Нейробиологические основы опиоидной зависимости

Психическая зависимость от опиоидов, как и от других ПАВ, развивается при учас­тии нейронов гипотетической церебральной «системы вознаграждения» (reward system). Активация этих нейронов под действием наркотиков сопровождается широким диапазо­ном субъективно притягательных для индивида (или лабораторного животного) аффек­тов, включающим, в зависимости от дозы и особенностей индивидуального реагирова-

⁵ Исключение представляют программы замещения уличного героина официнальным пре­паратом, применяемые в некоторых странах Европы (здесь и далее — примеч. авторов).

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления оииоидами

ния, удовольствие, благодушие, эйфорию или крайне интенсивное переживание наслаж­дения. Таким образом, прием наркотика воспринимается в качестве «награды», что спо­собствует подкрепляющему действию вещества, притягательности его повторного упо­требления и создает основу для формирования психической зависимости.

Необычайная притягательность состояний, достигаемых с помощью наркотика, при­дает непреодолимый, компульсивный характер влечению к его повторному приему. Стремление к максимально выраженному и максимально продолжительному удоволь­ствию обусловливает возрастание дозы употребляемого наркотика даже при отсутствии толерантности к нему.

«Система вознаграждения» включает совокупность нейронов ряда мозговых струк­тур, втом числе префронтальной коры больших полушарий, гиппокампа, locus coeruleus, nucleus accumbens, вентральных отделов tegmentum и зрительного бугра. Особую роль в развитии влечения к наркотику и аддиктивного поведения играет миндалина мозга.

Биологический смысл естественного функционирования опиоидергических прово­дящих путей «системы вознаграждения» заключается в поддержании пищевого и сексу­ального инстинктов и, следовательно, выживания вида. Последствием систематического злоупотребления опиоидами выступает не только изменение реактивности опиоидных рецепторов, но и постоянная искусственная активизация «системы вознаграждения», что приводит к стойким изменениям метаболизма эндогенных опиоидов, а также дофа­мина и других нейротрансмиттеров. Кроме того, хроническая эксплуатация «системы вознаграждения», вызванная систематическим употреблением наркотика, притупляет возникающие при ее участии позитивные аффекты. Это, по нашему мнению, является одной из причин угасания сексуального инстинкта при опийной наркомании и способ­ствует редукции не связанной с употреблением наркотика и, следовательно, не принося­щей удовольствия, «невознаграждаемой деятельности». А это, на наш взгляд, одна из причин десоциализации лиц, злоупотребляющих опиоидами.

Функциональные психофизиологические изменения, обусловленные хронической эксплуатацией «системы вознаграждения», лежат в основе специфических изменений личности больных опийной наркоманией.

Формирование толерантности к опиоидам и физической зависимости от них проис­ходит при изменении как функциональных, так и — в ряде случаев — структурных изме­нений опиоидных рецепторных систем. Главную роль в формировании опиоидной зави­симости играют ц-рецепторы.

В реципрокных отношениях с толерантностью находится сенсибилизация (повышение чувствительности) опиоидных рецепторов, обычно отмечаемая на ранних стадиях злоупо­требления опиоидами и способствующая их позитивному подкрепляющему действию.

Снижение чувствительности рецепторов (десенсибилизация) к эндогенным и экзо­генным лигандам при хронической опиоидной интоксикации связано с процессами фосфорилирования и эндоцитоза(иес1а, 2004). Важную роль в развитии толерантности к опиоидам и формировании опиоидной зависимости играет также пластичность нейрон­ных цепей.

В соответствии с одной из гипотез, хроническая интоксикация экзогенными опиои­дами может приводить к возникновению антиопиоидной активности неопиоидных ней­ронов с изменением их функции, что лежит в основе физиологической адаптации к повторному поступлению опиоидов и возникновению толерантности к их эффектам. В опытах на животных продемонстрированы антиопиоидная активность ноцицептин-орфаниновых рецепторов (НОР) и ё₍-субъединицы NMDA-рецепторов, и их участие в ослаблении болеутоляющего действия экзогенных опиоидов при их повторном поступ-

Нейробиологические основы опиоидной зависимости

лении. Продемонстрирована также повышенная экспрессия генов, регулирующих син­тез белков, участвующих в образовании НОР и е^субъединицы NMDA-рецепторов в соответствующих участках спинного и головного мозга (Ueda, 2004).

В основе формирования опиоидной зависимости лежат сложные процессы взаимо­действия многих нейротрансмиттеров.

