Генные болезни человека

Генные болезни человека обусловлены генными мутациями, механизм которых был рассмотрен ранее. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов, структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – так называемым клиническим полиморфизмом, что обусловлено многочисленными факторами, влияющими на пенетрантность и экспрессивность генов, вызывающих патологию.

В диагностике генных болезней человека широко применяются биохимические методы, поскольку их патогенез обычно связан с нарушением метаболизма. Классификация генных болезней отражает тип наследования признака и локализацию соответствующего ему гена.

По аутосомно-доминантному принципу наследуются:

Ретинобластома – злокачественная опухоль глаз, обусловленная мутантным геном 13 хромосомы;

Хорея Гентингтона – характеризуется дегенеративными изменениями мозга и прогрессирующим слабоумием. Признаки заболевания обычно проявляются после 40 лет, и у гомозигот выражены значительно сильнее;

Синдром Марфана – типичны длинные тонкие конечности, высокий рост, сколиоз. Это мутация гена, кодирующего белок фибрилин, участвующий в формировании коллагена. Характеризуется различными нарушениями развития скелета и связочного аппарата.

Большинство генных болезней человека наследуются поаутосомно-рецессивному типу. Существует их классификация по характеру нарушения обмена веществ (Щипков, Кривошеина, 2003).

1. Нарушения аминокислотного обмена. Наиболее известны болезни, причиной которой являются дефекты метаболизма аминокислоты фенилалонина. Накопление промежуточных продуктов обмена нарушает общее развитие организма, особенно нервной системы. Летальный исход наступает в зависимости от токсичности промежуточного продукта. К этой группе относятся: фенилкетонурия, тирозинэмия, алкаптонурия. Более безобидным заболеванием является альбинизм, при котором нарушен этап превращения тирозина в меланин, но недостаток меланина может явиться и причиной рака кожи. Другими болезнями этой группы являются нарушения обмена лейцина, изолейцина и валина (проявляются как накопление кетоновых тел в моче, кетоацидурия), нарушения обмена метионина – гомоцистинурия и нарушение обмена гистидина – гистидинемия.

2. Нарушения углеводного обмена. Наиболее известное заболевание – галактоземия, при которой блокируется метаболизм галактозы материнского молока. Симптомы заболевания проявляются сразу после начала кормления ребёнка в виде желтухи, рвоты, поноса. Частота заболевания – 1/35 000. Аналогичные явления наблюдаются при фруктоземии. Симптомы возникают после подкармливания ребёнка фруктовыми соками.

Особую группу заболеваний составляют гликогенозы, связанные с дефектами ферментов обмена гликогена. Прогноз их неблагоприятен.

Так же множество заболеваний содержит группа мукополисахаридозов – нарушения обмена гликозаминогликанов. В организме они, взаимодействуя с белками, образуют комплексы, входящие во многие виды соединительной ткани. Болезни проявляются в нарушении формирования опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. Многие болезни имеют неблагоприятный прогноз.

3. Нарушения липидного обмена. Ганглиозидозы: накопление ганглиозида, поражающие клетки головного мозга. Наиболее известна болезнь Тея – Сакса. Заболевание сопровождается прогрессирующей слабостью, снижением работоспособности и развитием слепоты. В итоге наступает смерть. Заболевание известно также под названием амавротической семейной идиотии. Лейкодистрофии – нарушения метаболизма миелина, приводящие к гибели клеток и поражению головного мозга.

4. Другие нарушения метаболизма – это заболевания, связанные с нарушениями обмена металлов, желчных пигментов, кортикостероидов и т. д.

Адреногенитальный синдром. Характерно резкое повышение содержания АКТГ в крови, что приводит к гиперплазии надпочечников и интенсивной секреции андрогенов, что является основной причиной женского гермафродитизма, а у мальчиков он стимулирует преждевременное половое созревание.

Гемоглобинопатии – это мутации в глобиновых цепочках гемоглобина: серповидно-клеточная анемия (образуется дефектный гемоглобин), талассемии, приводящие к инактивации нескольких копий генов альфа-глобина или бета-глобина. Гомозиготы погибают в раннем детстве, у гетерозигот наблюдается анемия разной степени тяжести, но у гетерозигот есть преимущество – снижение риска заболевания малярией.

Муковисцидоз – это мутация гена, кодирующего белок, который регулирует мембранный транспорт эпителиалных клеток. Болезнь проявляется хроническими инфекциями пищеварительной и дыхательной систем. Прогноз обычно неблагоприятен.