Промышленные аварии и катастрофы

Острые лейкозы – группа опухолевых заболеваний кроветворной системы, морфологическим субстратом которых являются морфологически незрелые кроветворные клетки – бласты и, которая сопровождается угнетением нормального гемопоэза и опухолевой инфильтрацией различных тканей и органов.

Острые лейкозы (ОЛ) представляют собой достаточно редкие заболевания. Они составляют всего 3% от всех злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ составляет в среднем 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Порядка 75% заболевших – взрослые пациенты. Следует отметить, что соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов существенно зависит от возраста. Если в детском возрасте до 90% всех ОЛ составляют лимфоидные формы, то у взрослых имеет место обратное соотношение – 80-90% ОЛ представляют собой миелоидный вариант заболевания.

Обсуждая этиологию острых лейкозов следует отметить, что в большинстве случаев конкретная причина возникновения заболевания остается неизвестной, однако сегодня можно выделить несколько предрасполагающих факторов, которые в значительной степени увеличивают риск развития патологии кроветворной системы.

В качестве одного из предрасполагающих факторов необходимо рассматривать хромосомные аномалии. У лиц с врожденными заболеваниями, такими как синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Клайнфелтера и прочих болезней, обусловленных хромосомной нестабильностью риск развития ОЛ превышает таковой в популяции в 20 раз.

Роль вирусов в происхождении острых гемобластозов доказана для Т-клеточного лейкоза взрослых. Возбудителем болезни является вирус HTLV-I, причем от момента инфицирования вирусом до момента манифестации заболевания может пройти несколько лет. Определенную роль в этиологии лимфомы Беркитта, В-клеточных ОЛ, лимфомы Ходжкина играет вирус Эпштейна-Барр.

Сегодня не вызывает сомнения роль ионизирующих излучений в качестве причин, вызывающих развитие миелобластных лейкозов. Особенно это касается воздействия малых доз облучения. Так минимальный латентный период при воздействии излучения в дозе 50 рад для миелопролиферативных болезней составляет 7-8 лет.

Лейкозогенный эффект при длительном воздействии на организм человека имеет бензол и его производные, цитостатические препараты (мустарген, циклофосфан, хлорбутин, ломустин и др.).

Анализируя вопросы патогенеза острых наиболее актуальны две ключевые позиции – клональное происхождение заболевания и закономерности опухолевой прогрессии.

Клональность при ОЛ подтверждается тем обстоятельством, что все опухолевые клетки имеют одинаковые морфологические, иммунофенотипические, цитогенетические и пр. свойства с «материнской», исходно мутировавшей клеткой.

Развитие и прогрессирование острых гемобластозов подчиняется закономерностям опухолевой прогрессии, среди которых наиболее важными с точки зрения понимания клинических проявлений болезни являются следующие:

1. Угнетение нормальных ростков кроветворения и, в первую очередь, нормального гомолога опухолевой ткани;

2. Метастазирование, когда при исходно костно-мозговой опухоли появляются очаги внекотномозгового кроветворения – нейролейкемия, спленомегалия, лимфаденопатия, лейкемиды кожи и прочие.

3. Смена моноклонового течения на поликлоновое с появление опухолевых клеток, отличных по своим свойствам от «материнских»;

4. Утеря опухолевыми клетками морфологических, цитогенетических, цитохимических, иммунологических, ферментативных свойств с развитием ситуации, когда опухолвые клетки становится невозможно идентифицировать;

5. Уход из-под контроля цитостатической терапии.

Обсудив основные патогенетические аспекты острых лейкозов весьма логично было бы рассмотреть основные клинические проявления, однако, прежде чем обсуждать особенности различных морфологических вариантов заболевания необходимо остановиться на классификации.

Классификация опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ опубликована в 2001 году. Все гематологические новообразования разделены на группы в соответствии с линией кроветворения, к которой относятся опухолевые клетки, составляющие морфологический субстрат опухоли.

Опухоли из миелоидной ткани разделены на четыре больших группы:

1. Хронические миелопролиферативные процессы;

2. Болезни, имеющие черты как миелопролифератиных заболеваний, так и миелодисплазий;

3. Миелодиспластические синдромы;

4. Острые миелоидные лейкозы.

Опухоли лимфоидной ткани подразделяются на В- и Т-клеточные новообразования, среди которые , в свою очередь, выделяются опухоли из клеток предшественниц и зрелые В- , Т- , и NK-клеточные новообразования. В данном разделе пособия мы рассмотрим классификации острых миелоидных лейкозов и лимфобластные лейкозы из клеток предшественниц.

В классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ВОЗ(2001) выделяют 4 группы острых миелоидных лейкозов:

1. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) с повторяющимися цитогенетическими нарушениями - (ОМЛ с t(8;12)(q22;q22), AML1/ETO), ОМЛ с inv (16)(p13;q22) или t (16;16)(p134;q22), острый промиелоцитарный лейкоз с (t15;17)(q22;q12).

2. Острый миелобластный лейкоз с мультимедийной дисплазией – с предшествующим миелодиспластическим синдромом и без такового.

3. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром, вызванный предшествующей терапией – вызванный терапией алкилирующими препаратами, вызванный терапией ингибиторами топоизомеразы II.

4. Острые миелобластные лейкозы, не классифицируемые другим образом:

4.1. ОМЛ с минимально дифференцировкой (М0);

4.2. ОМЛ без созревания (М1);

4.3. ОМЛ с созреванием (М2);

4.4. Острый миеломоноцитарный лейкоз (М4);

4.5. Острый монобластный лейкоз (М5);

4.6. Острый эритроидный лейкоз (М6);

4.7. Острый мегакариобластный лейкоз (М7);

Помимо этих вариантов острой миелоидной лейкемии к группе ОМЛ относится острый базофильный лейкоз, миелоидная саркома, острый билинейный лейкоз (бифенотипический).

Как мы уже обсудили ранее острые лимфоблабластные лейкозы (ОЛЛ) в зависимости от направления дифференцировки подразделяются на опухоли из предшественников В- и Т-лимфоцитов.

В свою очередь, в зависимости от стадии дифференцировки лимфобластов выделяют субварианты В- и Т-линейных ОЛЛ. Диагноз базируется на данных иммунофенотипирования опухолевых клеток. Среди В-линейных ОЛЛ выделяют: ранний пре-В ОЛЛ, общий В ОЛЛ, пре-В ОЛЛ и зрелый В ОЛЛ. Т-линейгый лейкозы подразделяются на ранний Т ОЛЛ, промежуточный Т ОЛЛ и зрелый Т ОЛЛ.

Следует отметить, что возможности иммунофенотипирования ОЛЛ велики и до конца не востребованы. Сегодня отсутствует прямое влияние иммунофенотипа бластных клеток при остром лимфобластном лейкозе на выбор лечебных программ, поэтому обсуждение значения имммунофенотипических маркеров мы на этом и закончим.

Клиническая картина заболевания складывается из нескольких основных клинических синдромом, непосредственно связанных с закономерностями опухолевой прогрессии.