Дофамин. Особую роль в формировании аддиктивных расстройств играет дофами-нергическая трансмиссия (Анохина, 2002; Kleber, 2000; Volkow, 2003; Koob, 2003). Воздей­ствие опиоидов на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) сопро­вождается усилением высвобождения дофамина нейронами (сходные явления возника­ют при поступлении в организм других ПАВ, в частности, этанола и кокаина) (Nestler, 2001; Drouin et al., 2002). Микроинъекции опиоидов в вентральную область tegmentum приводят к повышению активности дофаминергических нейронов, локализованных в nucleus accumbens (Di Chiara, North, 1992; Reisine, Pasternak, 1996). По-видимому, изме­нение функциональной активности последних играет ключевую роль в развитии под­крепляющего действия ПАВ. Экспериментальные исследования показывают, однако, что введение антагонистов дофамина в область tegmentum не предупреждает развития под­крепляющих эффектов опиоидов (Koob, 2003). В опытах на животных продемонстриро­вано отсутствие изменений самовведения (специальный эксперимент, когда мышка мо­жет нажимать на педальку, и идет электрический разряд, и аналогичным образом — введение вещества; если вещество нравится, мышка вводит его активно; если не очень — вводит вяло, если не нравится — отказывается вводить; так в эксперименте оценивается притягательность вещества как основа его наркогенного потенциала) героина при бло­каде дофаминовых рецепторов (Stinus et al., 1992). Отмеченные данные позволяют пред­полагать участие в процессах наркотического подкрепления не только дофамина, но и других медиаторов.

Серотонин. L.G. Schmidt с соавт. (1997) на основании экспериментальных данных сформулировали концепцию дисфорических состояний как проявления дисфункции серо-тонинергических нейронов улице зависимостью от ПАВ. Серотонин ускоряет развитие экспериментальной опиоидной зависимости у лабораторных животных (Schippenberg, Elmer, 1998). Химическое разрушение серотонинергических нейронов приводит к угаса­нию зависимости от морфина (Bhargava, 1994). Все это позволяет рассматривать нару­шение обмена серотонина в качестве одного из ключевых звеньев подкрепляющего дей­ствия опиоидов и формирования опиоидной зависимости.

Норадреналин. Немаловажное участие в регуляции метаболизма опиоидов и фор­мировании опиоидной зависимости принимает система норадренергической иннер­вации, в первую очередь норадренергические нейроны locus coeruleus, в области кото­рого сосредоточено большое количество опиоидных рецепторов, реагирующих на бо­левые раздражителями. Эффекты ноцицептивных раздражителей блокируются экзоген­ными опиоидами и эндогенными нейропептидами. Кроме того, реактивность опиоид­ных рецепторов снижается при стимуляции р\-адренорецепторов, что может быть выз­вано рядом веществ, в том числе клонидином.

Роль норадренергической иннервации в формировании физической зависимости от опиоидов подтверждается экспериментами на животных, в частности опытами с са­мовведением центральных адреномиметиков крысами с экспериментально вызванной опиоидной зависимостью в период отмены наркотика (Shearman et al., 1977). Взаимодей­ствие норадренергических и дофаминергических нейронов в возникновении подкрепля­ющего действия опиоидов и формировании опиоидной зависимости опосредуется р -адренорецепторами (Drouin et al.. 2002).

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Ацетилхолин. Влияние холинергических процессов в формировании опиоидной за­висимости также подтверждено экспериментальными исследованиями. Показано, что синдром отмены морфина у крыс усиливается при введении холиномиметиков и осла­бевает при введении холиноблокаторов. Введение карбахолина (агониста холинорецеп-торов) в околоводопроводное серое вещество вентральных отделов среднего мозга жи­вотных, не страдающих опиоидной зависимостью, приводит к развитию состояний, неот­личимых от синдрома отмены опиоидов (Sharpe, Pickworth, 1984).

Гамма-аминомасляная кислота. Связь между нейрофизиологическими механизма­ми опиоидной зависимости и ГАМКергическими процессами доказывается способнос­тью производных бензодиазепина (как препаратов ГАМКергического действия) умень­шать толерантность к болеутоляющему действию морфина (Bhargava, 1994), а также — показанной в эксперименте и известной из клинической практики способностью смягчать симптомы отмены опиоидов. Отмечено, что ц-агонисты снижают активность ГАМКерги-ческих нейронов, расположенных в вентральной области tegmentum (Vaccarino et al., 1998).

Глутамат. На связь между опиоидергическими и глутаматергическими процесса­ми указывает способность антагонистов NMDA-рецепторов (подобно производным бен­зодиазепина) уменьшать толерантность к обезболивающему действию опиоидов и смяг­чать проявления синдрома отмены у крыс. Непосредственно введение глутамата в locus coeruleus животным с экспериментально вызванным морфинизмом вызывает преципи­тацию состояния отмены (Trujillo, Akil, 1991; Bhargava, 1994).

Оксид азота. Поданным H.N. Bhargava (1994), ингибиторы нитроксидсинтазы пре­пятствуют формированию толерантности к морфину, в то время как хроническое введе­ние опиоидов повышает активность этого фермента.

