Хронический микст-гепатит

Терапевтическая тактика при лечении микст-гепатитов аналогична лечению больных с моноинфекцией. При этом определяющим для выбора схемы противовирусной терапии является наличие репликации того или иного возбудителя. В случае обнаружения одновременной репликации ВГВ и ВГС лечение микст-гепатита начинается по схеме терапии ГВ, а при выявлении одновременной репликации ВГВ, ВГС и ВГD - по схеме лечения ГD.

ВИЧ-инфекция (инфекция вирусом иммунодефицита человека)

ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД, human immunodeficiency virus infection - HIV infection, acquired immunodeficiency syndrome - AIDS, erworbenen immundefektsyndrome - EIDS, syndrome d'immunodeficience acquise - SIDA) - медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного.

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодня в подсемейство лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. Зрелый вирион ВИЧ - это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена - gag, кодирующий образование внутренних белков (p17/18, 24/26, 55/56), env, кодирующий гликопротеины оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140) и pol, кодирующий ферментные системы, включая обратную транскриптазу (p31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя (tat, rev, nef, vpr, vif, vpu), которые обеспечивают контроль за его репликацией.

ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны два типа: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (течение ВИЧ-2-инфекции считается более продолжительным). В последнее время в зависимости от варианта строения участка env стали выделять различные субтипы ВИЧ-1, обозначаемые латинскими буквами (А-Н). Более того, в разных регионах мира данные субтипы выявляются с различной частотой. В частности, субтипы А, D, Н чаще обнаруживают в Центральной Африке; E, G - в Центральной Африке и Юго-Восточной Азии; В - в Южной и Северной Америке, Европе, Юго-Восточной Азии; С - в Южной Америке, Юго-Западной Азии, Южной Африке; F - Южной Америке и Центральной Африке. Однако достоверной зависимости особенностей клинического течения ВИЧ-инфекции от субтипа возбудителя пока установить не удалось. В этой связи выделение субтипа в большей степени имеет эпидемиологическое значение.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56 С за 30 минут, при кипячении - через одну минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при минус 70 С. Однако имеются данные о возможности возбудителя сохраняться во внешней среде в течение нескольких дней в высушенном состоянии, особенно в крови и сперме.

Эпидемиология. В настоящее время ВИЧ-инфекция распространена повсеместно и зарегистрирована почти во всех странах мира. Однако отмечается ее неравномерное распределение по континентам и странам. Можно условно выделить регионы с высокой (Цетральная и Южная Африка, Латинская Америка, Южная Азия), средней (Северная Америка, Юго-Западная и Восточная Европа, Австралия) и низкой (Северная Африка, Северная Европа, Северная Азия) интенсивностью циркуляции возбудителя.

Источником инфекции являются инфицированные люди - больные всеми клиническими формами и “вирусоносители”, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта.

Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой и гемоконтактный (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью, в том числе во время прохождения ребенка по родовым путям и при грудном вскармливании) пути передачи вируса. В любом случае, помимо наличия достаточной концентрации возбудителя в биологическом материале, необходимо его попадание во внутренние среды организма.

Половым путем такие особые условия происходят при контактах, которые сопровождаются микро- и макроповреждениями, а также механическим втиранием инфекционного материала. В этой связи, конечно же, огромнейшее значение придается наличию воспалительных заболеваний половых органов, которые являясь выходными и входными воротами для возбудителя, значительно повышают уровень передачи ВИЧ-инфекции в обоих направлениях. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3-4 раза больше, чем активного. Данная ситуация обусловлена большей травматизацией при анальных сношениях, чем при вагинальных, поскольку эпителий прямой кишки для половых сношений не приспособлен. Значительная вероятность заражения половым путем и при гетеросексуальных контактах с больными (“носителями”), причем инфицирование женщин от мужчин должно происходить несколько чаще, чем мужчин от женщин. Это связано с большей концентрацией вируса в семенной жидкости по сравнению с выделениями из женских половых путей. Однако на практике данный феномен не имеет такого существенного значения, поскольку при вагинальных сношениях условия для передачи ВИЧ (в первую очередь наличие воспалительных заболеваний или нарушений целостности слизистых оболочек половых органов) возникают не так уж часто. В этих ситуациях вероятность заражения напрямую зависит от длительности полового общения с ВИЧ-инфицированным.

Гемоконтактный путь передачи реализуется при переливании крови и некоторых ее препаратов, повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами, либо при применении общего оборудования для использования наркотика, либо при употреблении уже заведомо инфицированного наркотического средства (добавление инфицированной крови на этапе приготовления наркотика). В настоящее время это глобальная проблема для России, поскольку наркотический контакт является основным фактором риска заражения ВИЧ-инфекцией в стране. Рост числа зараженных наркоманов приводит к увеличению числа случаев заражения при гетеросексуальных связях. В свою очередь растущее число зараженных женщин увеличивает вероятность рождения инфицированных детей.

Что касается профессионального заражения ВИЧ медицинских работников, то в целом риск их инфицирования при половых контактах или употреблении наркотиков гораздо выше, чем при профессиональной деятельности. Считается, что заражение медицинского персонала при профессиональном контакте с ВИЧ-инфицированным пациентом и его биологическими материалами (в первую очередь уколы и парезы) в среднем происходит лишь в 1 из 200-300 таких случаев.

Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15 - 30% (по некоторым источникам до 50%) и зависит от активности вирусной репликации и стадии заболевания. В целом от матери наиболее часто заражение ребенка происходит также контактно при травматизации родовых путей и ребенка во время родов. Возможно инфицирование детей через грудное молоко. В России были описаны случаи заражения неинфицированных кормящих женщин от зараженного ребенка, когда фактором передачи была кровь из повреждений в полости рта ребенка, а входными воротами - трещины околососковой области у матери (Покровский В.В., 1996).

Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбудитель в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты.

Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая.

Патогенез. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего CD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфоузлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, эндотелиоциты сосудов, клетки шейки матки и т.д. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с помощью гликопротеина gp120 и слияние с плазматической мембраной (благодаря гликопротеину gp41) с последующей пенетрацией через нее или путем эндоцитоза. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК. Линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки с помощью фермента интегразы, превращаясь в ДНК-провирус. С момента наступления фазы интеграции не происходит транскрипции и трансляции с генов вируса. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии “носительства”, не вызывая клинических симптомов болезни.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу. Этот процесс во многом обусловливает протеаза вируса. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки.