Угнетение нормальных ростков кроветворения приводит к появлению анемического синдрома. Метапластическая анемия не имеет каких либо клинических особенностей и проявляется помимо бледности кожных покровов общей слабостью, головокружением, шумом в ушах одышкой и сердцебиением..

Угнетение нормального гемопоэза, а именно мегакариоцитарного ростка, сопровождается появлением кровоточивости, причем, поскольку страдает тромбоцитарно-сосудистый компонент системы гемостаза, геморрагический синдром представлен носовыми, десневыми, маточными кровотечений и различного размера кровоизлияниями на коже.

Угнетение нормального гемопоэза, в том числе нормального гомолога опухолевой ткани, объясняет появление инфекционных осложнений. В дебюте острых лейкозов могут наблюдаться рецидивирующие инфекционные осложнения как бактериальной, так и вирусной природы.

Такая закономерность опухолевой прогрессии как метастазирование характеризуется при острых гемобластозах появлением очагов вне костномозгового кроветворения – лимфаденопатии, спленомегалии, увеличение размеров печени. Метастазирование в головной и спинной мозг сопровождается появлением неврологической симптоматики – диффузных или локальных головных болей, очаговых и проводниковых расстройств. Как проявления синдрома опухолевой пролиферации следует рассматривать лейкемиды кожи и, возможное, метастатическое поражение внутренних органов.

Клиническая картина острых лейкозов более разнообразна, чем представлено выше. Кроме анемии, повышенной кровоточивости, органомегалии, инфекционных осложнений может иметь место немотивированная лихорадка, мигрирующие флебиты, суставной синдром и другие проявления паранеопластического синдрома.

Подводя итог анализу клинических проявлений гемобластозов можно выделить несколько клинических синдромов, появление которых патогенетически обосновано и хорошо понимаемо:

1. Анемический синдром;

2. Геморрагический синдром;

3. Синдром опухолевой пролиферации;

4. Синдром опухолевой интоксикации;

5. Синдром инфекционных осложнений;

6. Паранеопластический синдром.

Все остальные клинические проявления вторичны по отношению к представленным выше.

Итак лейкозы характеризуются многообразием нозологических форм и клинических проявлений и, нередко, трудностями дифференциального диагноза как внутри этой группы болезней, так и с неопухолевыми заболеваниями. Наличие анемии, кровоточивости, лимфаденопатии и пр. может иметь место не только при любом морфологическом варианте лейкоза, ног и при различных патогенетических вариантах анемий, системных заболеваниях соединительной ткани, патологии печени, инфекционных болезнях. Поэтому, решающее значение при установлении диагноза острого лейкоза играют лабораторные методы исследования.

Диагностика острых гемобластозов основывается на нескольких методах исследования.

Самым простым и доступным методом исследования является общий анализ крови. Именно с него начинается диагностический поиск при подозрении на лейкоз. Помимо анемии, тромбоцитопении, изменения количества лейкоцитов (лейкопения, лейкоцитоз), изменений в лейкоцитарной формуле (нейтропения, лимфоцитоз) в периферической крови могут быть обнаружены бласты. Появление в крови «молодых» базофильных клеток с крупным, неправильной формы ядром, узким ободком цитоплазмы, нитями хроматина в ядре, вакуолизацией ядра и цитоплазмы позволяет высказать подозрение на лейкоз, т.к. «выход» бластов в периферическую кровь может быть только при лейкозе.

Поскольку лейкозы являются костномозговыми опухолями, то второе исследование, которое совершенно необходимо – это цитология костного мозга. Информация, получаемая врачом при исследовании миелограммы, чрезвычайно важна, т.к. именно этот анализ позволяет высказать предположение о степени зрелости опухолевых клеток и разделить все лейкозы на две группы – острые и хронические.

При острых гемобластозах обнаруживается угнетение нормальных ростков кроветворения и, что представляет еще больший интерес – бластную трансформацию костного мозга с количеством бластов более 20%. Однако, бласты морфологически не идентифицируемы и после цитологического исследования костного мозга говорить о морфологической принадлежности бластов (лимфо-,миело-) не представляется возможным.

Достаточно грубое разделение всех острых лейкозов на лимфо- и миелобластные возможно при проведении цитохимической диагностики. Лимфобластные лейкозы будут иметь следующие цитохимические параметры:

1. Отрицательная реакция на миелопероксидазу;

2. Отрицательная реакция на судан черный В;

3. Отрицательная неспецифическая эстераза;

4. Положительная ШИК-реакция

При нелимфобластных лейкозах цитохимические характеристики будут иными:

1. Положительная реакция на миелопероксидаза;

2. Положительная реакция на судан черный В;

3. В части случаев положительная реакция на неспецифическую эстеразу;

4. Отрицательная ШИК-реакция.

Еще больший интерес представляет иммунофенотипирование, которое позволяет с большой вероятностью разделить все лейкозы, как миелоидные, так и лимфоидные на субварианты. В таблице 1. представлены ключевые маркеры, позволяющие дифференцировать различные варианты острых лимфобластных лейкозов.

Таблица 1.

Иммунофенотипическая характеристика ОЛЛ

Вариант лейкозы Ключевые маркеры  
В-клеточный HLA-DR TdT CD10 CD19 CD20 CD22 Cyt Ig S Ig
Про-В + + - + - - - -
Common + + + + +/- +/- - -
Пре-В + +/- + + +/- +/- + -
Зрелый В + - - + + + - +
Т-клеточный HLA-DR TdT CD10 CD1a CD2 CD3 CD5 CD7
Про-Т - + - - - - - +
ПреТ +/- + +/- - +/- - +/- +
Зрелый Т - + - - + + + +
                   

Сyt Ig – цитоплазматические иммуноглобулин, S Ig – поверхностный иммуноглобулин, TdT – терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза.

Ключевые антигены, характеризующие ОМЛ представлены в таблице 2.

 

Таблица 2

Иммунофенотипическая характеристика ОМЛ

Вариант ОМЛ Ключевые антигены
М0 CD11 CD13 CD14 CD15 CD33 CD34 HLA-DR CD41 CD42 ГФА
М0 - +/- - - + + - - - -
М1 - + - - + + + - - -
М2 + + +/- + + - + - - -
М3 + + - +/- + - - - - -
М4 + + + + + - + - - -
М5 +/- + + + + - + - - -
М6 - - - - - - - - - +
М7 - - - - - - - + + -

ГФА – гликофорин А.

И, наконец, еще один лабораторный тест, без которого диагностический поиск следует считать не завершенным. Речь идет о цитогенетических исследованиях, которые позволяют диагностировать дополнительные категории острых лейкозов, выделенные в классификации ВОЗ. Ранее мы уже рассмотрели наиболее часто встречающиеся цитогенетические аномалии и необходимости повторять это еще раз нет.

План обследования больного с подозрением на острый лейкоз не ограничивается общим анализом крови, цитологией костного мозга, иммунофенотипированием бластных клеток и их цитогенетическими исследованиями. Все остальные исследования позволяют обсуждать распространенность процесса и вовлечение в патологический процесс внутренних органов (УЗИ внутренних органов, Ro-исследования, эндоскопическая диагностика), наличие сопутствующих заболеваний (ЭКГ, биохимическое исследование крови и пр.).

