Критерии для групп риска при остром лимфобластном лейкозе согласно, протоколу ALL-BFM-2000.

Группа стандартного риска (SRG) устанавливается, если:

- RF<0,8;

- количество бластов в периферической крови на' 8-й день лечения не превышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона);

- отсутствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиастинальная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной группы риска);

- не имеется первичного поражения ЦНС;

- отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

- установлена полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех 6 критериев.

Группа среднего риска (MRO) соответствует следующим критериям:

- RF>0,8;

- количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл;

- отсутствуют транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

- полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у него всех 4 критериев.

Группа высокого риска (HR.G) отличается:

- наличием бластов в периферической крови на 8-й день после 7-дневной преднизолоновой профазы более 1000 в 1 мкл;

- наличием транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

- отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Пациенты с медиастинальной опухолью всегда причисляются к группе среднего риска, даже тогда, когда фактор риска <0,8. Если медиастинальная опухоль на 33-й день полностью не исчезла, но уменьшилась на 30% от исходной величины, то терапия продолжается согласно фазе 2 протокола 1. Если через неделю после протокола 1 при компьютерной томографии обнаруживается остаточная медиастинальная опухоль, то она удаляется и исследуется на наличие лейкозных инфильтратов. В случае, когда остаточные лейкозные инфильтраты не устанавливаются, терапия по группе среднего риска доводится до конца. Если же лейкозные инфильтраты имеют место, то продолжение терапии ведется согласно терапевтическому протоколу группы высокого риска, где первый блок HR - 1 упраздняется. Если медиастинальная опухоль на 33-й день остается и составляет более 30% первоначального объема, то пациент причисляется к группе высокого риска.

Терапевтические протоколы. Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела пациента. У грудных детей назначаемая доза уменьшается в первые 6 месяцев жизни до 2/3, с 7 до 12 месяцев до 3/4 дозы, рассчитанной на поверхность тела. Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и рассчитываются соответственно дозы препаратов. При интралюмбальных инъекциях и при облучении головы дозировка осуществляется в соответствии с возрастом.

Терапия больных со стандартным и средним факторами риска следующая. Программа ALL-BFM-2000. Протокол I (рис. 10).

Первая фаза. Преднизолон назначается из расчета 60мг/м² внутрь с 1-го по 28-й день, затем снижение дозы каждые 3 дня. При внутривенном введении преднизолона доза его увеличивается в 3 раза. У пациента с высокой начальной массой лейкозных клеток и/или выраженной органомегалией начальную дозу необходимо назначать из расчета 20 мг/м ², до снижения уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 20-10 ⁹/л, чтобы избежать острого синдрома распада бластов.

В зависимости от клинического ответа на терапию (уменьшение органов), лабораторных показателей (уменьшение числа лейкоцитов, содержания мочевой кислоты, мочевины, креатинина, калия) дозу преднизолона нужно быстро увеличивать до окончательной (60 мг/м²) не позднее 5-го дня терапии. Накопленная суммарная доза преднизолона в первые 7 дней не должна превысить 210 мг/м².

Рис. 10. Протокол I программы ALL-BFM-2000.

Метотрексат интралюмбально назначается в дни 0/1, 15, 29-й. Возрастные дозы: <1года - 6 мг; >1 года < 2 лет - 8 мг; >2 лет <3 лет - 10 мг; >3 лет - 12 мг.

При начальном поражении ЦНС метотрексат интралюмбально вводится дополнительно на 8 и 21-й день, в этом случае во время всех пункций (кроме первой - диагностической в 0/1 день) интралюмбально вводятся 3 медикамента соответственно возрасту.

Винкристин - вводится в дозе 1,5 мг/м² внутривенно (макс. доза 2 мг) на 8, 15, 22, 29-й день.

Рубомицин - вводится из расчета 30 мг/м² внутривенно капельно в течение 1 часа на 8, 15,22, 29-й день. Перед первым введением рубомицина делаются ЭКГ и эхография сердца.

L-Аспарагиназа (L-ASP) - вводится в дозе 5000 ед/м² внутривенно капельно в течение 1 часа на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й день. Возможны тяжелая аллергическая реакция, гипергликемия и нарушение свертывания крови. Необходимо проводить лабораторный контроль свертывания крови (фибриноген, AT- III, плазминоген), уровня сахара. При развитии анафилаксии возможна замена на эрвиназу.