Холецистокинин. В ходе многочисленных экспериментальных исследований пока­зана роль неиропептида холецистокинина в развитии и персистенции толерантности к опиоидам и зависимости от них.

Высвобождение холецистокинина спинномозговыми нейронами препятствует раз­витию спинальной анальгезии при введении морфина лабораторным животным. Хро­ническое введение морфина модулирует активность холецистокининовых рецепторов супраоптических ядер гипоталамуса. Показана способность холецистокинина смягчать проявления синдрома отмены опиоидов у лабораторных животных (Проскурякова, 2003).

Аденозин. Аденозин и агонисты аденозиновых рецепторов устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника при отмене опиоидов у лабораторных животных с экспери­ментальной зависимостью. Напротив, антагонисты опиоидных рецепторов — теофил-лин и кофеин — препятствуют проявлению болеутоляющих эффектов морфина и спо­собствуют преципитации синдрома отмены (Collier, Tucker, 1983; цит. по: Brust, 2004).

Генетически обусловленные особенности метаболизма отдельных нейротрансмит-теров оказывают влияние наряду с другими факторами на формирование наследствен­ного предрасположения к опиоидной зависимости и другим заболеваниям аддиктивно-го круга. Существенную роль в этом предрасположении играют гены, регулирующие синтез и распад дофамина, а также синтез дофаминовых рецепторов и веществ, участву­ющих в транспорте дофамина (Анохина, 2002; Genova et al., 1997; Woodward et al., 2000: Nestler, Malenka, 2004). Существуют указания на генетически обусловленные изменения метаболизма серотонина, что рассматривается в качестве фактора, предрасполагающе­го к возникновению аддиктивных расстройств (Gerra et al., 1995; Schmidt et al., 1997; Nestler et al., 1999; Tomkins et al., 2001; Bushell et al., 2002; Ladewig et al., 2002). Показано, среди прочего, более частое в сравнении с популяционными показателями наличие серотони-нергической дисфункции у матерей больных героиновой наркоманией (Gerra et al., 1997).

Основные биологические и клинические категории, характеризующие зависимость 275

На основании экспериментальных данных, свидетельствующих о совокупности де­фектов различных генов, регулирующих синтез и метаболизм нейротрансмиггеров, уча­ствующих в подкорковых процессах, была сформулирована гипотеза (Comings, Blum, 2000) т. н. синдрома дефицита вознаграждения (Reward Deficiency Syndrome, RDS). Наличие генетически обусловленного RDS, по мнению авторов гипотезы, создает повы­шенный риск выбора моделей поведения, направленных на искусственную активацию системы вознаграждения и формирования аддиктивных расстройств.

12.7. Основные биологические и клинические категории, характеризующие опиоидную зависимость

Эксперты ВОЗ J. F. Kramer и D. С. Cameron еще в 1975 г. выделили следующие особен­ности злоупотребления опиоидами, актуальные и в наши дни: 1) нарастающая толерант­ность к фармакологическому действию; 2) быстрое формирование физической зависимо­сти от наркотика; 3) выраженный психический компонент наркотической зависимости.

Толерантность к опиоидам представляет собой феномен, возникающий при их по­вторном употреблении, и проявляется уменьшением или отсутствием эффекта при ис­пользовании ранее эффективной дозы. Для получения ранее достигавшегося действия требуется увеличение дозы вещества.

Толерантность к наркотикам — это динамический параметр, он может изменяться как в сторону повышения, так и в сторону снижения на различных этапах злоупотребле­ния ими. Скорость формирования толерантности нарастает при увеличении продолжи­тельности контакта вещества с рецепторами и повышении его плазменной концентра­ции. Толерантность может быть частичной или полной. Она практически не развивается к таким эффектам опиоидов. как сужение зрачка и запор.

Изучение психопатологии расстройств невротического спектра у больных опийной наркоманией позволяет высказывать предположение о диссоциированном характере толерантности копиоидам при продолжительном злоупотреблении ими: толерантность к психотропным эффектам героина имеет более высокие величины, чем толерантность к его обезболивающему действию (Сиволап, 2002).

Опиоидная зависимость в подавляющем большинстве случаев характеризуется хро­ническими нарушениями сна. Героин (или другие опиоиды) при систематическом зло­употреблении позволяет больным преодолевать синдром отмены и испытывать нарко­тическое опьянение, но он недостаточен для нормального засыпания. Дефицит снотвор­ного действия наркотика при его удовлетворительной способности к устранению абстинентных болей формирует у больных наркоманией потребность в сочетанном зло­употреблении опиоидами и лекарственными препаратами снотворно-седативной груп­пы. Наиболее часто наблюдается сочетанное злоупотребление опиоидами и производ­ными бензодиазепина, реже — употребление ацетилированных препаратов снотворно­го мака и дифенгидрамина (димедрола).