Постановка диагноза острого лейкоза является руководством к действию, к проведению химиотерапии. Выбор протокола, терапии больных острыми лейкозами зависит от нескольких ключевых факторов. Прежде всего, это морфологический вариант заболевания. Второе – количество факторов риска у каждого конкретного больного и к какой группе относится пациент – к группе стандартного или высокого риска. Так, при острых лимфобластных лейкозах к группе стандартного риска относятся пациенты с:

1. Исходным числом лейкоцитов ниже 30 х 109/л для ОЛЛ из В-предшественников;

2. Исходным числом лейкоцитов менее 100 х 109/л для ОЛЛ из Т-предшественников;

3. Иммунофенотипическими вариантами: общий В-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ, тимический Т-ОЛЛ;

4. Активностью ЛДГ ниже 2 норм;

5. Отсутствием транслокаций t(4; 11);

6. Процентом бластных клеток на 8 день лечения менее 25%

7. Ремиссией на 36 день терапии на момент завершения первой фазы индукции.

Группа высокого риска при ОЛЛ включает пациентов с:

1. Исходным числом лейкоцитов более 30 х 109/л для ОЛЛ из В-предшественников;

2. Исходным числом лейкоцитов более 100 х 109/л для ОЛЛ из Т-предшественников;

3. Иммунофенотипическими вариантами: ранний при –В-ОЛЛ, ранний Т-ОЛЛ, зрелый Т-ОЛЛ;

4. Активностью ЛДГ более 2 норм;

5. Наличием транслокаций t(4; 11);

6. Процентом бластных клеток на 8 день (после проведения предфазы) лечения более 25%;

7. Отсутствием ремиссии на 36 день терапии (на момент завершения первой фазы индукции).

Приведенные выше критерии используются для решения вопроса о необходимости проведения трансплантации костного мозга при достижении первой ремиссии.

К факторам неблагоприятного прогноза при острых миелобластных лейкозах относятся:

1. Возраст больного старше 60 лет;

2. Число лейкоцитов в дебюте заболевания более 30 х 109/л;

3. Высокое содержание ЛДГ в сыворотке крови;

4. Предшествующая заболеванию миелодисплазия;

5. Тяжелый геморрагический синдром и/или нейролейкемия в дебюте болезни;

6. Варианты заболевания М5, М6, М7;

7. Цитогенетические характеристики опухолевых клеток - (t(10; 11), t(6; 9), любая моносомия, t(9; 22), комплексные аберрации и пр.;

8. Неадекватная цитостатическая терапия с нарушением доз, сроков введения и продолжительности.

 

Лечение острых лейкозов.

 

Прежде, чем обсуждать конкретные протоколы лечения острых лейкозов необходимо остановиться на принципах из терапии.

Основополагающим принципом лечения как ОЛЛ, так и ОМЛ является принцип эрадикации – максимально полное уничтожение опухолевых клеток. Именно эрадикация патологического клона определяет стратегическую задачу терапии – достижение выздоровления. Выздоровлением при ОЛ следует считать безрецидивную ремиссию продолжительностью более 2 лет.

Понятие ремиссии включает в себя три группы критериев:

1. Клинические критерии:

1.1.Отсутствие геморрагического синдрома;

1.2. Отсутствие анемии;

1.3. Отсутствие опухолевой гиперплазии;

1.4. Отсутствие опухолевой интоксикации.

2. Критерии периферической крови

2.1.Количество нейтрофилов более 1,5 х 109/л;

2.2. Количество тромбоцитов более 100 х 109/л;

2.3. Безусловное отсутствие бластов в периферической крови.

3. Костно-мозговые критерии:

3.1. Количество бластов в периферической крови менее 5%;

3.2. Нормальное соотношение ростков.

Следует отметить, что при проведении адекватной химиотерапии у больных острыми лейкозами в полной ремиссии сохраняется некоторое количество лейкемических клеток, которые невозможно выявить при стандартном обследовании. Это явление получило название минимальной остаточной болезни (МОБ). Существует несколько методов обнаружения малого количества опухолевых клеток, которые базируются на выявлении характерных морфологических цитохимических, иммунофенотических, кариотипических или цитокинетических особенностей. Наиболее удобным следует считать иммунологический метод с использованием проточной цитометрии.

Результаты исследования МОБ существенно изменили взгляды на оценку полноты ремиссии, возможность прогнозирования рецидивов и тактику терапии в период ремиссии для профилактики развития гематологических рецидивов.

Помимо принципа эрадикации при лечении ОЛ реализуются следующие положения:

1. Этапность терапии. При лечении последовательно реализуются три этапа терапии:

Индукция ремиссии;

Консолидация ремиссии;

Поддерживающая терапия.

2. Проводится полихимиотерапия (ПХТ) – комбинация циклоспецифичных и циклонеспецифичных цитостатических препаратов, воздействующих на все этапы деления клетки.

3. Прерывистость – непременное условие лечения. Перерывы между курсами полихимиотерапии имеют протекторную функцию и функцию создания «опухолевого плацдарма» дл проведения ПХТ.

Лечение острых миелобластных лейкозов.

Протокол ОМЛ -01.10

Противопоказания для лечения по протоколу:

1. Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма сердца и проводимости, острый инфаркт миокарда;

2. Почечная недостаточность, за исключением случаев обусловленных лейкемической инфильтрацией почек;

3. Печеночная недостаточоность, гипербилирубинемия более 1,5 норма, гиперферментемия более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%;

4. Тяжелая пневмония, дыхательная недостаточность;

5. Сепсис;

6. Угрожающие жизни кровотечения;

7. Тяжелые психические расстройства;

8. Декомпенсированный сахарный диабет.

Программа индукции ремиссии при ОМЛ включает три курса ПХТ. Первый курс «7+3», состоит из цитозара в дозе 100 мг/м2 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 7 дней и даунорубицина в дозе 60 мг/м21 раз в сутки первые три дня. Два последующих курса («7+3») включает цитозар 200 мг/м2 в сутки круглосуточная инфузия в течение 7 дней и даунорубицин в дозе 60 мг/м2 1 раз в день в первые три дня. Перерыв между курсами составляет 28 дней. Если спустя 4 недели после завершения курса ПХТ показатели периферической крови не восстановились, то перерыв может быть увеличен до 35 дней и даже до 7-8 недель.

Если у больного после второго курса индукции в стернальном пунктате определяется более 10% бластных клеток, то констатируется резистентная форма ОМЛ и пациента переводят на программу терапии рефрактерных форм. При наличии у больного бластов менее 5%, констатируется достижение ремиссии и начинается выполнение курсов консолидации.

Программа консолидации включает два курса ПХТ. Первый – «7+3-Ida» предполагает введение в течение 7 дней цитозара в дозе 100 мг/м2 в 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в комбинации с идарубицином в дозе 8 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. Второй – «7+3-Mito» включает цитозар и митоксантрон. Цитозар назначают по 100 мг/м2 дважды в день в течение 7 дней, а митоксантрон по 10 мг/м2 1 раз в сутки три дня. Перерывы между курсами консолидации составляют 28-35 дней. Продолжительность перерыва зависит от показателей периферической крови.

