ПАТОГЕНЕЗ ГЭРБ.

ГЭРБ – это многофакторное заболевание, которое развивается как результат дисбаланса между агрессивным воздействием забрасываемых компонентов и трехступенчатой системой защитой пищевода, включающей недостаточность запирательного механизма кардии, механизмы очищения пищевода и тканевую резистентность пищевода.

Компоненты, определяющие повреждающие свойства забрасываемых веществ, представлены соляной кислотой, пепсином, солями желчных кислот и панкреатическими ферментами. Повреждение пищевода определяется значением рН желудочного содержимого. Если значение рН нейтральное или щелочное, как у пациентов после гастрэктомии или с атрофическим гастритом, повреждающим агентами являются соли желчных кислот или панкреатические ферменты. Вместе с тем ионы водорода являются основным повреждающим агентом рефлюктата, причем их способность оказывать повреждающее действие зависит и от времени воздействия и от концентрации, то есть от рН.

Недостаточность запирательного механизма кардии. К механизмам, поддерживающим состоятельность запирательного механизма кардии, относятся:

· Нижний пищеводный сфинктер;

· Диафрагмально-пищеводная связка;

· Острый угол Гиса, образующий клапан Губарева;

· Внутрибрюшное расположение нижнего пищеводного сфинктера;

· Круговые мышечные волокна кардиального отдела желудка.

Возникновение желудочно-пищеводного рефлюкса есть результат относительной или абсолютной недостаточности запирательного механизма кардии.

К относительной недостаточности кардии приводит значительный рост интрагастрального давления при сохраненном запирательном механизме. Так, например, интенсивное сокращение антрального отдела желудка способно вызвать гастроэзофагеальный рефлюкс даже у лиц с нормальной функцией нижнего пищеводного сфинктера.

Гораздо чаще имеет место абсолютная кардиальная недостаточность, связанная с нарушением запирательного механизма кардии. Главная роль в запирательном механизме отводится состоянию нижнего пищеводного сфинктера.

Нижний пищеводный сфинктер. Традиционно считалось, что нижний пищеводный сфинктер (НПС) не является истинным сфинктером в анатомическом смысле слова, а представляет собой зону тонически повышенного давления в дистальной части пищевода, которая является барьером рефлюксу.

Недавние исследования показали, что НПС – это четкое асимметричное гладкомышечное утолщение, расположенное в месте перехода пищевода в кардиальный отдел желудка, длиной 3 – 4 см. и имеющее специфическую автономную моторную деятельность, собственную иннервацию и кровоснабжение. Эти особенности позволяют выделить НПС в качестве обособленного морфофункционального образования, соответствующее анатомическому сфинктеру.

Тонус НПС находится под воздействием значительного числа экзогенных и эндогенных факторов. В покое мышечные волокна пищевода находятся в состоянии тонической констрикции, поэтому в условиях покоя у здорового человека пищевод закрыт, при этом в нижнем пищеводном сфинктере создается давление от 10 до 30 мм рт. ст. (в зависимости от фазы дыхания). Сохраненный тонус НПС в пределах 15- 35 мм.рт.ст. препятствует забросу в пищевод желудочного содержимого. Минимальное давление НПС определяется после приёма пищи, максимальное ночью. Во время глотательных движений, тонус мышц нижнего пищеводного сфинктера снижается и после прохождения пищи в желудок просвет нижней части пищевода закрывается. При ГЭРБ имеет место гипотония или даже атония НПС, давление в нижнем пищеводном сфинктере редко достигает 10 мм рт.ст.

У здорового человека в течение суток периодически (в среднем 20 -30 раз) бывает самопроизвольное расслабление НПС. Это кратковременное, обычно не более 20 сек расслабление НПС вызывает так называемый физиологический рефлюкс, который не ведет к развитию заболевания. Считается, что роль этих расслаблений в физиологических условиях - освобождение желудка от проглоченного воздуха.