В целом полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1-2 суток. При этом в день формируется до 1 млрд вирусных частиц. С одной стороны, это способствует накоплению значительного количества мутантных вариантов и является одним из механизмов, приводящих к изменчивости ВИЧ. Последнее, в свою очередь, помогает “ускользать” возбудителю из под иммунного надзора. ВИЧ имеет повышенную способность к мутациям, поскольку у него отсутствуют специальные механизмы корректировки генетических ошибок. В том числе довольно часты точечные мутации в виде замены одного нуклеотида другим, а также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Этого вполне достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Кроме того, исследования последних лет показали, что при появлении в одной инфицированной клетке двух вариантов возбудителя они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать). Образование рекомбинантов является также одним из механизмов изменчивости ВИЧ. Все это приводит к возникновению новых штаммов, различающихся в том числе и по чувствительности к противовирусным препаратам.

С другой стороны, активная вирусная репликация напрямую в значительной степени коррелирует с клиническими проявлениями. Так, в острой фазе и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при недостаточном антительном ответе) ежедневно может образовываться до 100 млн новых вирусных частиц. Кроме того, в ранней фазе заболевания количество пораженных ВИЧ CD4-клеток может достигать 1%. Однако в период отсутствия клинических проявлений количество последних уменьшается в 1000 раз и более на фоне снижения вирусной нагрузки.

Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gp120 и gp41, и, с другой стороны, клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gp120, секретируемый во внеклеточную среду в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС, эпителиоциты кишечника).

Причиной уменьшения CD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки - апоптоз. Активированные CD8-лимфоциты (супрессоры) способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями CD4-лимфоцитов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10) и уменьшения - Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон).

ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения CD4-лимфоцитов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно, возрастает количество CD8-лимфоцитов, причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса. Нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения CD4-клеток. Достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций.

Таким образом, постоянная вирусная активность, направленная на подавление CD4-клеток, приводит к их уменьшению. Это является главной особенностью патогенеза заболевания. Причем динамика развития дефицита CD4-клеток прямо коррелирует с клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции.

К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Однако именно способность иммунной системы человека длительно сопротивляться ВИЧ и обусловливает длительность течения заболевания и существования этого организма в качестве источника инфекции. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплексе "антиген-антитело". Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы вирусные белки; агрегированные gp120 антитела оказывают усиленное токсическое действие на неинфицированные Т-хелперы и другие клетки.

К сожалению, как представляется в настоящее время, по совокупности последствий в иммунопатогенезе при ВИЧ-инфекции активное повреждающее действие возбудителя преобладает над возможностями естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация, и в результате обеспеченного ВИЧ иммунодефицита развиваются вторичные патологические процессы в виде оппортунистических (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опухолей.

ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Более того, по частоте поражения различных органов и систем при данном заболевании нервная система стоит на втором месте после иммунной. Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gp120; прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; поражение эндотелиальных клеток сосудиствх сплетений мозга и эпендимы желудочков с развитием вирус-индуцированного васкулита; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестнореагирующих собственных мозговых антигенов; снижение продукции нейропептидов – гормонов эпифизарно-гипоталамического комплекса; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями. Слизистые оболочки и кожа, содержащие клетки моноцитарно-макрафагальной системы, в частности, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, также вовлекаются в патологический инфекционный процесс. Можно предполагать, что прямое повреждающее действие ВИЧ существует в отношении тех типов клеток (и, соответственно, тканей и органов), про которые известно, что вирус способен их инфицировать, интегрироваться в геном и выходить в репликацию при подходящих условиях.

Симптомы и течение. ВИЧ-инфекция характеризуется многолетним течением. При этом в общих чертах инфекционный процесс проходит следующую определенную стадийность. После заражения через некоторое время происходит активная вирусная репликация в крови, которая сопровождается гибелью части CD4-клеток и развитием сероконверсии с появлением антител к возбудителю. У некоторых больных в этот период наблюдается ответная реакция организма в виде клинико-лабораторного симптомокомплекса, исчезающего через определенный промежуток времени. В последующем, на фоне примерно равной борьбы иммунной системы и возбудителя, активность последнего несколько снижается. Это проявляется отсутствием клинической симптоматики и снижения количества CD4-клеток. Однако многолетняя изнуряющая борьба приводит к ослаблению защитных сил организма. В результате активность вирусной репликации начинает нарастать, происходит прогрессирующее уменьшение уровня CD4-клеток, сопровождающееся постепенным усилением проявлений оппортунистических инфекций или новообразований. Последние со временем прогрессируют и приводят больного к стойкой нетрудоспособности и, в конечном итоге, к смерти. Среднюю продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного человека (не получающего противовирусную терапию) сейчас оценивают в 12 лет.

Течение ВИЧ-инфекции отражается с помощью клинических классификаций. В России считается основной и рекомендуется для практического использования классификация, предложенная академиком В.И.Покровским и соавт. в 1989 году и усовершенствованная ими в 2001 году:

1. Стадия инкубации

2. Стадия первичных проявлений

А - бессимптомная сероконверсия

Б - острая инфекция без вторичных заболеваний

В - острая инфекция с вторичными заболеваниями

3. Латентная стадия

4. Стадия вторичных заболеваний

А - потеря массы тела менее 10%; поверхностные грибковые,

вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек;

опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

Б - прогрессирующая потеря массы тела более 10%;

необъяснимая диарея или лихорадка более 1 месяца; волосистая

лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие

бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные поражения

внутренних органов; повторный или диссеминированный

опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

В - кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые,

протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная

пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, легких; атипичные

микобактериозы; внелегочный туберкулез; диссеминированная

саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

5. Терминальная стадия

Установлено, что инкубационный период (от момента инфицирования до первых клинических проявлений или сероконверсии) продолжается от 2-4 недель до 2-3 месяцев, а, по некоторым данным, и дольше, однако это происходит крайне редко. Длительность его зависит от пути заражения, дозы и вирусологичеких свойств самого возбудителя, а также от реактивности иммунной системы макроорганизма. В данный промежуток времени верифицировать ВИЧ-инфекцию можно только обнаружив сам вирус, его антигены или генный материал. В некоторых случаях высокий риск заражения можно предполагать при наличии весомых доказательств, установленных при сборе эпидемиологического анамнеза. Инкубационный период завершается либо клинической манифестацией - острой первичной инфекцией, либо при ее отсутствии - появлением антител к ВИЧ (сероконверсия, также как и клиническая симптоматика, свидетельствует об активной ответной реакции организма человека на инфекцию).