Как уже оговаривалось выше, большое значение на сегодняшний день уделяется контролю минимальной остаточной болезни. Это касается той группы больных у которых в дебюте были выявлены характерные цитогенетические молекулярные или иммунофенотипические маркеры опухолевого клона. Мониторинг МОБ осуществляется у больных с достигнутой полной ремиссией на всех этапах терапии, включая поддерживающее лечение.

Программа поддерживающего лечения предполагает проведение пяти курсов 5+5 (м). Курс состоит из двух препаратов – цитарабин назначается по 50 мг/м2 2 раза в сутки в течении 5 дней и меркаптопурина (тиогуанина) 60 мг/м2 в сутки на протяжении 5 дней. Курсы проводятся с интервалами в 4 недели.

После проведения программ индукции ремиссии, консолидации ее и поддерживающй терапии больным проводят полное контрольное обследование и в отсутствии данных за лейкемический процесс «снимают» с терапии. Дальнейшее наблюдение проводится на протяжении пяти лет и включает контрольные исследования костного мозга три раза в год первые три года и далее два раза в год на 4 и 5 годах диспансеризации

Повторное обнаружение маркеров МОБ после их исчезновения в процессе терапии или их персистенция на всех этапах лечения (обнаружение специфического маркера методом ПЦР или лейкемического клона методом FISH) является значимым фактором риска развития рецидива. В подобной ситуации необходимо решить вопрос о трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Показаниями к трансплантации кроветворных стволовых клеток является:

1. Всем больным, имеющим HLA-идентичных сиблингов в первой пол- ной ремиссии независимо от возраста после завершения программ индукции и консолидации;

2. Больные с Ph-позитивным острым лейкозом;

Чрезвычайно важной составляющей лечения острых лейкозов является профилактика нейролейкемии. При ОМЛ этот раздел терапии проводится в случае диагностики вариантов М4, М5, при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом более 30 х 109/л, при всех формах ОМЛ с выявленными кожными лейкемидами.

Основным этапом профилактики нейролейкемии являются пять люмбальных пункций с интратекальным введением трех препаратов - метотрексата, цитозара и преднизолона. Профилактика проводится в период терапии на этапе индукция/консолидация. Далее профилактическое введение цитостатиков в спинно-мозговой канал проводится 1 раз в 3 месяца в период поддерживающей терапии.

Если вследствие технических сложностей и осложнений провести полную программу интратекальныхх ведений невозможно, то пациентам, особенно из группы высокого риска, целесообразно выполнить краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гй.

Возможности терапии ОМЛ не ограничиваются представленным выше протоколом ОМЛ 01.10. В гематологическом научном центре АМН России разработаны протоколы для лечения ОМЛ с гиперлейкоцитозом, протокол терапии ОМЛ -06.06 с использованием высокодозной терапии циторабином, протокол дифференцированного лечения ОМЛ у больных старше 60 лет, протокол AIDA для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М3 по FAB-классификации).

Особенностью протокола AIDA является использование препаратов транс-ретиноивой кислоты (ATRA, весаноид), увеличивших частоту достижения полных ремиссий до 90%, а пятилетнюю безрецидивную выживаемость до 65%. Кроме весаноида в протокол AIDA входят антрациклиновые препараты (идарубицин, митоксантрон) на этапе индукции/консолидации, и метотрексат с меркаптопурином на этапе поддерживающей терапии.

Чрезвычайно сложной задачей является лечение ОМЛ при беременности. Следует отметить, что развитие острого лейкоза в период беременности является достаточно редким событием и встречается менее чем в 1 случае на 75000 – 100000 беременных.

На сегодняшний день сотрудниками ГНЦ МЗ РФ сформулированы следующие положения:

1. Главный принцип лечения беременной женщины с острым лейкозом – это спасение двух жизней;

2. Выполнение программы химиотерапии, предусмотренной для больных с конкретным вариантом заболевания, без снижения интенсивности ив полном объеме;

3. необходимо получить полную ремиссию уже после первого курса индукции, чтобы иметь 3-4 недельный перерыв в химиотерапии после родов.

Диагностика острого миелобластного лейкоза в первом триместре беременности предполагает прерывание ее по медицинским показаниям (по решению консилиума) в связи с тератогенностью цитостатиков. Во II и III триместрах риск развития дефектов не превышает таковой в популяции. Неблагоприятные эффекты химиотерапии в эти сроки проявляются снижением веса ребенка при рождении, задержкой внутриутробного развития, а также может быть причиной преждевременных родов.

Терапия беременных с диагностированным острым миелоидным лейкозом в сроки до 34 недель проводится по стандартной программе «7+3» с даунорубицином. При достижении полной ремиссии курсы консолидации проводят таким образом, чтобы между последним курсом и родами был бы перерыв, по крайней мере в 2 недели. Временной интервал между родами и очередным курсом должен быть минимум 3 недели в связи с послеродовым иммунодефицитом.

При диагностике ОМЛ в сроки более 34 недель проводятся своевременное или преждевременное родоразрешение с последующим проведением стандартной терапии.

При диагностике во время I триместра беременности острого промиелоцитарного лейкоза (вариант М3) проводится прерывание беременности по медицинским показаниям с последующим проведением химиотерапии по стандартному протоколу. Постановка диагноза лейкоза в сроки до 34 недель предполагает терапию по протоколу AIDA. В сроки 34 недели и больше проводится родоразрешение с последующей терапией по стандартному протоколу.

И, наконец, о ситуациях, когда проводимая терапия оказывается неэффективной и после проведения двух курсов индукции ремиссии не достигнута. В подобной ситуации констатируется первичная резистентность к полихимиотерапии и больным рекомендуется проведение высокодозная терапия по протоколу HAM, включающий высокие дозы цитозара (цитарабина) и митоксантрон.

Если резистентность не преодолена после проведения двух курсов высокодозной терапии дальнейшая интенсификация химиотерапии нецелесообразна и пациента необходимо перевести на терапию малыми дозами цитозара.

 

Лечение острых лимфобластных лейкозов

 

Эффективность лечения острых лимфобластных лейкозов в значительно степени зависит от адекватности проводимой терапии, которая напрямую зависит от билогического характера опухолевого процесса и наличия факторов риска.

Протокол лечения Ph –негативного острого лимфобластного лейкоза взрослых «ALL – 2009»

Лечению по данному протоколу подлежат больные всеми иммунофенотипическими вариантами заболевания кроме В-зрелого ОЛЛ. Протокол включает следующие этапы терапии:

1. Предфазу;

2. Два курса индукции;

3. Пять курсов консолидации;

4. Поддерживающую терапию.

Предфаза продолжительностью 7 дней предполагает назначение преднизолона в дозе 60 мг/м2 внутрь.