Вторая фаза. Условия для начала фазы 2 протокола I следующие: полная ремиссия в костном мозге, менее 5 % бластов в миелограмме; при начальном поражении ЦНС - полная ремиссия в ЦНС; при медиастинальной опухоли - уменьшение размеров опухоли до 30% ее начальной величины; удовлетворительное общее состояние; отсутствие тяжелой инфекции; креатинин в пределах возрастной нормы; лейкоциты более 2-10 ⁹/л; гранулоциты - более 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Циклофосфан (ЦФ) - вводится в дозе 1000 мг/м² внутривенно капельно в течение часа на 36-й и 64-й день лечения. Контроль диуреза и профилактика цистита проводятся следующим образом: гидратация 3000 мл/м² за 24 часа; фуросемид из расчета 0,5 мг/кг внутривенно на 6 и 12-й час после циклофосфана; месна (урометоксан) - 400мг/м² внутривенно на 0,4 и 8 часу от начала инфузии циклофосфана.

6-Меркаптопурин (6-МП) - 60 мг/м² в сутки внутрь, 36-63-й дни лечения. Общая кумулятивная доза 6-МП должна составить 1680 мг/м² (28-60 мг/м²).

Цитозар (ARA-C) - 75 мг/м² в сутки внутривенно в виде 4-дневных блоков: 38, 39,40, 41-й день; 45, 46, 47, 48-й день; 52, 53, 54, 55-й день и 59, 60, 61, 62-й день. После начала ARA-C блок желательно не прерывать. Если начало ARA-C блока откладывается или он прерывается, одновременно прекращается прием 6-МП. Выпавшее лечение 6-МП нужно подтянуть до общей плановой кумулятивной дозы, равной 1680 мг/м².

Метотрексат интралюмбально вводится в соответствующей возрасту дозе (фаза 1) в начале второго (45-й день) и четвертого (59-й день) блоков цитозара. Пациенты с начальным поражением ЦНС получают вместе с метотрексатом цитозар и преднизолон интралюмбально.

Программа ALL-BFM-2000. Протокол М (рис. 11).

Начинается через 2 недели после завершения протокола 1. Основные условия для начала этого протокола: отсутствие инфекций; лейкоциты больше 1,5-10 ⁹/л; гранулоциты больше 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Рис. 11. Протокол М программы ALL-BFM-2000.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 мг/м² в течение 8 недель c 1-го по 56-й день протокола.

Метотрексат назначается в дозе 5 г/м² 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 23,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й день от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг/м² внутривенно струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице. (Норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л.)

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

Рис. 12. Протокол II программы ALL-BFM-2000.

Первая фаза. Проводится через 2 недели после протокола М. Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты больше 2,5-10 ⁹/л; гранулоциты больше 1-10 ⁹/л; тромбоциты больше 100-10 ⁹/л.

Дексаметазон10 мг/м² внутрь с 1-го по 22-й день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые 3 дня на 1/3 до полной отмены.

Винкристин 1,5 мг/м²- 4 внутривенных введения 8, 15, 22, 29-й день с интервалом в 1 неделю (макс. доза 2 мг).

Доксарубомицин (DОХ) 30 мг/м² инфузия в течение 1 часа 8, 15, 22, 29-й день. Перед 1-м и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследования: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа 10000 ЕД/м² - инфузия в течение 1 часа на 8, II, 15, 18-й день.

Вторая фаза. Условия для начала 2-й фазы протокола II: отсутствие инфекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лейкоциты больше 2-10 ⁹/л; гранулоциты больше 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Циклофосфан 1000 мг/м², инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе 1.

6-Тиогуанин (6-TG) 60 мг/м² внутрь в 36-49-й дни, всего 14 дней.

Цитозар (ARA-C) 75 мг/м² внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня; 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг/м².

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й день от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение головы начинается с 38 дня протокола II. Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения ЦНС.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет (общая длительность XT 2,5 года от начала лечения) двумя препаратами.6-Меркаптопурин50 мг/м² внутрь, ежедневно.Метотрексат 20 мг/м² внутрь 1 раз в неделю. В день приема метотрексата необходимо контролировать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживающей терапии в зависимости от уровня лейкоцитов.

Больные HRG после 33-го дня от начала XT-лечения ведутся по рецидивным протоколам лечения ОЛЛ.