Cтадия первичных проявлений. Клинические признаки острой инфекции часто имеют неспецифический характер. Некоторые авторы отождествляют ее с “мононуклеозоподобным” синдромом, другие - с “краснухоподобным”, острым респираторным заболеванием и т.п. Клиническая манифестация определяется синдромом общей интоксикации (выраженность которого может быть различной), слабостью, лихорадкой, болью в мышцах и суставах, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей, тонзиллитом, полилимфаденитом, гепатоспленомегалией, уменьшением массы тела, диареей, нередко этим явлениям сопутствует сыпь на коже (чаще пятнистая или пятнисто-папулезная не более 5-7 мм в диаметре, преимущественно на лице и туловище, а иногда и на конечностях, включая ладони и стопы), а также изъязвления на слизистых оболочках ротовой полости и половых органов. Кроме того, могут регистрироваться преходящие нарушения деятельности центральной нервной системы - от головных болей и периферической невропатии (плечевая плексопатия, мононевриты черепных или переферических нервов, острая демиелинизирующая полиневропатия) до развития асептического менингоэнцефалита и острой обратимой энцефалопатии с потерей ориентации, памяти и сдвигами в сознании.

При лабораторном исследовании периферической крови в начале клинической манифестации отмечается лимфопения, которая в последующем сменяется относительным лимфоцитозом. Своеобразная реакция со стороны лимфоцитов объясняется достоверным уменьшением количества CD4-клеток с дальнейшим некоторым возрастанием числа CD8-клеток. Также в крови возможны незначительные тромбоцитопения и повышение СОЭ. Таким образом, значительное снижение уровня CD4-клеток даже у пациентов с ранней ВИЧ-инфекцией может приводить к развитию оппортунистических инфекций. Вот почему разделяют острую инфекцию с присутствием или отсутствием вторичных заболеваний. Следует отметить, что присоединение последних в данный период заболевания в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. В первую очередь это касается детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и ослабленных больных.

Специфические антитела к ВИЧ в сыворотке крови начинают обнаруживаться уже через 1 неделю после начала острых проявлений, а после 2-х недель - большинство больных уже четко серопозитивны. Однако у незначительной части пациентов их выявляют не в начале, а по завершению острой фазы. Это делает весьма затруднительной диагностику острой ВИЧ-инфекции, особенно с учетом неспецифической клинической картины. Продолжительность острой ВИЧ-инфекции составляет от 1 - 2 недель до месяца. При этом необходимо отметить, что острая фаза развивается не у всех ВИЧ-инфицированных и в виду трудности ее установления процент таких случаев от общего числа не берется оценить никто. Некоторые исследователи считают, что манифестация острой сероконверсии при инфекции ВИЧ является признаком вероятной быстрой прогрессии к тяжелому клиническому СПИДу.

Следует заметить, что на практике большинство ВИЧ-инфицированных выявляется через несколько лет после первичных проявлений болезни. В этой связи логично предположить наличие стертого (субклинического) течения данного периода ВИЧ-инфекции, когда пациенты не теряют трудоспособности и не считают необходимым обращаться за медицинской помощью. Более того, часто при беседе с ВИЧ-инфицированными не удается обнаружить анамнестических признаков острой ВИЧ-инфекции. В данных случаях стадия первичных проявлений трактуется как бессимптомная сероконверсия, характеризующаяся лишь появлением антител к возбудителю. При этом антитела по срокам появляются несколько позже, чем при клинически манифестной острой ВИЧ-инфекции. В целом, у 90-95% ВИЧ-инфицированных антитела к вирусу появляются в течение 3-х месяцев после заражения, у 5-9% - в течение 3-6 месяцев и лишь у 0,5-1% - в более поздние сроки.

Латентная стадия. Период, когда компенсаторные возможности макроорганизма способны поддерживать уровень иммунитета, достаточный для защиты от вторичных заболеваний, называют латентным. Длится он многие годы, в среднем – 5-7 лет. Он начинается сразу после стадии первичных проявлений, а при наличии острой фазы – после стихания клинической симптоматики и появления в крови антител к вирусу. Поначалу положительные серологические реакции на ВИЧ-инфекцию в иммуноферментном анализе (ИФА) и иммуноблотинге (ИБ) при отсутствии клинических признаков заболевания являются единственной характеристикой инфекционного процесса. Однако бессимптомной латентную стадию назвать нельзя, поскольку единственным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции может быть увеличение лимфатических узлов. В целом, определение синдрома персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ) таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид по меньшей мере три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызывать такой эффект. При этом клинические наблюдения за ВИЧ-инфицированными в данной стадии заболевания свидетельствуют об их эластической консистенции, безболезненности при пальпации, неспаянности с окружающими тканями, асимметричном расположении и лабильности увеличения (вовлечение в процесс все новых и новых лимфоузлов с тенденцией к изменению размеров старых).

Помимо генерализованной лимфаденопатии в латентной стадии могут наблюдаться незначительное увеличение печени и селезенки. Считается, что длительность данной стадии напрямую зависит от абсолютного количества CD4-лимфоцитов. При этом снижение их уровня до 500 в мкл и ниже является критическим. Вследствие чего резко повышается вероятность перехода заболевания в следующую стадию вторичных заболеваний.

Стадия вторичных заболеваний характеризуется развитием на фоне нарушенного иммунитета бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных инфекций и (или) опухолевых процессов. Фазу 4А (слабо выраженную, ранние признаки болезни) можно рассматривать как переходную от ПГЛ к СПИД-ассоциированному комплексу (САК). Обнаруживаются астенический синдром, снижение умственной и физической работоспособности, ночная потливость, периодический подъем температуры до субфебрильных цифр, неустойчивый стул, потеря массы тела менее 10%. Данная фаза заболевания протекает без значимых оппортунистических инфекций и инвазий, а также без развития саркомы Капоши и других злокачественных опухолей. Как правило, их предвестники в виде умерено выраженных клинических проявлений наблюдаются на коже и слизистых оболочках (стафилококковая пиодермия, синегнойная инфекция, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, включая бактериальные фарингиты и синуситы; инфекциивирусом простого герпеса первого и второго типов (ВПГ1 и ВПГ2), герпеса третьего типа (Varicella Zoster), вирусом папилломы человека (бородавки и остроконечные кондиломы), контагиозного моллюска; кандидозные поражения (кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз, кандидоз кожи), руброфития; ксероз, себорейный дерматит, рецидивирующий афтозный стоматит). В целом, частота кожных поражений у больных ВИЧ-инфекцией регистрируется приблизительно в 90% случаев на разных стадиях болезни. При этом у одного больного может быть одновременно по меньшей мере два и более кожных поражений. Последние нередко принимают хроническое рецидивирующее течение и склонны к обширному распространению.