Первая фаза индукции включает четыре цитостатических препарата – преднизолон, даунорубицин, винкристин, L-аспарагиназу и продолжается 4 недели. Дозы всех вводимых цитостатиков рассчитываются на площадь тела пациента и, поэтому, сугубо индивидуальны.

Вторая фаза индукции также продолжительностью 4 недели начинается через неделю после завершения первой фазы. На втором этапе индукции применяются меркаптопурин, циклофосфамид, цитарабин и L – аспарагиназа.

Сразу по завершению индукции начинается терапия первого курса консолидации продолжительностью три недели. В состав этого этапа лечения входят дексаметазон, доксорубицин и винкристин. Второй курс консолидации проводится сразу по завершению первого и предполагает назначение меркаптопурина и L- аспарагиназы.

Третий и четвертый курсы консолидации проводятся также без перерыва. В состав курса консолидации III входят меркаптопурин, циклофосфамид, цтитарабин и L-аспарагиназа. IV курс консолидации включает дексаметазон, метотрексат, лейковорин и L- аспарагиназу.

Через одиннадцать дней после завершения IV курса консолидации проводится последний V курс, включающий дексаметазон, цитарабин и L-аспарагиназу.

Далее больному проводится поддерживающая терапия в течение двух лет. Она включает 24 курса по 28 дней. Курсы проводятся без перерыва. В первый день вводится винкристин и даунорубицин. В 1-3 дни назначается дексаметазон, в 4-28 дни меркаптопутин. Метотрексат назначается на 2, 9, 16 и 23 дни курса, а в 3 и 10 дни – L-аспарагиназа.

Профилактика нейролейкемии проводится все больным ОЛЛ с помощью интратекального введения цитостатических препаратов. В общей сложности выполняется 15 пункций. Сроки проведения люмбальных пункций четко оговорены в протоколе.

Независимо от группы риска всем больным ОЛЛ при наличии у них сиблингов необходимо выполнить HLA-типирование для выявдения потенциальных доноров. Трансплантацию желательно выполнять на 6-8 месяце полной ремиссии.

Как и при других вариантах острых лейкозов диагностика лимфобластного варианта в I триместре беременности требует ее прерывания по медицинским показаниям в связи с тератогенным действием циттостатиков. В II и III триместрах применяются стандартный протокол ОLL-2009.

При отсутствии полной ремиссии после двух фаз индукционной терапии пациент относится к группе больных с первично резистентным течением заболевания. Программой химиотерапии выбора в подобных случаях является RACOP, которая включает даунорубицин, цитозар, циклофосфосфан, винкристин и преднизолон

 

 

Вспомогательная терапия лейкозов.

 

Наличие выстропрогрессируюшеего злокачественного опухолевого процесса, проведение агрессивной цитостатической терапии, глубокая депрессия нормального гемопоэза, усиливаемая применением иммунодепрессивных средств непременно ведут к различным нарушениями клинического состояния больных. Эти обстоятельства определяют объем лечебных мероприятий, которые носят название вспомогательной, суппортивной, симптоматической терапии при острых лейкозах.

В зависимости от характера и целей терапевтических воздействий вспомогательная терапия осуществляется в нескольких направлениях. Прежде всего, это организационные мероприятия, включающие:

· Помещение больных в «чистые», стерильные палаты;

· Исключение приема продуктов питания, не прошедших термическую обработку;

· Запрещение контакта медперсонала, имеющего признаки вирусных, простудных заболеваний с пациентами;

· Непременная обработка рук медицинского персонала антисептиками, использование масок и специальной обуви.

Из клинической практики известно, что проведение химиотерапии на фоне облигатной анемии и тромбоцитопении в значительной степени усугубляет прогноз заболевания. В этой связи гемотрансфузионная коррекция представляет очень важный фрагмент суппортивной терапии. Уровень гемоглобина 70 г/л, особенно при наличии гемодинамических расстройств является критическим, требующим проведения экстренной заместительной терапии. Следует отметить, что минимальны порог снижения гемоглобина может быть повышен у пациентов группы риск, к которой можно отнести:

· Пациентов пожилого возраста;

· Больных с нарушением мозгового кровообращения;

· Лиц с заболеваниями, снижающими сердечный выброс (кардиомиопатия, ИБС и пр.)

· Больных с хронической гипоксемией вследствие обструктивных заболеваний легких;

· Пациентов с патологией сосудов;

· Лиц, которые в связи с сопутствующей патологией принимают β-блокаторы, ингибиторы АПФ.

С заместительной целью используют эритроцитарную массу предпочтительно с досуточной давностью заготовки. Меньшее количество осложнений наблюдается при использовании отмытых эритроцитов. Частота гемотрансфузий определяется степенью анемии.

Причинами тромбоцитопении при острых лейкозах может быть недостаточное образование, вследствие угнетения нормального гемопоэза, повышенное разрушение при спленомегалии и повышенное потребление при развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который при гиперклеточных лейкозах, остром промиелоцитарном лейкозе является обязательным осложнением.

Снижение уровня тромбоцитов, ограничивая возможности проведения цитостатической терапии нуждается в коррекции. Показания к переливанию тромбоцитарной взвеси можно сформулировать следующим образом:

· Кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией, в том числе субклинические;

· Профилактика геморрагий при неэффективном тромбоцитопоэзе, особенно в сочетании с патологией коагуляционного звена системы гемостаза;

· Снижение уровня тромбоцитов менее 20 х 109/л при наличии кровоточивости;

· Снижение тромбоцитов ниже 50 х 109/л при необходимости проведения гепаринотерапии;

· Уменьшение уровня тромбоцитов менее 100 х 109/л при необходимости оперативных вмешательств;

· Снижение количества тромбоцитов ниже 50 х 109/л при проведении агрессивной химиотерапии.

Минимальная эффективная доза тромбоцитов – 0,5 – 1,0 х 109/л на 10 кг массы тела пациента вводится до остановки кровотечения. Скорость введения тромбоконцентрата составляет 10-15 мл/мин. Трансфузию тромбоцитов можно считать эффективной, если через 24 часа после переливания их количество увеличилось на 20% и более.

Среди причин неэффективности переливания тромбоцитарной взвеси можно выделить следующие:

· Повышение температуры тела выше 38º С;

· Применение антибактериальных препаратов;

· Наличие спленомегалии;

· Наличие инфекционных осложнений;

· Наличие у пациента синдрома диссеминированного врутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);

· Наличие в периферической крови антител к тромбоцитам;

· Заболевания печени.

Систематическое переливание тромбоконцентрата уменьшает риск фатальных кровоизлияний в 4-5 раз, а также позволяет не снижать интенсивность цитостатической терапии. Более того, отмечается позитивная роль тромбоцитарной массы в поддержании тканевой целостности слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта при проведении полихимиотерапии и в профилактике инфекционных осложнений при гранулоцитопениях. Нельзя также забывать об участии тромбоцитов в абсорбции эндотоксинов.

Наличие тромбоцитопении потребления при ДВС-синдроме усугубляется формированием коагулолпатии потребления. В подобных ситуациях незаменимым компонентом крови является замороженная нативная плазма (свежезамороженная плазма, СЗП). СЗП переливается внутривенно струйно при коагуляционных нарушениях гемостаза из расчета 10-15 мл/кг/сутки. При потребности количество вводимой плазмы может быть увеличено.