Нарастающая толерантность к психотропному и обезболивающему действию опиоидов служит главной причиной повышения дозы вводимого наркотика и является, таким обра­зом, необходимым (но не достаточным) условием формирования опиоидной зависимости.

Как правило, толерантность к отдельным агонистам опиоидных рецепторов носит перекрестный характер (этим объясняется, например, недостаточный эффект трамадо-ла или препаратов смешанной опиоидной активности в купировании абстинентною синдрома при высокой толерантности больных наркоманией к героину или другим «улич­ным» опиоидам).

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Лечебные мероприятия, проводимые в наркологической клинике при купировании синдрома отмены опиоидов, в первую очередь направлены на снижение, а затем и пол­ное устранение толерантности к опиоидам (если не предполагается включение пациен­тов в программы длительной заместительной терапии).

Практическое исчезновение толерантности к опиоидам констатируется при адапта­ции больных к антагонистам опиоидных рецепторов (налоксону и налтрексону) и отсут­ствии реабстинентных реакций при их повторном назначении.

Некоторые больные наркоманией, обращаясь за врачебной помощью и декларируя намерение полностью прекратить употребление наркотика, ставят перед собой задачу снижения толерантности к нему для уменьшения ежедневно потребной дозы (подобные мероприятия на сленге больных обозначаются как «омоложение» и «сброс дозы»). В ос­нове этой мотивации обычно лежат такие мотивы, как желание преодолеть ежедневно развивающийся мучительный синдром отмены, страх перед передозировкой наркотика, стремление к снижению общей тяжести наркотической зависимости, а также экономи­ческие соображения.

Физическая зависимость представляет собой функцию, обусловленную дозой и продолжительностью употребления опиоидов. Главное проявление физической зависи­мости от наркотика — развитие синдрома отмены после прекращения его действия. Именно физической зависимостью от опиоидов и необходимостью предотвращения (или устранения) абстинентной симптоматики определяется потребность в их регуляр­ном употреблении.

Психическая зависимость от опиоидов определяется интенсивным и нередко не­преодолимым желанием регулярного употребления наркотика для получения удоволь­ствия и устранения неприятных ощущений.

Появление психической зависимости от опиоидов всегда предшествует возникнове­нию физической зависимости. В зрелых стадиях болезни отделить психический и физи­ческий компоненты опиоидной зависимости, а также установить иерархичность их соот­ношения весьма трудно.

Мощную основу как психического, так и физического аспекта наркотической зави­симости составляет подкрепляющее действие опиоидов (reinforcing effect), обуслов­ленное как их прямыми фармакологическими эффектами, так и влиянием на гипотети­ческую церебральную «систему вознаграждения» (reward system).

Выделяется два вида подкрепляющего действия наркотиков — положительное и от­рицательное.

Положительное подкрепление (positive reinforcement) определяется характерными центральными эффектами опиоидов — ощущением эйфории, покоя, безмятежности и «беспроблемности». Положительное подкрепляющее действие опиоидов создает почву для т. н. первичного патологического влечения к ним.

Отрицательное подкрепление (negative reinforcement) заключается в способности опиоидов устранять неприятные психические и физические феномены — боль, бессон­ницу, плохое настроение и пр. Лица с опиоидной зависимостью часто мотивируют оче­редное употребление наркотика желанием избавиться от неприятных психических пере­живаний или плохого физического самочувствия. Подобные мотивации лежат в основе вторичного патологического влечения к опиоидам⁶.

' Аналогичное соотношение аддиктивных феноменов отмечается не только при опиоидной зависимости, но и при зависимости от других ПАВ.

Клинические формы и показатели распространенности опиоидной зависимости 277

В развитии рецидива у больных опийной наркоманией играют роль как положитель­ное подкрепляющее действие опиоидов (стремление к получению удовольствия как ос­нова первичного влечения к ПАВ), так и отрицательное подкрепляющее действие (стрем­ление к избавлению от различных проявлений физического или психического диском­форта как основа вторичного влечения).

Испытывая влечение к наркотику в период ремиссии, больные наркоманией неред­ко мотивируют возобновление употребления ПАВ теми или иными проявлениями пси­хического или физического дискомфорта, что указывает на определенную условность подразделения аддиктивных мотиваций на первичные и вторичные формы.

Влечение к наркотику (особенно первичное влечение, направленное на поиск удо­вольствия) представляет собой стойкий психопатологический феномен, отражающий характерную и нередко тяжелую деформацию личности у потребителей ПАВ. Этот фе­номен плохо поддается фармакологическому воздействию, что объясняет (наряду с дру­гими причинами) низкую курабельность опийной наркомании и других заболеваний аддиктивного круга.