Причинами, которые могут привести к учащению эпизодов спонтанной релаксации могут быть:

нарушение перистальтики пищевода (дискинезии пищевода), приводящее к сглаживанию пищеводно-желудочного угла, снижению давления на нижнюю часть пищевода в грудной клетке. Нередко этому способствует невротическое состояние больного или такие заболевания как системная склеродермия, диафрагмальная грыжа;

торопливая, быстрая и обильная еда, во время которой проглатывается большое количество воздуха, что приводит к повышению внутрижелудочкового давления, расслаблению нижнего пищеводного сфинктера (преодолению его сопротивления) и забросу содержимого желудка в пищевод;

метеоризм;

язвенная болезнь (особенно с локализацией в 12-перстной кишке), при этом гастроэзофагеальный рефлюкс наблюдается у 1/2 больных;

дуоденостаз любой этиологии

избыточное употребление в пищу жирного мяса, тугоплавких жиров (сало), мучных изделий (макароны, вермишель, сдобное печенье, хлеб), острых приправ, жареных блюд.

И все же патофизиологические механизмы возникновения спонтанного или преходящего расслабления НПС до настоящего времени остаются еще не совсем понятны. Возможно, это зависит от нарушения холинергического влияния или от усиления ингибирующего влияния оксида азота.

Однако почему их количество резко увеличивается при патологии, что собственно и приводит к развитию ГЭРБ, неизвестно.

Непосредственными причинами снижения тонуса НПС чаще всего оказываются нарушения регуляции тонуса НПС (в частности парасимпатической) и лишь в редких случаях прямое поражение мышечной ткани НПС (например, при хирургическом вмешательстве, длительное присутствие назогастрального зонда, бужирование пищевода, а также при склеродермии).

Многие биологически активные вещества и гастроинтестинальные пептиды понижают (секретин, глюкагон, сомастатин, прогестерон, серотонин, допамин, альфа-адреноблокаторы, бета-адреномиметики) или повышают (гастрин, мотилин, субстанция Р, гистамин, вазопрессин, альфа-адреномиметики) тонус НПС.

Снижению тонуса НПС способствуют также следующие факторы:

потребление продуктов, содержащих кофеин (кофе, чай, кока-кола), а также лекарственных препаратов, в состав которых входит кофеин (цитрамон, кофетамин и др).

прием алкоголя. При этом не только снижается тонус НПС, но и оказывается повреждающее влияние алкоголя на слизистую оболочку пищевода и сам сфинктер

прием некоторых лекарственных препаратов (антагонисты кальция, папаверин, но-шпа, нитраты, баралгин, холинолитики, анальгетики, теофиллин)

действие никотина при курении.

тонус НПС снижают некоторые продукты питания - жиры, шоколад, цитрусовые, томаты.

беременность (гипотензия НПС в этом случае обусловлена влиянием гормональных факторов - высокой эстрогенемией и прогестеронемией. Имеет значение также и увеличение внутрибрюшного давления при беременности).

Вместе с тем, причиной частого преходящего расслабления НПС при ГЭРБ может быть взаимосвязь патологии запирательного механизма кардии с нарушенной моторной функцией желудка, его замедленным опорожнением, приводящим к растяжению стенок органа, или с повышенной чувствительностью к нормальному растяжению желудка.

В таких случаях возникновению гастроэзофагеального рефлюкса может способствовать повышение внутрижелудочного давления, которое обусловлено замедлением эвакуации из желудка, чаще всего обусловленное нарушением регуляции моторики желудка. Задержка опорожнения желудка в свою очередь приводит к растяжению его стенок и росту внутрижелудочного давления. Увеличение внутрижелудочного давления объясняет высокую частоту гастроэзофагеального рефлюкса у тучных людей, а также у беременных.

Другим важным элементом запирательного механизма кардии является угол Гиса. Он представляет собой угол перехода одной боковой стенки пищевода в большую кривизну желудка, тогда как другая боковая стенка пищевода плавно переходит в малую кривизну. Воздушный пузырь желудка и внутрижелудочное давление способствуют тому, что складки слизистой оболочки, образующей угол Гиса, плотно прилегают к правой стенке, предотвращая тем самым забрасывание содержимого желудка в пищевод (клапан Губарева).