Грозным, трудно купируемым осложнением цитостатической терапии у больных острыми лейкозами являются инфекционные процессы. Основной причиной развивающихся инфекционных осложнений является снижение количества нейтрофилов в крови. Нейтропения и агранулоцитоз, являющийся крайней степенью нейтропении сочетаются с поражением кожных покровов, слизистых оболочек, угнетением гуморального иммунитета, что в конечном итоге еще более увеличивает риск инфекций.

Клинические проявления инфекционного процесса у подобной категории больных достаточно скудны. В 50-70% случаев единственным симптомом может быть повышение температуры. Очаг инфекции удается выявить лишь у 30-50% пациентов. Еще реже можно выделить микроорганизмы из биологических жидкостей (20-25%).

Огромное значение при диагностике инфекционных осложнений имеет ежедневный тщательный опрос и осмотр больного, который предполагает:

· Активный опрос больного относительно возможных симптомов инфекции, в том числе о наличие болей по ходу пищевода, в промежности;

· Ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта на предмет рыхлости, отека слизистой оболочки (мукозита), наличия налетов и язв;

· Осмотр кожи в отношении появления септикопиемических очагов при лихорадке;

· Осмотр места установки катетера;

· Внимательная аускультация грудной клетки с целью раннего выявления пневмонии;

· Тщательная пальпация живота с целью своевременного обнаружения симптомов псевдомембранозного колита.

Сама по себе нейтропения даже при снижении уровня лейкоцитов менее 1,0,х 109/л не является основанием для назначения антибактериальных препаратов. Необходимость в срочном назначении антибиотиков возникает:

· При повышении температуры ≥ 38º С, сохраняющейся в течение 2 часов и не связанной с введением пирогенных препаратов;

· При наличии очага инфекции.

Обязательными условиями проведения антибактериальной терапии является:

· Назначение на начальном этапе лечения антибиотиков эффективных в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку;

· Введение антибактериальных препаратов осуществляется только внутривенно;

· Модификацию антибактериальной терапии проводится по результатам микробиологических исследований.

Лечение фебрильной нейтропении до микробиологической верификации диагноза проводят следующими антибиотиками:

· Цефаперазон/сульбактам (сульперазон) по 4 г 2 раза в сутки;

· Пиперациллин/ тазобактам (Тазоцин) по 4,5 г 3 раза в сутки;

· Цефепим (максипим) по 2 г 2 раза в сутки.

С учетом прямой зависимости риска фебрильной нейтропении от длительности и выраженности снижения уровня нейтрофилов следует уделить внимание использованию миелоцитокинов, способных уменьшить продолжительность и выраженность нейтропении. Показаниями к назначению миелоцитокинов можно считать:

· Проведение интенсивной химиотерапии с риском фебрильной нейтропении более 40%;

· Проведение химиотерапии при наличии сопутствующего поражения костного мозга или предшествующего агрессивного лечения;

· Необходимость повторного проведения химиотерапии при развитии фебрильной нейтропении на аналогичном предыдущем курсе.

Колониестимулирующие препараты, миелоцитокины, к которым относятся филгракмастин, граноцит, лейкомакс и пр., назначают по 5 мкг/кг/ сутки начиная со 2-3 дня после окончания цитостатического лечения.

Значительную проблему при реализации вспомогательной терапии лейкозом имеет лечение грибковой инфекции.

При наличии стоматита и выделении дрожжевых грибков из ротоглотки констатируется наличие орофарингеального кандидоза и назначается флуконазол в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение всего периода персистирования грибковой инфекции плюс 7 дней.

Лечение кандидозного эзофагита предполагает:

· Флуконазол 400 мг в сутки, либо;

· Интраконазол по 200 мг 2 раза в сутки.

Продолжительность терапии весь период болезни плюс 7 дней.

· При отсутствии клинического эффекта используется амфотерицин В, либо каспофункгин.

При лечении кандидемии и острого диссеминированного кандидоза препаратами первого ряда является каспофунгин или микафунгин. Такие противогрибковые препараты как флуконазол, вариконазол назначают после получения результатов микробиологического исследования. Критериями отмены антимикотических средств является полная регрессия клинических проявлений инфекции.

В случае диагностики хронического диссеминированного кандидоза, который проявляется лихорадкой на фоне лечения антибиотиками, появлением множественных очагов в печени и/или селезенке, возможным повышением уровня билирубина, трансаминаз, щелочной фосфотазы, лечение предполагает назначение амфотерицина В в течение 1-2 недель с последующим назначением флуконазола. При неэффективности амфотерицина В целесообразно использовать каспофунгин. Продолжительность антитмикотической терапии составляет от 3 до 6 месяцев.

Лечение инвазивного аспергиллеза, проявляющегося помимо интоксикационного синдрома вовлечением в патологический процесс легких – очаговые, инфильтративные, диссеминированные поражения, включает вариконазол. При клинической и рентгенологический неэффективности вариконазола терапию интенсифицируют за счет каспофунгина.

На сегодняшний день существенно изменилось отношение к профилактическому назначению антибактериальных препаратов. Существует предложение вообще отказаться от профилактики бактериальных инфекций и селективной деконтоминации кишечника. Это обстоятельство связано с тем, что при лейкозах наблюдается высокая частоты инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцируюшими β-лактамазы расширенного спектра.

В рамках профилактического лечения осуществляется лишь профилактика пневмоцитных пневмоний и вторичная профилактика инвазивного аспергиллеза и инвазивного кандидоза (если они имел место ранее).

С целью профилактики пневмоцистных пневмоний назначается бисептол в дозе 480 мг/сутки ежедневно. Препарат назначается при ОЛЛ с 15 дня индуционной терапии до конца лечения. Вторичная профилактика инвазивного кандидоза проводится флуконазолом в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 первых месяцев после окончания лечения инвазивного кандидоза. При проведении вторичной профилактики инвазивного аспергиллеза используется вариконазол по 200 мг 2 раза в сутки в течение по крайней мере 3 месяцев после сокращения объема поражения легких на 50% в сравнении с исходным.

Обсуждая направления вспомогательной терапии при острых лейкозах нельзя не остановиться на оказании помощи при тошноте и рвоте, которые являются самыми ранними осложнениями химиотерапии. В основе эитих осложнений лежит раздражение серотониновых, дофаминовых и нейрокин-1 рецепторов центральной нервной системы. Знание механизмов возникновения рвоты позволяет использовать в лечении антагонистов серотониновых рецепторов – зофрана, эметрона в дозе 8 мг внутривенно струйно за 30 минут до введения цитостатиков и далее в режиме непрерывной инфузии в течение суток в дозе 1 мг/час на протяжении 4-7 дней. С целью оптимизации терапии целесообразно комбинировать противорвотные средства с дексаметазоном в дозе 10 мг/сутки внутривенно струйно или диазепамом по 5 мг внутрь.