Кроме поражения кожи и слизистых оболочек в данной фазе ВИЧ-инфекции может наблюдаться (значительно реже) и некоторая психоневрологическая симптоматика. В целом, клинические проявления поражений нервной системы встречаются почти у половины больных на различных стадиях заболевания, а у 4-5% из них неврологические симптомы становятся первым клиническим проявлением манифестации болезни. Необходимо отметить, что существенной причиной нарушения функций нервной системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности на заражение и заболевание, поскольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного следует рассматривать как выраженный патологический стресс. Что касается данной стадии заболевания, то психоневрологическая симптоматика, обусловленная непосредственным действием возбудителя на нервную ткань, чаще всего характеризуется слабо выраженными познавательно-двигательными расстройствами(начальные проявления СПИД-дементного комплекса). При этом, по меньшей мере, может наблюдаться нарушение двух из следующих компонентов познавательной функции: памяти, исполнительной функции, внимания и/или скорости движения, способности к восприятию и др.

Фаза 4Б (умеренно выраженная, "промежуточные" признаки) по клиническим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппортунистических инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стадиях заболевания. То есть в данный период болезни речь идет о более серьёзных поражениях, чем в фазе 4А, и не о смертельных, по сравнению с фазой 4В. Характерны: необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или постоянного типа более 1 месяца, необъяснимая хроническая диарея более 1 месяца, потеря веса более 10% массы тела. Отмечаются более глубокие изменения на коже и слизистых оболочках, имеющие склонность к распространению и повторному рецидивированию (опоясывающий лишай, волосатая лейкоплакия, некротический гингивит и периодонтит, бациллярный ангиоматоз, локализованная саркома Капоши).

В данной фазе ВИЧ-инфекции могут наблюдаться бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные поражения внутренних органов, но без диссеминации инфекционного процесса. Среди них наиболее часто развиваются бактериальные или грибковые поражения легких. Возбудителями бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных чаще всего бывают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Кроме того, пневмонию могут вызывать стафилококки, нокардии, легионеллы, микоплазмы, родококки, стрептококки группы В, клебсиеллы, протей, эшерихии, синегнойная палочка и некоторые анаэробные бактерии. Нередко возникают микробные, вирусно-микробные и микробно-протозойные ассоциации. Симптоматика бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных достаточно типична и практически не отличается от клинических проявлений пневмоний у лиц, не зараженных ВИЧ: синдром общей интоксикации, повышение температуры тела, кашель с мокротой, влажные хрипы, уплотнение в легких, соответствующая рентгенологическая картина и т.д. Особое место занимает туберкулез легких, который и сам по себе остается очень важной проблемой, в особенности для России. Считается, что наличие ВИЧ у ранее переболевших туберкулезом в 30% случаев приводит к рецидиву туберкулеза. Грибковые поражения (кандидоз, криптококкоз, реже - аспергиллез, споротрихоз, мукормикоз, эндемичные микозы - гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, пенициллиоз) у ВИЧ-инфицированных больных также встречаются довольно часто. Входными воротами инфекции чаще всего являются легкие. Проникшие сюда грибы создают первичный очаг инфекции. При этом активация латентной инфекции происходит по мере развития иммунодефицита.

Патогенез идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, вероятно, обусловлен прямым поражением ВИЧ мегакариоцитов, содержащих рецепторы CD4 (последние отсутствуют на тромбоцитах). Помимо этого механизма, тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных может быть связана с аутоиммунной агрессией. На фоне прогрессирующей иммуносупрессии определяется тенденция к анемии. Лейкопения обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной степени нейтропенией. Вирус активно размножается, нарастают признаки иммунодефицита. Выявляется снижение количества CD4-лимфоцитов до 200-300/мкл.

Фаза 4В болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфекционного процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной системы приводит к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа - оппортунистических инфекций и новообразований, которые принимают генерализованный диссеминированный характер и являются смертельно опасными. Кроме этого, необходимо помнить, что любые патогенные микроорганизмы вызывают необычно тяжелые клинические состояния.

Среди бактериальных инфекций наибольшую актуальность приобретают туберкулез (как легочный, так и внелегочный), атипичный микобактериоз, возвратные пневмонии и генерализованный сальмонеллез. Среди грибковых инфекций прежде всего следует выделить грибы рода Candida, которые распространены повсеместно и у больных ВИЧ-инфекцией могут вызывать поражение любого органа, начиная с кожи и заканчивая тяжелыми проявлениями эзофагита или кандидемией. К наиболее важным повсеместно распространенным оппортунистическим грибковым инфекциям относится и криптококкоз (экстрапульмональный), проявляющийся, как правило, менингитом или менингоэнцефалитом и диссеминацией вплоть до сепсиса. Среди вирусных поражений чаще всего манифестируют инфекции, вызываемые семейством герпесвирусов (вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, Varicella Zoster, цитомегаловирус), а также прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (один из паповавирусов – вирус полиомы JC (Якоба-Крейцфельта)). Основными среди протозойных оппортунистических инвазий при ВИЧ-инфекции являются пневмоцистоз, токсоплазмоз, криптоспоридиоз, изоспороз. В последние годы у больных СПИДом все чаще выявляют микроспоридиоз, циклоспороз, бластоцистоз, акантамебиаз. Необходимо отметить, что этиология развивающихся оппортунистических инфекций, осложняющих ВИЧ-инфекцию в стадии вторичных заболеваний, вообще может быть самой различной и во многом определяется бытовыми, климатическими и природными условиями, в которых проживает больной человек. К наиболее значимым новообразованиям, которые встречаются при ВИЧ-инфекции на фоне глубокого иммунодефицита, относятся саркома Капоши и неходжкинские лимфомы (с более частой локализацией в ЦНС). У ВИЧ-инфицированных женщин на стадии развернутого СПИДа нередко обнаруживается злокачественная карцинома шейки матки, связанная с вирусом папилломы человека 16, 18 или 31 типа.

Диагноз развернутого СПИДа может быть поставлен, если имеются ярковыраженные признаки ВИЧ-кахексии (синдром истощения, обусловленный действием ВИЧ). Данный синдром трактуется как значительная непроизвольная потеря массы тела более 10% от первоначальной при наличии хронической диареи (жидкий стул не менее 2-х раз в день на протяжении более 1 месяца) и необъяснимой лихорадке интермиттирующей или постоянной на протяжении более 1 месяца, а также хронической слабости. При этом должны отсутствовать какие-либо сопутствующие заболевания или состояния (кроме ВИЧ-инфекции), которыми можно было бы объяснить данный симптомокомплекс. В настоящее время принято считать, что этот вид энтеропатии возникает вследствие прямого действия ВИЧ не только на клетки иммунной системы кишечника (CD4-лимфоциты, макрофаги), но и на серотонинпроизводящие хромаффинные клетки. Гистологическое исследование биоптатов тощей кишки позволило выявить атрофию ворсинок, гиперплазию крипт и увеличение содержания интраэпителиальных лимфоцитов.