Важное место в фиксации пищевода в пищеводном отверстии диафрагмы занимает связка Морозова-Саввина (диафрагмально-пищеводная связка). Она противостоит тракции кардиального отдела вверх, позволяя производить движения в пищеводе в момент глотания, кашля, рвоты. Фиксации пищевода способствует также и брюшина: справа брюшной отдел пищевода удерживается двумя брюшинными листками, образующими печеночно-желудочную связку, сзади - желудочно-поджелудочной складкой брюшины. Околопищеводная жировая клетчатка, газовый пузырь желудка и левая доля печени также способствуют фиксации пищевода. Возникающая с возрастом или в силу других причин атрофия мышечных волокон в области пищеводного отверстия диафрагмы, и, прежде всего связки Морозова-Саввина приводят к расширению пищеводного отверстия диафрагмы, образованию “грыжевых ворот”, увеличению подвижности пищевода и предрасполагают к развитию грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

Одним из факторов, способствующих недостаточности запирательного механизма кардии является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - это хроническое рецидивирующее заболевание, связанное со смещением через пищеводное отверстие диафрагмы в грудную полость абдоминального отдела пищевода, верхнего отдела желудка, а иногда и петель кишечника.

Большинство грыж диафрагмального отверстия пищевода являются приобретенными и образуются в результате воздействия различных факторов, среди которых ведущая роль принадлежит слабости соединительнотканных структур и атрофии мышечных волокон, образующих пищеводное отверстие диафрагмы. Выделяют также врожденные грыжи, образование которых связано с неравномерным развитием мышц диафрагмы, неполным опущением желудка в брюшную полость, слабостью соединительной ткани в пищеводном отверстии диафрагмы.

Частота выявления грыж диафрагмального отверстия пищевода колеблется довольно в широких пределах - от 3% до 33%, а в пожилом возрасте до 50%. Необходимо учитывать тот факт, что у 50% больных она не вызывает никаких клинических проявлений и в подавляюшем большинстве случаев остается недиагностированной.

Выделяют врожденные грыжи, образование которых связано с неравномерным развитием мышц и отверстий диафрагмы, неполным опущением желудка в брюшную полость, облитерацией воздушно-кишечных карманов, слабостью соединительной ткани в пищеводном и аортальном отверстии диафрагмы. Большинство ГПОД у взрослых являются приобретенными и образуются в результате сочетанного воздействия различных факторов, из которых основная роль отводится слабости соединительно-тканных структур и атрофии мышечных волокон, образующих пищеводное отверстие диафрагмы, повышенному внутрибрюшному давлению и тракции пищевода кверху при дискинезиях пищеварительного тракта и заболеваниях пищевода.

По мнению H. Bellmann и соавт. (1972), ГПОД является частым признаком генерализованной слабости соединительной ткани (малого коллагеноза). Предполагается, что патогенез обусловлен недостаточным усвоением аскорбиновой кислоты и нарушением синтеза коллагена. Наблюдения, указывающие на частые сочетания ГПОД с грыжами другой локализации: паховыми, пупочными, белой линии живота, варикозным расширением вен нижних конечностей, дивертикулёзом желудочно-кишечного тракта, подтверждают эту гипотезу.

Повышение внутрибрюшного давления наблюдается при резко выраженном метеоризме, упорных запорах, беременности, особенно повторной (по данным Риглера, у повторнобеременных в 19% случаев развивается ГПОД), неукротимой рвоте, сильном и упорном кашле (известно, что у 50% больных хроническим обструктивным бронхитом с длительным анамнезом заболевания обнаруживается ГПОД), асците, при наличии в брюшной полости больших опухолей, при тяжелых степенях ожирения. Нередко грыжи образуются после тяжелых физических нагрузок, особенно у нетренированных лиц. Этот механизм развития грыж отмечается у молодых людей. Также в патогенезе образования грыж некоторые авторы придают значение травмам, операциям на брюшной полости, в частности резекции желудка (И.Л. Тагер, А.А. Липко, 1966).

Функциональные нарушения (дискинезии) пищевода возникают часто при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, хроническом холецистите, хроническом панкреатите и других заболеваний органов пищеварения. При гипермоторных дискинезиях пищевода продольные его сокращения вызывают подтягивание пищевода кверху и способствуют развитию ГПОД. Известны триада Кастена (ГПОД, хронический холецистит, язвенная болезнь 12-ти перстной кишки) и триада Сайнта (ГПОД, хронический холецистит, дивертикулёз толстой кишки). А.Л. Гребенев выявил хронический холецистит и желчнокаменную болезнь среди больных с ГПОД в 12% случаев, а язвенную болезнь 12-ти перстной кишки - в 23%.