 

Контрольные вопросы.

 

1. Какие факторы предрасполагают к развитию острых лейкозов?

2. Что такое патологический клон?

3. Перечислите основные закономерности опухолевой прогрессии.

4. Перечислите основные клинические синдромы характерные для острых лейкозов.

5. Какое количество бластов должно быть в костном мозге для диагностики острого лейкоза?

6. Какое исследование позволяет разделить все лейкозы на две группы – лимфобластные и миелобластные?

7. Какое исследование позволяет разделить острые лейкозы, как лимфо-, так и миело- на подварианты?

8. Перечислите факторы неблагоприятного прогноза при острых лейкозах.

9. Что такое ремиссия? Перечислите критерии ремиссии.

10. Перечислите основные принципы терапии острых лейкозов.

11. Какие цитостатики входят в стандартную программу химиотерапии «7+3»?

12. Перечислите показания для трансплантации костного мозга при острых миелобластных лейкозах.

13. Что предполагает профилактика нейролейкемии?

14. В каких случаях при острых миелобластных лейкозах проводится профилактика нейролейкемии?

15. Какова тактика терапии при диагностике острого лейкоза в I триместре беременности?

16. Перечислите лекарственные препараты используемые в протоколе индукции ремиссии при остром лимфобластном тлейкозе.

17. Сформулируйте показания для заместительной терапии эритроцитарной массой при острых лейкозах.

18. Что такое лихорадочная нейтропения?

19. Что такое миелоцитокины?

20. Перечислите возможные осложнения цитостатической терапии.

 

Тестовые задания.

 

01. Назовите факторы, предрасполагающие к развитию острых лейкозов.

1. ионизирующие излучения;

2. воздействие химических мутагенов;

3. отягощенная наследственность;

4. вирусные интервенции;

5. верно все перечисленное.

02. Какие клинические проявления лейкозов обусловлены угнетением нормального гемопоэза?

1. лимфаденоатия;

2. спленомегалия;

3. повышенная кровоточивость;

4. анемия;

5. верно 3) и 4).

03. Какие клинические проявления обусловлены способностью лейкозов к метастазированию?

1. повышенная кровоточивость;

2. нейролейкемия;

3. появление лейкемидов кожи;

4. верно 2), 3);

5. верно все перечисленное.

04. Положительная реакция бластов на миелопероксидазу указывает на:

1. острый миелобластный лейкоз;

2. острый лимфобластный лейкоз;

05. К клиническим проявлениям острых лейкозов относится:

1. анемия;

2. геморрагический синдром;

3. немотивированная лихорадка;

4. галлюцинации;

5. Верно 1), 2), 3).

06. Причинами анемии при острых лейкозах являются:

1. дефицит железа;

2. дефицит витамина В12;

3. угнетение эритроидного ростка костного мозга;

4. уменьшение продолжительности жизни эритроцитов;

5. Верно 1), 3).

07. Тромбоцитопения при острых лейкозах сопровождается:

1. гематомным типом кровоточивости;

2. петехиально-пятнистым типом кровоточивости;

3. Васкулитно-пурпурным типом кровоточивости.

08. Цель терапии острых лейкозов – достижение:

1. стабилизации процесса;

2. уменьшения опухолевой массы;

3. выздоровления.

09. К критериям ремиссии при острых лейкозах относится все, кроме:

1. количество бластов в костном мозге менее 5%;

2. отсутствие бластов в периферической крови;

3. лимфоцитов в костном мозге более 30%.

10. При лечении острого миелобластного лейкоза используются все цитостатические препараты, кроме:

1. велкейд;

2. цитозар;

3. даунорубицин;

4. митоксантрон.

11. Лечение острого миелобластного лейкоза предполагает использование следующей программы:

1. «7+3»

2. RACOP;

3. VelDex;

4. COAP.

12. Особенности лечения острого промиелоцитарного лейкоза заключаются в:

1. использовании больших доз преднизолона;

2. назначении ATRA (весаноида);

3. монотерапии митоксантроном;

4. Верно 2), 3).

13. При диагностике острого миелобластного лейкоза в I триместре беременности необходимо:

1. срочно начать цитостатическую терапию по программе «7+3»;

2. прервать беременность по медицинским показаниям и далее начать терапию по программе «7+3»;

3. начать терапию малыми дозами цитозара.

14. При лечении острого лимфобластного лейкоза используют программу:

1. «7+3»;

2. «OLL 2009»;

3. высокодозную терапию цитозаром;

4. гидроксикарбамид в сочетании с интерфероном.

15. Показанием к заместительной терапии эритромассой при острых лейкозах является все, кроме:

1. анемическая прекома;

2. концентрация гемоглобина менее 70 г/л;

3. нестабильная гемодинамика;

4. желание пациента.

16. Лечение инвазивного аспергиллеза предполагает назначение:

1. низорала;

2. нистатина;

3. вариконазола.

 

Ситуационная задача № 1.

 

У женщины 25 лет при постановке на учет в женскую консультацию по поводу беременности 10 недель при исследовании периферической крови выявлены следующие показатели: эритроциты – 3,5 х 10 12/л, гемоглобин 102 г/л, тромбоциты – 75 х 109/л, лейкоциты 28,3 х 109/л, лейкоцитарная формула: эозинофилы /2, п/я нейтрофилы/2, с/я нейтрофилы/10, лимфоциты/38, моноциты/8, бласты/ 40, СОЭ – 38 мм/час.

При расспросе пациентка предъявляет жалобы на умеренную общую слабость, повышенную утомляемость, а также немотивированное повышение температуры до 37,2-37,5ºС.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости обнаружена спленомегалия и гепатомегалия. При исследовании цитолологии костного мозга обнаружено 55% бластов, дающих положительную реакцию на миелопероксидазу, угнетение мегакариоцитарного, миелоидного и эритроидного ростков.

1. Какие клинические синдромы имеют место у больной?

2. Сформулируйте предварительный диагноз.

3. Сформулируйте план дальнейшего обследования больной.

4. Определите тактику ведения больной.

 

Ситуационная задача № 2.

 

На прием к участковому врачу обратился пациент К., 65 лет с жалобами на повышение температуры тела до 38,5-39ºС. Помимо лихорадки пациента беспокоил кашель с отхождением небольшого количества слизистой мокроты и ощущение нехватки воздуха.

При расспросе выяснено, что перечисленные выше жалобы появились два дня назад, однако в течение последнего месяца пациента беспокоила умеренная общая слабость и повышенная утомляемость.

При физикальном осмотре выявлена бледность кожных покровов и слизистых. При пальпации лимфоузлов обнаружено увеличение шейных, подмышечных лимфоузов до 2-4 см в диаметре. Лимфоузлы при пальпации безблезненные, подвижные, плотно-эластической консистенции.

При осмотре системы кровообращения выявлено повышение артериальное давление до 150/90 мм рт. ст., тахикардия 96 уд./мин., систолический шум на аорте, проводящийся на сосуды шеи.

Со стороны системы дыхания существенных особенностей не выявлено.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный. В положении по Сали пальпируется нижний полюс селезенки (+4 см). Нижний край печени пальпируется у края реберной дуги.