Особо стоит остановиться на ВИЧ-энцефалопатии (СПИД-дементный комплекс), начальные проявления которой иногда регистрируются уже в фазе 4А и 4Б. В основе СПИД-дементного комплекса лежит подострый энцефалит, вызванный ВИЧ. Диагноз СПИД-деменции устанавливают на основании следующих критериев: нарушения познавательной, поведенческой и двигательной функций, прогрессирующие в течение недель и месяцев; отсутствие сопутствующих заболеваний или состояний (отличных от ВИЧ-инфекции), которые могут обусловить эти изменения; отсутствие оппортунистических инфекций или опухолей головного мозга, исключенных с помощью клинико-инструментальных и лабораторных тестов, в том числе путем исследования спинномозговой жидкости. Прогрессирующая вакуолярная миелопатия также является результатом прямого поражения спинного мозга ВИЧ. Она в значительной части случаев сочетается с деменцией, но может развиваться изолированно или преобладать в клинической картине ВИЧ-инфекции. Периферические нейропатии (дистальная симметричная полинейропатия, воспалительная демиелинизирующая полинейропатия) и поражения мышц, обусловленные непосредственным воздействием ВИЧ, также неоднократно встречаются на данной стадии болезни.

Довольно часто в период развернутого СПИДа выражены тромбоцитопения, анемия, нейтропения. Определяется глубокая иммунодепрессия, при которой количество CD4-лимфоцитов снижается менее 200/мкл. Со временем наступает терминальная стадия, особенно при уменьшении CD4-клеток до 50/мкл, когда заболевание неуклонно прогрессирует даже на фоне адекватной терапии, что в конечном итоге приводит к смерти больного.

Длительное клиническое наблюдение за больными ВИЧ-инфекцией показало, что после появления вторичных заболеваний у них могут наблюдаться длительные периоды ремиссии. Вот почему в стадии вторичных заболеваний должны выделяться фазы прогрессирования (при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний) и ремиссии (когда их клинические проявления отсутствуют). Кроме того, с прогностической точки зрения и в отношении тактики ведения больного принципиально важно - происходит ли прогрессирование (ремиссия) спонтанно или на фоне противоретровирусной терапии, а также получал ли больной лечение ранее или получает его в настоящее время.

Однако следует отметить, что подробно здесь приведенная классификация не свободна от некоторых недостатков. Главным из них является отсутствие жесткой привязанности к результатам лабораторных исследований состояния иммунной системы. Вот почему в 1993 году центром по контролю за заболеваниями (СDC, США) принята классификация, предусматривающая взаимосвязь клинических и иммунологических (уровень CD4-клеток) признаков ВИЧ-инфекции. Она включает 3 клинические категории (А, В, С) и 3 категории содержания Т-хелперов (более 500/мкл, 200-499/мкл, менее 200/мкл). Клиническая категория А включает острую ВИЧ-инфекцию, бессимптомную ВИЧ-инфекцию и персистирующую генерализованную лимфаденопатию (ПГЛ). Важнейшими синдромами категории В являются: бациллярный ангиоматоз; орофарингеальный и/или вагинальный кандидоз, персистирующий более 1 месяца или плохо поддающийся лечению; выраженная цервикальная дисплазия (карцинома); лихорадка более 38,5⁰С или диарея более 1 месяца; волосатая лейкоплакия; рецидивирующий или диссеминированный опоясывающий герпес; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; листериоз; легочный туберкулез; воспалительные заболевания таза; периферическая нейропатия. Категория С практически соответствует фазе развернутого СПИДа по классификации В.И. Покровского. Согласно классификации CDC, диагноз СПИДа устанавливается всем лицам с клинической категорией С (независимо от содержания CD4-клеток), а также больным, имеющим уровень CD4-клеток ниже 200/мкл, даже при наличии клинических категорий А или В и отсутствии категории С.

Диагноз. Специфическая лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции проводится на основании выявления антител к ВИЧ, антигенов и генного материала вируса, а также самого возбудителя. Крайне велико ее значение на ранних стадиях заболевания, особенно в тех случаях, когда отсутствует клиническая симптоматика. Традиционным материалом для определения антител к ВИЧ продолжает оставаться сыворотка или плазма крови, хотя в настоящее время спектр биологических материалов расширен. Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным, наиболее широко применяемым методом определения общих антител к вирусу. При постановке ИФА в случае получения положительного результата анализ проводится еще два раза (с той же сывороткой и в той же тест-системе). При получении хотя бы еще одного позитивного результата сыворотка направляется в референс-лабораторию, где повторно исследуется в другой тест-системе. При получении положительного результата диагностика ВИЧ-инфекции продолжается более специфичным методом иммунного блоттинга (ИБ), позволяющего выявить антитела к отдельным белкам ретровируса. При получении отрицательного результата сыворотка повторно исследуется в третьей тест-системе. В данной ситуации, в зависимости от результатов последнего тестирования, либо выдается заключение об отсутствии антител к ВИЧ, либо сыворотка направляется на исследование в ИБ.

Результаты, полученные в иммунном блоттинге, могут интерпретироваться как положительные (обнаруживаются антитела к двум или трем гликопротеинам возбудителя – gp41, gp120, gp160 для ВИЧ-1 и gp36, gp105, gp140 для ВИЧ-2), отрицательные (отсутствуют антитела к какому-либо антигену) и сомнительные (выявляются антитела к одному гликопротеину и/или любым протеинам – р17, р24, р31, р51, р55, р66 для ВИЧ-1 и р18, р26, р56, р68 для ВИЧ-2). При получении отрицательного результата анализа в ИБ выдается заключение об отсутствии антител к ВИЧ. При получении сомнительного результата обследуемому назначается динамическое наблюдение, а также проводятся повторные исследования на антитела к вирусу через 3 месяца и при сохранении неопределенных результатов – еще через 3 месяца. Если через 6 месяцев после первого обследования вновь будут получены сомнительные результаты, и у пациента не будут выявлены клинико-эпидемиологические признаки ВИЧ-инфекции, то результат расценивается как ложноположительный. Только после положительного результата в ИБ возможно заключение об инфицированности лица ВИЧ.