Единой классификации ГПОД не существует. Согласно классификации, основанной на анатомических особенностях ГПОД различают скользящую (аксиальную, осевую) грыжу, характеризующуюся тем, что абдоминальная часть пищевода, кардия и фундальная часть желудка могут свободно проникать в грудную полость через расширенное пищеводное отверстие диафрагмы и возвращаться обратно в брюшную полость, и параэзофагеальную, при которой терминальная часть пищевода и кардии остаются под диафрагмой, а часть фундального отдела желудка проникает в грудную полость и располагается рядом с грудным отделом пищевода. При смешанном варианте ГПОД наблюдается сочетание аксиальной и параэзофагеальной грыж.

Согласно клиническим классификациям ГПОД (Б.В. Петровский и Н.Н. Каншин, 1962, В.Х. Василенко и А.Л. Гребенев, 1978) выделяют фиксированные и нефиксированные грыжи. По мнению Н.Н. Каншина, фиксация грыжи в средостении обусловлена не спаечным процессом, а отрицательным внутригрудным давлением. Фиксация и величина ГПОД находятся в обратной связи - чем меньше грыжа, тем больше её подвижность и тенденция к росту и наоборот, чем больше грыжа, тем чаще она фиксирована и стабильна в размерах. Подразделяют грыжи в зависимости от органов, входящих в состав грыжевого мешка (пищеводная, кардиальная, фундальная, антральная, субтотально и тотально-желудочные, кишечная, сальниковая), выделяют врожденный короткий пищевод (грудной желудок). Кроме того существует классификация грыж в зависимости от возникающих в результате наличия грыжи осложнений, на первом месте из которых находится рефлюкс-эзофагит. Возникает порочный круг, когда ГПОД приводит к рефлюкс-эзофагиту, а последний способствует увеличению грыжи, вследствие тракционного механизма, а также укорочения пищевода в результате рубцово-воспалительного процесса.

По данным рентгенологичеких проявлений в зависимости от размеров пролабирования (эвентрации) желудка в грудную полость И.Л. Тагер и А.А. Липко (1965), выделяют три степени ГПОД. При ГПОД I степени в грудной полости над диафрагмой находится абдоминальный отдел пищевода, кардия расположена на уровне диафрагмы, а желудок приподнят под диафрагму. Чрезмерная смещаемость абдоминального сегмента считается начальной грыжей (смещаемость по вертикали в норме не превышает 3-4 см). При ГПОД II степени преддверие и кардия лежат под диафрагмой, а в диафрагмальном отверстии видны складки слизистой оболочки желудка. При ГПОД III степени вместе с брюшным сегментом пищевода и кардией в грудную полость выпадает и часть желудка (тело, антральный отдел).

Рефлюкс при грыже пищеводного отверстия диафрагмы объясняется следующими причинами:

дистопия желудка в грудную полость приводит к исчезновению угла Гиса и нарушению клапанного механизма кардии (клапан Губарева);

наличие грыжи нивелирует запирающее действие диафрагмальных ножек в отношении кардии.

Второй важный фактор патогенеза ГЭРБ - снижение клиренса пищевода. Пищевод постоянно очищается за счет глотания слюны, приема пищи и жидкости, секрета желез подслизистой оболочки пищевода, двигательной активности самого пищевода, то есть пищевод снабжен эффективным механизмом, позволяющим устранять сдвиги внутрипищеводного уровня рН в кислую сторону. Этот защитный механизм обозначается как пищеводный клиренс и определяется как скорость убывания химического раздражителя из полости пищевода. Пищеводный клиренс обеспечивается за счет ощелачивающих свойств слюны и слизи (химическая составляющая клиренса пищевода), а также за счет активной перистальтики самого пищевода.

В очищение пищевода важным фактором является проглоченная слюна. Хотя буферная способность слюны весьма умеренна, исследования показали, что при попадании маленького кислотного болюса в дистальный отдел пищевода каждый “сухой глоток” слюны вызывает небольшое изменение пищеводного рН в сторону нейтральных значений. При отхаркивании или аспирации слюны пищеводный рН остается низким, несмотря на повторные “сухие глотки”.

Немаловажная роль в очищении пищевода отводится двигательной активности самого пищевода. При этом первичным механизмом, используемым при очищении пищевода от рефлюксированного материала, служит первичная перистальтическая активность.