Анализ крови: эритроциты 2,8 х 1012/л, гемоглобин 82 г/л, насыщение гемоглобином эритроцитов 29γγ, тромбоциты – 60 х 109/л, лейкоциты 78,9 х 109/л, э/7, п/1, с/5, л/,37, м/3, бласты/47, СОЭ – 45 мм/час.

1. Выделите клинические синдромы.

2. Сформулируйте план дальнейшего обследования.

3. При исследовании костного мозга обнаружено угнетение нормального гемопоэза, 68% бластов, дающих отрицательную реакцию на миелопероксидазу. Сформулируйте предварительный диагноз.

4. Какое лечение показано?

Промышленные аварии и катастрофы

«Допущено Учебно-методическим объединением вузов по образованию в области автоматизированного машиностроения (УМО АМ) в качестве учебного пособия для студентов высших заведений, обучающихся по направлениям подготовки:

«Технология, оборудование и автоматизация машиностроительных производств», «Конструкторско-технологическое обеспечение машиностроительных производств» и «Автоматизированные технологии и производства»»

Москва


УДК 621.004.6(075)

ББК 30.6

П 23

 

Рецензенты:

А.Н Павлов проф., д.ф-м.н., Московский технический университет Связи и информатики

В.А. Муравьев проф., к.т.н. Национального исследовательского технологического университета “МИСиС”.

 

 

Б.Г.Певцов

П23 Промышленные аварии и катастрофы: учебное пособие / Б.Г.Певцов - М: ГОУ ВПО МГТУ «Станкин», 2010. - 102 с.

Учебное пособие соответствует программе подготовки студентов машиностроительных вузов по изучению источников и причин возникновения промышленных аварий и катастроф и их воздействию на окружающую среду и человека. Пособие охватывает разделы:Чрезвычайные ситуации, их классификация по характеру источника и по масштабам; Воздействие поражающих факторов ЧС техногенного характера на работу промышленных предприятий и ОС; Пожаровзрывоопасность промышленных предприятий; Воздействие аварийных взрывов на инженерно-технический комплекс промышленного предприятия; Устойчивость работы промышленных предприятий в ЧС

 

УДК 621.004.6(075)

ББК 30.6

П 23

 

 

© Певцов Б.Г., 2010

© ГОУ ВПО МГТУ “Станкин”, 2010

 


Оглавление

Раздел 1. Чрезвычайные ситуации, их классификация по характеру источника и по масштабам.. 5

Глава 1. Классификация чрезвычайных ситуаций (ЧС) 5

1.1. Классификация и краткая характеристика ЧС различного характера (природные, техногенные, биолого-социальные, военные) 5

1.2. Классификация ЧС по масштабам и времени протекания. 8

Глава 2. Воздействие поражающих факторов ЧС природного характера на работу промышленных предприятий. 9

2.1. Краткая характеристика, основные критерии, поражающие факторы землетрясения. 9

2.2. Сущность наводнений, виды ущерба, масштабы.. 11

2.3. Краткая характеристика, возможные последствия ураганов, бурей, смерчей. 13

Раздел 2. Воздействие поражающих факторов ЧС техногенного характера на работу промышленных предприятий и окружающей среды (ОС) 16

Глава 1. Источники поражающих факторов ЧС техногенного характера. 16

1.1. Характеристика ядерно опасных объектов (ЯОО) и радиактивно опасных объектов (РОО), системы безопасности атомной электростанции (АЭС) 16

1.2. Возможные аварии на АЭС и их характеристики. Международная шкала оценки событий на АЭС. Особенности радиоактивного загрязнения ОС при авариях на АЭС.. 18

1.3. Классификация аварийно химически опасных веществ (АХОВ). Классификация и характеристики химически опасных объектов (ХОО), показатели их опасности. 20

1.4. Типовые варианты ЧС при крупных авариях на ХОО.. 29

1.5. Аварии на пожаровзрывоопасных объектах (ПВОО) 31

1.6. Поражающие факторы при авариях на ПВОО и их воздействие на производственный персонал и ОС.. 31

Раздел 3. Пожаровзрывоопасность промышленных предприятий. 34

Глава 1. Категорирование помещений и зданий по пожаровзрывоопасности. 34

1.1. Категорирование помещений и технологических процессов по пожаровзрывоопасности 34

1.2. Категорирование зданий по пожаровзрывоопасности. 40

Глава 2. Классификация помещений и зданий по видам пожарной опасности. 42

2.1. Классификация промышленных зданий по степени огнестойкости. 42

2.2. Классификация зданий по конструктивной пожарной опасности и критерии ее оценки 44

2.3. Классификация зданий по функциональной пожарной опасности. 48

Глава 3. Пожарная безопасность промышленного предприятия. 49

3.1. Противопожарные требования при разработке генерального плана промышленного предприятия. 49

3.2. Организационные мероприятия по обеспечению пожарной безопасности. 51

Раздел 4. Воздействие аварийных взрывов на инженерно-технический комплекс промышленного предприятия. 57

Глава 1. Оценка инженерной обстановки в очаге поражения. 57

1.1. Порядок оценки инженерной обстановки в очаге поражения. 57

1.2. Показатели инженерной обстановки (основные, вспомогательные) и характеристики каждого показателя. 57

Глава 2. Взрывозащита. 61

2.1. Противовзрывные мероприятия. 61

2.2. Безопасность при работе в зоне разрушений. 64

Глава 3. Аварийные взрывы.. 65

3.1. Аварии на конденсационных электростанциях (КЭС) и продуктопроводах. 65

3.2. Обеспечение прочности резервуаров и сосудов с АХОВ, легковоспламеняющимися жидкостями (ЛВЖ) и горючими жидкостями (ГЖ) 66

Раздел 5. Устойчивость работы промышленных предприятий в ЧС.. 68

Глава 1. Порядок определения устойчивости работы в ЧС.. 68

1.1. Факторы влияющие на устойчивость работы в ЧС.. 68

1.2. Порядок проведения исследований по оценки устойчивости работы промышленного предприятия в ЧС.. 68

Глава 2. Содержание оценки устойчивости работы промышленного предприятия в ЧС.. 70

2.1. Уровень устойчивости инженерно-технического комплекса к поражающим факторам ЧС 70

2.2. Производственные возможности промышленного предприятия в условиях ЧС.. 76

Глава 3. Показатели устойчивости зданий и технологического оборудования в ЧС.. 79

3.1. Вероятность выхода из строя зданий и технологического оборудования. 79

3.2. Характеристика степени разрушения зданий и технологического оборудования. 79

Глава 4. Пути повышения устойчивости работы промышленного предприятия в ЧС.. 83

4.1. Нормы проектирования инженерно-технических мероприятий при ЧС (НП ИТМ при ЧС) 83

4.2. Мероприятия по повышению устойчивости работы промышленного предприятия в ЧС: перечень, характеристика, методика выбора. 86

Библиографический список: 102

 









Дата добавления: 2014-12-29; просмотров: 1403;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.281 сек.