Также существуют другие методы лабораторной диагностики, позволяющие идентифицировать антигены ВИЧ (р24 методом ИФА), генный материал возбудителя (РНК методом ПЦР) и сам вирус. Значение данных методик велико особенно в начале болезни еще до появления антител, когда инфицирование уже произошло, а также на поздних стадиях заболевания, когда количество антител может снижаться вплоть до полного исчезновения. Однако для диагностики ВИЧ-инфекции они используются реже, чем определение антител к вирусу, по целому ряду причин. В частности, белок р24 возможно выявлять только до его связывания с антителами, а чувствительность ПЦР в целом по литературным данным на 1-2% ниже, чем чувствительность ИФА. Более того, специфичность ПЦР во многом определяется качеством используемых в наборе ингредиентов, особенно праймеров. В свою очередь это может приводить к появлению как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. Что касается количественного определения РНК ВИЧ (уровень виремии или вирусная нагрузка, то есть количество копий РНК в миллилитре крови), то оно позволяет прогнозировать течение заболевания (повышение вирусемии является наиболее ранним признаком начинающегося прогрессирования болезни и наоборот), а также имеет большое значение для оценки эффективности противовирусной терапии. Выделение, культивирование и идентификация вируса в клеточных культурах является достоверным признаком инфицирования ВИЧ. Однако этот метод малодоступен, трудоемок, требует длительного времени, высокой квалификации исполнителей и специального оборудования. Поэтому он используется практически только в научных целях.

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от серопозитивных матерей, сложна в связи с циркуляцией в течение первого года жизни материнских антител к ВИЧ, которые затем могут исчезать. В этой связи критериями, свидетельствующими о наличии у ребенка ВИЧ-инфекции, является обнаружение у него антител к ВИЧ в возрасте 18 и более месяцев, а также повторное выявление р24 и РНК вируса в первое полугодие жизни. Отсутствие антител к возбудителю у ребенка в возрасте 18 месяцев, рожденного от инфицированной ВИЧ матери, а также повторные отрицательные результаты на наличие р24 и РНК вируса в течение первых 6 месяцев, вероятно, являются критериями, свидетельствующими против диагноза ВИЧ-инфекции. С другой стороны, заражение вирусом в неонатальном периоде может индуцировать гипо-агаммаглобулинемию. При этом исчезновение (отсутствие) антител не является достаточным основанием для снятия диагноза. В этой связи большую диагностическую ценность приобретает определение р24 (в большей степени) и РНК ВИЧ. Тем не менее во всех таких случаях целесообразно наблюдение не менее 3 лет после рождения.

Возможность клинической диагностики стадий ВИЧ-инфекции осуществляется в соответствии с симптомами и синдромами, представленными в классификации В.И.Покровского. В некоторых случаях высокий риск заражения можно предполагать при наличии весомых доказательств, установленных при сборе эпидемиологического анамнеза. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика развернутого СПИДа возможна без лабораторного подтверждения диагноза при условии наличия у пациентов надежно подтвержденных СПИД-индикаторных болезней и при отсутствии других причин тяжелого иммунодефицита (первичный иммунодефицит, длительное систематическое лечение кортикостероидами или другая иммуносупрессивная или цитотоксическая терапия, гемобластозы) в течении 3-х месяцев до появления индикаторного заболевания. Ими являются: кандидоз слизистых оболочек пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца; цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов у больного старше 1 месяца; инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 месяца, а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 месяца; генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет; лимфома (первичная) головного мозга у больных моложе 60 лет; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в коже или в шейных, или прикорневых лимфоузлах; пневмоцистная пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 месяца.

Исследования показателей иммунитета являются неспецифичными для ВИЧ, но информативными при доказанной ВИЧ-инфекции. Прежде всего это касается определения общего количества CD4-лимфоцитов. Уровень их снижения позволяет судить о глубине развившегося иммунодефицита, вероятности возникновения оппортунистических инфекций, прогнозировании течения ВИЧ-инфекции, потребности в противоретровирусной терапии и химиопрофилактике вторичных заболеваний. Кроме того, оценка динамики содержания CD4-лимфоцитов в процессе лечения является одним из основных критериев его эффективности.

Лечение. Поскольку в настоящее время отсутствует возможность полной элиминации ВИЧ из организма человека цель терапии заключается в максимальном продлении жизни и обеспечении как можно более длительном сохранении качества жизни инфицированных лиц. Поэтому общими принципами терапии ВИЧ-инфекции являются предупреждение прогрессирования болезни, сохранение состояния хронической вялотекущей инфекции, ранняя диагностика и своевременное лечение оппортунистических вторичных болезней. В этой связи базисная этиотропная терапия больных ВИЧ-инфекцией включает в себя противоретровирусную терапию (направленную на подавление репликации вируса), а также химиопрофилактику и химиотерапию вторичных заболеваний.

Противоретровирусная терапия. К настоящему времени разработано значительное количество специфических антиретровирусных средств, которые по механизму действия подразделяются на две группы: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и ненуклеозидные) и ингибиторы протеазы. К нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: производные тимидина (зидовудин, азидотимидин - 600 мг/сут, фосфазид – 600-800 мг/сут, ставудин - 60-80 мг/сут), производные аденина (диданозин - 250-400 мг/сут), производные цитидина (зальцитабин - 2,25 мг/сут, ламивудин - 300 мг/сут), производные гуанина (абакавир – 600 мг/сут). К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: невирапин (400 мг/сут), ифавиренц (600 мг/сут), делавирдин (1200 мг/сут). К ингибиторам протеазы относятся: саквинавир (1,6-3,6 г/сут), индинавир (2,4 г/сут), нельфинавир (2,25 г/сут), ритонавир (1,2 г/сут), ампренавир (2,4 г/сут).

Ранее противовирусная терапия осуществлялась одним только зидовудином. При этом срок выживания после клинических проявлений СПИДа продлевался в среднем до 2-х лет (в отличие от 6 месяцев без лечения). С 1996 года было предложено проводить комбинированную терапию ВИЧ-инфекции двумя, а лучше тремя (высоко активная антиретровирусная терапия – ВААРВТ) препаратами. Изучение сочетанного лечения выявило выраженный терапевтический эффект (до 80-90%) в сравнении с монотерапией (до 20-30%). Наиболее часто 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (один из них, как правило, производный тимидина) сочетают с 1 ингибитором протеазы. В последние годы стали применять схемы, при которых назначается не один, а два ингибитора протеазы (всего 4 препарата). Одним из них является ритонавир. Он способен значительно увеличивать концентрацию препаратов в крови и замедлять их выведение. В результате ингибиторы протеазы используются в меньших дозах и с большими интервалами, что позволяет повысить эффективность терапии, улучшить ее переносимость и снизить стоимость. Реже в качестве альтернативных вариантов лечения (неэффективность вышеперечисленных схем) применяют другие сочетания антиретровирусных препаратов: два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и один ненуклеозидный или сочетание ингибитора протеазы с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Однако их эффективность и безопасность менее изучена. Схемы с применением четырех (за исключением ритонавира), а иногда и пяти препаратов используются исключительно как схемы резерва.

