерном распределении гранул ¹²⁵I в тканях предстатель­ной железы, если первичный очаг четко очерчен и его диаметр не превышает 5 см, а -объем опухоли составляет менее 30—40 мл. По предварительным данным, уровень выживаемости в течение 5 лет после иссечения лимфатических узлов полости малого таза и ретролобковой имплантации гранул ¹²⁵I сопоставим с тако­вым при других формах лечения. Однако частота дальнейшего прогрессирования опухоли была выше у больных первой группы. При внутритканевом имплантационном облучении половая потенция сохраняется у 90 % больных, а ранние побочные реакции развиваются реже, и они значительно менее выражены по срав­нению с таковыми при дистанционной лучевой терапии.

Таким образом, после облучения серьезные осложнения, за исключением импо­тенции при дистанционном облучении, развиваются редко. Внутритканевая имплан-тационная лучевая терапия наиболее результативна при лечении больных в стадии б₁. Вопрос о сравнительной оценке отдаленных результатов после облучения и радикальной простатэктомии при локализованных формах карциномы (стадии А₂, б₁ и Б₂) еще недостаточно изучен, однако проводимые в настоящее время исследо­вания свидетельствуют о том, что лучевая терапия на этих стадиях, по-видимому, менее эффективна, чем радикальная простатэктомия.

Подавление активности андрогенов. Поскольку в норме рост предстательной железы зависит от активности андрогенов яичек (см. гл. 330), впол­не логично было ее подавлять при лечении больных с карциномой предстательной железы. Затормозить активность андрогенов можно путем: 1) экстирпации андрогенсинтезирующих тканей (удаление яичек и адреналэктомия); 2) ингибирования продукции гипофизарного гонадотропина и/или адренокортикотропного гормона (АКТГ) с помощью эстрогенотерапии, гипофизэктомии или аналогов гормонов, высвобождающих лютеинизирующий гормон, например лейпролида или бусерелина; 3) подавления синтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников с помощью аминоглутетимида; 4) торможения связывания андрогенов с рецепторными про­теинами с помощью ципротерона или флутамида.

К наиболее распространенным методам подавления активности андрогенов относятся кастрация и эстрогенотерапия. Поскольку яички ответственны за продук­цию более чем 95 % общего количества тестостерона, после двусторонней орхиэктомии в плазме уровень тестостерона снижается с 5 нг/мл до 0,3—0,5 нг/мл. Эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, представляют собой потенциальные ин­гибиторы высвобождения из гипофиза лютеинизирующего гормона, гонадотропина, регулирующего продукцию тестостерона, поэтому введение эстрогенов может стать причиной снижения уровня тестостерона в плазме до того, который регистрируется после удаления яичек. Максимально уровень тестостерона в плазме снижается после приема 3 мг/сут диэтилстильбэстрола. Другие эстрогены (пролонгированные эстрогены, этинилэстрадиол и фосфат диэтилстильбэстрола) не более эффективны, чем диэтилстильбэстрол. Аналоги гормонов, ответственных за выделение лютеини­зирующего гормона, также ингибируют его секрецию, снижая тем самым уровень тестостерона в плазме.

Уровень андрогенов в плазме снижается не только после удаления яичек, введения эстрогенов или аналогов АКТГ, но и после адреналэктомии. Поскольку продукция андрогенов корой надпочечников находится под контролем АКТГ, этот источник андрогенов может быть устранен с помощью гипофизэктомии. Альтер­нативой хирургической адреналэктомии служит лекарственная и/или удаление яичек с использованием препаратов, подавляющих синтез и/или связывание андрогенов со своими цитоплазматическими протеиновыми рецепторами. Несмотря на то что все эти вспомогательные хирургические и лекарственные методы лечения теоретически должны способствовать снижению уровня андрогенов в плазме, целе­сообразность их применения при карциноме предстательной железы все же остает­ся дискуссионной.

В течение многих лет стандартным методом лечения при карциноме предста­тельной железы служил метод подавления активности андрогенов, в том числе с помощью двусторонней орхиэктомии, диэтилстильбэстрола или же комбинации двух этих методов. Это основывалось на тщательном сравнительном изучении клинической симптоматики в разных группах больных, как леченых, так и нелече­ных. Эффективность каждого из этих методов была оценена специалистами Объединенной исследовательской группы Управления делами ветеранов. Однако сравнительное изучение уровня выживаемости соответствующих групп больных не позволило установить, какой из методов (большие дозы диэтилстильбэстрола, орхиэктомия или их комбинация) наиболее эффективен при раке предстательной железы (диэтилстильбэстрол по 1 мг/сут может обусловить снижение уровня смертности, поскольку в этой дозе он не только непосредственно снижает уровень тестостерона, но опосредованно ингибирует синтез андрогена).

Предполагается, что при метастазировании карциномы предстательной железы диэтилстильбэстрол в дозе 3 мг/сут на раковую опухоль влияет примерно так же, как и аналоги гормонов, высвобождающие лютеинизирующий гормон. При этом срок жизни больных той и другой группы составляет один год. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, получавших эстрогены, развива­ются чаще, чем у больных сравниваемой группы. Пока неизвестно, эквивалентна ли продолжительность ремиссии у больных после приема аналогов гормонов, высво­бождающих лютеинизирующий гормон, таковой у больных после орхиэктомии или эстрогенотерапии.

Снижение уровня андрогенов в плазме значительно не влияет на продолжи­тельность жизни больного, но при этом боли в костях снимаются у 2/3 больных в стадии Г. Оказывает ли помощь этот вид лечения больным на ранних (бес­симптомный период) или же на поздних (период появления симптомов) стадиях Г, неизвестно.

Химиотерапия. Больные, в силу возраста составляющие группу риска по карциноме предстательной железы, труднее поддаются химиотерапии. Эта особенность в сочетании со значительной вариабельностью течения болезни создает значительные трудности для определения эффективности этого лечения. Однако были предприняты попытки оценить ее у больных в стадии Г, которым после рецидива проводили курс гормонотерапии, продолжительность жизни которых составляла не более 7—8 мес. Из химиопрепаратов, используемых для лечения, наиболее изучены фосфат эстрамустина, преднимустин и цисплатина, несколько менее изучено действие 5-фторурацила, мелфалана и гидроксимочевины. После проведения курса лечения полная ремиссия наступает очень редко, и лишь у 1/10 больных в стадии Г наступает частичная ремиссия. Из других сочетаний химиопрепаратов в стадии Г карциномы чаще всего использовались фосфат эстра­мустина и преднимустин, а также циклофосфамид с каким-либо другим химиопре­паратом. После лечения ими полная ремиссия наступала крайне редко, и лишь у 1/4 больных и менее состояние незначительно улучшалось. При прогрессировании болезни при появлении симптомов в первую очередь следует провести лечение, направленное на подавление активности андрогенов, однако в некоторых случаях при рецидивах болезни с определенным успехом могут быть использованы сочета­ния химиопрепаратов.

[1] Кожная лейшманиновая реакция (тест Монтенегро), которая выполняется посредством внутрикожного введения антигенов промастигот, нестандартизо­вана и, как правило, недоступна для широкого применения.

[2] Для описания этих изменений в малых отростках часто используют термин «слияние», хотя истинного слияния клеточных оболочек не происходит.