В отсутствии глотания, механизмом способствующим клиренсу пищевода, может быть вторичная перистальтика, которая развивается в ответ на растяжение пищевода и/или смещение показателей внутрипросветного рН в сторону низких значений. Рефлюксированный комок растягивает сегмент пищевода, что воспринимается соответствующими рецепторами в его стенке. В результате этого возбуждается перистальтическая волна, которая выталкивает комок обратно в желудок.

Когда нарушается антирефлюксный барьер и содержимое желудка попадает в просвет пищевода, скорость клиренса пищевода обусловливает продолжительность воздействия кислоты.

Достоверно установлено, что у больных ГЭРБ нарушается перистальтический клиренс рефлюксированного материала. Соответственно длительность воздействия рефлюксированной кислоты на слизистую оболочку пищевода у больных ГЭРБ больше, чем у здоровых людей. При ГЭРБ наблюдается длительный контакт агрессивных факторов желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода, удлинение времени пищеводного клиренса (в норме он составляет в среднем 400 с, при ГЭРБ - 600-800 с).

Третьим патогенетическим фактором развития ГЭРБ является резистентность пищевода. Резистентность слизистой оболочки пищевода обусловливается защитной системой, состоящей из трех основных частей:

предэпителиальная защита (слюнные железы, железы подслизистой оболочки пищевода), включающая муцин, бикарбонаты, простагландины Е2. В многослойном плоском эпителии пищевода может быть увеличено расстояние между клетками. Это приводит к тому, что отсутствии гиперсекреции соляной кислоты развивается эрозивный эзофагит. И в том случае, если при эндоскопическом исследовании не выявляются макроскопические изменения слизистой оболочки, именно ее особенности обусловливают развитие клинической картины ГЭРБ.

эпителиальная защита – нормальная регенерация слизистой оболочки пищевода, которую можно подразделить на структурную (клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы) и функциональную (эпителиальный транспорт Na⁺/H⁺; Na⁺ - зависимый транспорт Сl^-/HCO₃; внутри и внеклеточные буферные системы).

постэпителиальная защита (нормальный кровоток и нормальный тканевой кислотно-щелочный баланс).

Попадание агрессивных компонентов желудочного или дуоденального содержимого в просвет пищевода приводит к повреждению слизистой пищевода. При этом следует учитывать, что основную роль в повреждении слизистой пищевода играют не абсолютные показателей агрессивных компонентов желудочного или дуоденального содержимого, попадающих в пищевод, а длительность задержки и резистентность слизистой оболочки пищевода. Таким образом, острота заболевания будет зависеть от повреждающих свойств рефлюктата и особенностей слизистой оболочки пищевода, которые заключаются в неспособности противостоять этому повреждающему действию.

В последние годы определенное значение в развитии ГЭРБ стали придавать Helicobacter pylori, персистирование которого в слизистой оболочке кардиального отдела желудка, по данным одних авторов, ухудшает течение ГЭРБ, однако, по данным других авторов, наличие Helicobacter pylori предохраняет пациентов от развития тяжелых форм рефлюкс-эзофагита и его осложнений, таких как пищевод Баррета. Есть данные о том, что проведение эрадикационной терапии может вызвать ГЭРБ.

Таким образом, все вышесказанное указывает на то, что ГЭРБ развивается в первую очередь вследствие нарушения двигательной активности пищевода и желудка, снижения тонуса НПС и пищеводного клиренса, снижения резистентности слизистой пищевода. Однако основным дефектом у большинства больных ГЭРБ является не структурная патология НПС, приводящая к “вялому сфинктеру”, а скорее дефект нейромышечного контроля сфинктера, позволяющий возникать частым длительным периодам преходящего расслабления сфинктера, что создает условия для контакта агрессивного содержимого желудка или 12-перстной кишки со слизистой оболочкой пищевода, возникновению морфологических изменений и клинических проявлений болезни. Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что ГЭРБ возникает при нарушении равновесия между агрессивными факторами желудочного содержимого и факторами защиты с отчетливым преобладанием факторов агрессии.

Снижение клиренса пищевода: химического объемного за счет угнетения вторичной перистальтики или снижения тонуса грудного отдела пищевода