Основным показанием к назначению противоретровирусной терапии является наличие клинической симптоматики (острая ВИЧ-инфекция и стадия вторичных заболеваний). При отсутствии клинических признаков заболевания лабораторными показаниями к началу ВААРВТ служат снижение содержания CD4-лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл или уровень виремии более 55000 копий РНК в 1 мл (для бессимптомной сероконверсии – более 100000 копий/мл). Следует отметить, что для решения вопроса о целесообразности начала терапии необходимо как минимум двукратное исследование данных показателей с интервалом не менее 4-х недель.

Оценку эффективности противоретровирусной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, снижение уровня виремии вплоть до ее исчезновения, повышение содержания CD4-клеток. При хорошем эффекте от лечения уже через 1-3 месяца наблюдается значимое повышение уровня CD4-лимфоцитов (приблизительно на 30% от исходного) и снижение «вирусной нагрузки» (на 1log и более, вплоть – до неопределяемого уровня). В этой связи количественно определять РНК ВИЧ и CD4-лимфоциты рекомендуется через 1 месяц от начала лечения и в последующем каждые 3-6 месяцев. При недостаточной эффективности терапии (клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшение CD4-клеток по сравнению с исходным уровнем и/или отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ на 1log и более через 3-6 месяцев) или потере эффективности ранее проводимого лечения (в том числе при развитии резистентности вируса к данным препаратам) рекомендуется смена всех препаратов (желательно с учетом отсутствия к ним резистентности возбудителя). В настоящее время существуют методы определения чувствительности ВИЧ к используемым средствам. Замена одного препарата не практикуется. До сих пор не решен вопрос об общей длительности проведения антиретровирусной терапии. Многие эксперты считают, что комбинированную терапию нужно проводить пожизненно. Однако есть точка зрения, что необходимо после успешного годичного курса лечения сделать перерыв, обследовать больного и при необходимости продолжить терапию теми же препаратами или их заменить.

Если по каким-либо причинам проведение оптимально эффективной (ВААРВТ) схемы лечения невозможно, назначается менее интенсивная или монотерапия, или битерапия нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (один из них обязательно должен быть производным тимидина). Отсутствие эффекта от лечения через 12 недель является критерием для смены терапии на более интенсивную. При невозможности перехода необходимо продолжение старой схемы терапии альтернативными препаратами. Если же у больного на монотерапии через 12 недель не выявлено клинических признаков ухудшения состояния и прогрессирования болезни, а также отсутствует снижение уровня CD4-лимфоцитов, уменьшается «вирусная нагрузка», то в лечении может быть сделан перерыв на 3 месяца (при битерапии лечение продолжается по прежней схеме). Однако, если при контрольном обследовании установлено клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшение количества CD4-лимфоцитов или отсутствие снижения уровня виремии, необходимо назначение более интенсивной терапии, а при невозможности ее использования – альтернативного нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.

Практически все антиретровирусные препараты обладают митохондриальной токсичностью, что может приводить к характерному побочному эффекту в виде липодистрофии. Кроме того, у данных лекарственных средств существуют и другие побочные эффекты: диспепсические расстройства, психические нарушения, периферическая полиневропатия, панкреатит, сыпь на коже, гематологические проявления (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). При развитии непереносимости одного из компонентов противоретровирусной терапии вначале целесообразно проведение медикаментозной коррекции. При монотерапии и битерапии возможно снижение дозы и даже временная отмена препарата. Однако на фоне эффективной ВААРВТ нежелательно уменьшать дозу одного из препаратов или отменять его. В таких случаях следует произвести смену лекарственного средства с учетом механизма действия и спектра наиболее часто встречающихся токсических проявлений.

Что касается использования противоретровирусной терапии у беременных ВИЧ-инфицированных, то в настоящее время ни один из антиретровирусных препаратов не продемонстрировал безопасность для плода при применении в первые 12 недель беременности. В этой связи, если беременность наступила на фоне уже проводимого лечения, то его рекомендуется продолжать только в тех случаях, когда больная находится в стадии развернутого СПИДа. В остальных случаях терапия может быть прервана до истечения первого триместра беременности. Если же лечение все-таки приходится назначать в этот период, то предпочтительнее схемы, включающие фосфазид, диданозин и нельфинавир, как препараты, наименее опасные для плода на данных сроках беременности. Начиная с 14-й недели, противоретровирусная терапия проводится по тем же показаниям, что и при отсутствии беременности с учетом специфики назначения препаратов беременным. В этой связи предпочтение отдается азидотимидину, как препарату с доказанной способностью снижать риск внутриутробного инфицирования плода. Общие принципы назначения и проведения протворетровирусной терапии у детей сходны с таковыми у взрослых.

Профилактика и лечение вторичных заболеваний. Первичная профилактика пневмоцистной пневмонии начинается при уровне CD4-лимфоцитов < 200/мкл или при неизвестном содержании CD4 в фазе прогрессирования стадии 4Б при наличии легочной патологии, а также всем больным в стадии 4В. Препаратом первого ряда является триметоприм-сульфаметоксазол. Взрослым он назначается по 0,96 г 1 раз/сут три дня подряд каждую неделю (детям - с уменьшением дозы соответственно весу). Для лечения пневмоцистной пневмонии суточная доза препарата разделяется на 3-4 приема (внутрь или внутривенно в течение 3-х недель), при этом расчет на массу тела производится по триметоприму (0,02 г/кг/сут). Для вторичной профилактики (химиопрофилактика рецидивов) в течение 4-х недель после окончания курса лечения острого процесса препарат принимают ежедневно по 0,96 г 1 раз/сут, затем при отсутствии отрицательной клинической и рентгенологической динамики переходят на схему первичной профилактики. Альтернативными схемами лечения пневмоцистоза являются следующие: триметоприм по 0,015 г/кг/сут внутрь или внутривенно в сочетании с дапсоном по 100 мг/сут внутрь, а также клиндамицин по 1,2 г/сут внутрь или внутривенно в сочетании с примахином по 30 мг/сут внутрь на протяжении 3-х недель.