Осложнение цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин – нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин – кардиотоксичность (кардиомиопатия-тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа – аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан – геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифическиеосложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек – нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.

Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA

Детям с анемией и Hb менее 70 г/л и гематокритом ниже 30% переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 10⁹/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают).

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного факта широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуется.

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксициклофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатываются методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга с предварительным введением колониестимулирующих факторов – гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение a-интерферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина 2, вакцинация BCG (по схеме!).

Больным острым лейкозом рекомендуется высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белка, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не надо называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам. Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данным.

Диспансерное наблюдение

Осуществляется гематологом специализированного центра и участковым педиатром. Учитывая, что больной практически во время получает цитостатическую терапию, необходимо не реже 1 раза в 2 недели делать анализ крови. При поддерживающей терапии цитостатики назначают один раз в неделю, перед этим необходимо подсчитать число лейкоцитов, так как если их менее 1000 в 1 мкл (1х10 ⁹/л), то препараты не назначают. Дают медикаменты, способствующие увеличению количества лейкоцитов (экстракт элеутерококка по 1 капле на год жизни 2 раза в день, нуклеинат натрия, дибазол, пентоксил, метацил), и лишь при увеличении числа лейкоцитов более 1,5х10⁹/л возобновляют цитостатическую терапию. Миелограмму делают перед и после каждого курса реиндукции, которые проводят в стационаре.

Не показано изменение климатических условий. Ребенок освобождается от профилактических прививок, занятий физкультурой. Его надо оберегать от физических нагрузок, психических травм, охлаждения, случайных инфекций. Занятия по школьной программе не противопоказаны, но лучше заниматься дома, так как в школе, особенно в зимне-весенний период, часты ОРЗ среди детей.

Прогноз

К сожалению, по клинике в момент постановки диагноза ОЛ не всегда можно с уверенностью говорить о прогнозе. Среди больных ОЛЛ выделяют группу детей стандартного риска с благоприятным, как правило, прогнозом и группу больных высокого риска (чаще всего с неблагоприятным прогнозом).

Наилучший прогноз при ОЛЛ у больных группы стандартного риска с отсутствием маркеров В- и Т-клеток на лимфобластах, но имеющих ОЛЛа (общий антиген для ОЛЛ). Вообще 95% всех детей с ОЛЛ достигают ремиссии к концу первого месяца терапии. У 75-95% больных с О-клеточным вариантом ОЛЛа-положительных при рациональной терапии ремиссия длится 5 лет, при отсутствии ОЛЛа такой длительности ремиссия бывает лишь у 60%, а при пре-В и В-вариантах, Т-клеточном ОЛЛ переживают 5 лет лишь 40-50% больных. Примерно такой же процент 5-летнего выживания при ОнЛЛ. При этом, чем более зрелые клетки выявляются при ОнЛЛ, тем хуже прогноз. В настоящее время по данным мировой литературы вероятность излечения ОЛЛ составляет, по крайней мере, 50-70%, ОМЛ – 15-30%. Вероятность излечения меньшая при обнаружении у больного любых видов транслокаций.

Безусловно, прогноз очень зависит и от активности поддерживающей и противорецидивной терапии; качества диспансерного наблюдения и применения химиопрепаратов; возможностей подбора донора, совместимого по HLA, для пересадок костного мозга или обработки и хранения собственного костного мозга, полученного в ремиссию; наслаивающихся инфекционных осложнений; индивидуальной чувствительности больного к побочным эффектам применяемых химиопрепаратов, наличия у него гена множественной резистентности к лекарствам (mdr-ген).

Обычно рецидивы ОЛ наступают в первые 2 года после достижения первой ремиссии. Считается, что если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года и у мальчиков 3 года, то можно ставить вопрос о прекращении терапии. При этом проводят цитогенетические и другие методы исследования (поиски онкогенов, клеток с маркерами АЛЛа и др.). Специфические поломки хромосом, онкогены в настоящее время выявляют сравнительно дешевым и нетрудоемким способом, с помощью полимеразной цепной реакции. На фоне поддерживающего лечения или после его окончания возможно появление других опухолевых заболеваний – В-клеточной лимфомы и др. Описаны случаи рецидива ОЛЛ через 4 и даже 9 лет после отмены терапии, т.е. говорить о выздоровлении ребенка, перенесшего ОЛЛ, даже после окончания специфической терапии надо очень осторожно.