Митохондриальные генные болезни

Нуклеотидная последовательность митохондриального генома человека была определена в 1980 году, клинические проявления мутации митохондриальной ДНК наиболее остро сказываются на энергозависимых тканях и часто проявляются в форме различных невропатий и миопатий, сопровождаются энцефалопатией, слепотой, умственной отсталостью. Передача этих заболеваний происходит исключительно по материнской линии. Возможно, одной из причин старения организма является накопление мутаций митохондриальной ДНК в соматических клетках, ведущее к прогрессирующему разбалансированию реакции окислительного фосфорилирования.

Хромосомные мутации (аберрации)

Хромосомные аберрации представляют собой внутрихромосомные или межхромосомные перестройки, возникающие при разрывах хромосом. Хромосомные перестройки обычно приводят к различным фенотипическим проявлениям. Выделяют следующие виды аберраций.

Делеция – потеря участка внутри хромосомы.

Дефишенси – потеря концевого участка хромосомы.

Фрагмент хромосомы, не содержащий центромеры, при делециях и дефишенси обычно теряется. Потеря генетического материала может иметь летальный исход. Примером тяжёлой наследственной патологии у человека является синдром кошачьего крика, обусловленный гетерозиготностью по дефишенси 5 хромосомы. Этот синдром сопровождается многочисленными нарушениями, умственной отсталостью и ранней смертью больных.

Дупликация – дублирование участка хромосомы.

Амплификация – многократное повторение участка хромосомы.

Повторы генетического материала не оказывают такого отрицательного влияния на организм, как делеции и дефишенси. Показана значительная роль дупликаций в эволюции генома, поскольку они создают дополнительные участки генетического материала, доступные для мутирования, изменения функций генов и естественного отбора.

Явление амплификации можно наблюдать при культивировании клеток с различными повреждающими агентами, но оно встречается и в природе как закономерный процесс онтогенеза, когда необходимо резко увеличить экспрессию каких-либо генов. В последнем случае возможны два варианта: либо амплифицированная ДНК остаётся связанной с хромосомой, образуя многочисленные репликативные вилки (например, в фолликулярных клетках дрозофилы); либо синтезированная ДНК отделяется от материнской и многократно реплицируется (как ДНК, содержащая гены р-РНК ооцитов амфибий).

Инверсия – поворот участка хромосом на 180º. Инверсия приводит к изменению линейной последовательности генов. Она встречается в двух вариантах: перицентрическая инверсия (центромера входит в инвертируемый участок) и парацентрическая инверсия (центромера не входит в инвертируемый участок). Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их близости к жизненно важным генам. Необходимо отметить, что инверсии встречаются в природных популяциях чаще других хромосомных перестроек. Они представляют распространённый путь преобразований генетического материала в процессе эволюции, являясь факторами изоляции и дивергенции новых форм в пределах вида.

Реципрокные транслокации – обмен участками хромосом между негомологичными хромосомами. В результате такой транслокации изменяется характер сцепления генов: гены, принадлежащие к разным хромосомам, могут наследоваться как одна группа сцепления. Характер коньюгации при транслокации меняется – вместо бивалентов образуется квадривалент в виде «фигуры креста».

Гетерозиготы по реципрокным транслокациям обладают пониженной плодовитостью, так как продуцируют дефектные гаметы. Только у двух видов гамет из шести возможных при разных способах расхождения хромосом имеются полные комплекты генов. Остальные несут дупликации и нехватки и не могут дать жизнеспособного потомства. У животных реципрокные транслокации встречаются редко, обычно с негативным эффектом, но они широко распространены у растений. Благодаря специальным механизмам транслокация обеспечивает изоляцию новых форм.

Участок хромосомы может менять своё положение и без реципрокного (взаимного) обмена, оставаясь на той же хромосоме или включаясь в другую. Такое явление называется транспозицией. Транспозиции рассматриваются в группе аберраций скорее формально. В настоящее время это важный самостоятельный раздел генетики.

Причиной изменения фенотипа при различных хромосомных перестройках часто является изменение расположения гена. Этот феномен получил название эффект положения. Он показан для многих генов и обычно влияет на регуляторную систему гена. Например, при перемещении гена из эухроматина в гетерохроматиновую область его активность утрачивается, хотя сам ген не изменяется.