Эффективного этиотропного лечения криптоспоридиоза нет. Улучшение состояния отмечается при использовании макролидного антибиотика спирамицина перорально по 6-9 млн ЕД/сут в 2-3 приема в течение 3-4 недель. Также могут применяться паромомицин перорально по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 2-4 недель с поддерживающим курсом по 0,25 г 2 раза в сутки, азитромицин перорально по 0,5 г 1 раз в сутки 4 недели и более. При выраженном диарейном синдроме решающее значение имеет патогенетическая терапия, направленная на восстановление водно-электролитного равновесия.

Для лечения токсоплазмоза чаще всего назначают пириметамин перорально по 50-100 мг в сутки в сочетании с сульфадиазином перорально по 4-6 г/сут в 4 приема или с антибиотиками: клиндамицином (2,4 г/сут), кларитромицином (внутрь по 1 г 2 раза/сут), азитромицином (1,2-1,5 г/сут) на протяжении 3-6 недель с последующей поддерживающей терапией пириметамином (25-50 мг/сут) и сульфадиазином (2-4 г/сут) или клиндамицином (0,9-1,2 г/сут). Профилактика проводится при CD4<100/мкл и наличии в крови антител к токсоплазме. Применяются перорально пириметамин в сочетании с сульфадиазином. Следует отметить, что профилактика пневмоцистоза также эффективна против токсоплазмоза.

Первичная профилактика грибковых инфекций осуществляется при проведении больным антибиотикотерапии, а также при уровне CD4<50/мкл независимо от стадии заболевания и применения антибиотиков. В стадии вторичных заболеваний после завершения лечения острой фазы локализованных и генерализованных грибковых инфекций проводится поддерживающая терапия. Рекомендуются следующие схемы как первичной, так вторичной профилактики: №1 - нистатин по 2,0 г в сутки ежедневно; №2 - нистатин по 4,0 г в сутки ежедневно (не более 10 дней); №3 - кетоконазол по 0,2 г в сутки ежедневно; №4 -флюконазол по 0,15 г один раз в неделю; №5 - флюконазол по 0,05 г в сутки ежедневно; №6 – флюконазол по 0,1 г в сутки ежедневно; №7 – амфотерицин-В по 1 мг/кг один раз в неделю внутривенно; №8 – итраконазол по 0,2 г в сутки ежедневно. Профилактику начинают со схем, имеющих меньший номер и при отсутствии или потере эффекта переходят на следующую. В стадии 3, 4А и 4Б, а также при уровне CD4>200/мкл независимо от стадии ВИЧ-инфекции профилактику начинают со схемы №1; в стадии 4В, а также при уровне CD4<200/мкл (но более 50/мкл) независимо от стадии ВИЧ-инфекции - со схемы №4. Всем пациентам с уровнем CD4-клеток менее 50/мкл, независимо от стадии ВИЧ-инфекции и от наличия антибактериальной терапии, назначается схема №6. При появлении признаков грибковых инфекций вышеперечисленные антимикотические средства назначаются в лечебных дозах. В частности, для лечения поверхностного локализованного кандидоза применяются следующие схемы (не менее 7 дней): нистатин внутрь по 500000 ЕД 5 раз/сут, флюконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут, кетоконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут, амфотерицин В внутривенно по 0,3-0,5 мг/кг/сут. При кандидозных недиссеминированных поражениях внутренних органов (эзофагит, бронхит, пневмония) используются более мощные схемы (не менее 21 дня): кетоконазол внутрь по 0,4-0,8 г/сут; флюконазол внутрь или внутривенно по 0,2-0,4 г/сут; итраконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут; амфотерицин В внутривенно по 0,3-0,5 мг/кг/сут в течение 7 дней с последующим назначением кетоконазола, флюконазола или итраконазола до 21 дня. При тяжелых генерализованных формах кандидоза, криптококковой инфекции основной курс терапии заключается в использовании амфотерицина В в течение 10-14 дней с последующим применением флюконазола внутрь по 0,4 г/сут на протяжении 8-10 недель. Альтернативная схема включает 6-10 недельный курс флюконазола внутрь или внутривенно по 0,4 г/сут или итраконазол внутрь или внутривенно по 0,4 г/сут.

Для лечения поверхностной герпетической инфекции (Herpes simplex, Herpes zoster) используются ацикловир перорально по 0,2-0,4 г пять раз в сутки не менее 10 дней до выздоровления (стандартная схема), валацикловир внутрь по 1 г 2 раза в сутки, фамцикловир внутрь по 250 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях при развитии висцеральных форм разовая доза ацикловира может возрастать до 0,8 г (альтернативно возможно назначение валацикловира по 1 г 3 раза/сут или фамцикловира по 500 мг 3 раза/сут), а при генерализованных формах препарат следует применять внутривенно по 10-12 мг/кг каждые 8 часов. Профилактически он назначается только при частых или тяжелых рецидивах по 0,2-0,4 г перорально 2-3 раза в сутки.

Лечение генерализованной цитомегаловирусной инфекции осуществляется ганцикловиром внутривенно 5 мг/кг каждые 12 часов в течении 2-3 недель с последующим ежедневным однократным введением препарата (или внутрь по 1,0 г 3 раза/сут) в качестве поддерживающей терапии под контролем общего анализа крови, поскольку препарат вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Его не следует назначать больным, у которых количество нейтрофилов менее 500/мкл и уровень тромбоцитов менее 25000/мкл. Первичная профилактика проводится ганцикловиром при наличии в крови антител к ЦМВ, ДНК ЦМВ методом ПЦР и CD4<50/мкл внутрь по 1,0 г 3 раза/сут.

Стандартная схема лечения туберкулеза включает комбинацию из трех препаратов: рифампицин по 0,6 г в сутки, изониазид по 0,3 г в сутки, пиразинамид по 25-30 мг/кг в сутки (все внутрь и ежедневно). Длительность курса составляет 2 месяца. При недостаточной терапии или высокой резистентности возбудителя дополнительно назначается этамбутол 15-25 мг/кг в сутки. По окончании двухмесячного курса еще в течении 7 месяцев больной принимает рифампицин с изониазидом. При тяжелых формах туберкулеза используются парентеральные введения амикацина по 15-20 мг/кг/сут или стрептомицина по 1,0 г 1 раз/сут. Препаратами резерва (при устойчивости микобактерий) являются ципрофлоксацин (внутрь по 0,75 г 2 раза/сут) или офлоксацин (внутрь по 0,4 г 2 раза/сут). Первичная профилактика туберкулеза проводится лицам с положительной реакцией Манту, если ранее эта реакция была отрицательна; больным в стадии 4Б и 4В; лицам, имевшим контакт с больными открытыми формами туберкулеза; больным в стадии 3, 4А или при уровне CD4<500/мкл при наличии положительной реакции Манту. Применяется изониазид по 0,3 г в сутки. При CD4<100/мкл