НАРУШЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

(гиперплазия, гипоплазия, диффузные, узловые зобы, опухолевый рост)

В большинстве случаев пролиферативные процессы представлены доброкачественными опухолями аденомами, в 1% – карциномами. Возможно также развитие лимфом, сарком и метастатических опухолей трахеи пищевода. Опухоли в щитовидной железе представлены обычно одиночными узлами. И аденомы (90%), и карциномы (10%) могут малоактивно захватывать йод, их называют «холодными». Узлы с высоким захватом йода – «горячие», как правило, являются доброкачественными аденомами.

В этиологии рака щитовидной железы выделяется радиационный фактор. Способствующими условиями являются наличие тироидита Хасимото и мультинодулярного зоба, что объясняется экспрессией онкогенов.

По морфологии среди карцином щитовидной железы выделяют:

1. Папиллярный рак (75-85%) – эта форма рака патогенетически связана с гиперэкспрессией протоонкогена RET после его транслокации в хромосоме 10, и далее в атипичных тироцитах накапливается онкобелок PTC. Папиллярный рак не синтезирует гормоны, метастазирует в регионарные лимфоузлы, реже – в легкие.

2. Фолликулярный рак (до 20%) с метастазами. Часто наблюдается у пожилых и в районах с эндемическим дефицитом йода. Сопровождается гипертирозом благодаря сохраняющемуся ответу тироцитов на ТТГ.

3. Медуллярный рак (5%). Представляет собой нейроэндокринную апудому из С клеток щитовидной железы. Опухоль секретирует кальцитонин, а иногда ВИП, серотонин, соматостатин. В клетках опухоли откладывается эндокринный амилоид. Гиперпродукция кальцитонина протекает без особых симптомов нарушения кальциевого обмена. Медуллярная карцинома имеет лучший прогноз.

4. Недифференцированные карциномы (5%) являются самыми агрессивными опухолями человека.

Доброкачественные аденомы представляют собой одиночные гиперпластические узлы с фолликулярной структурой – капсулой. Тироциты узла в основном неактивны и не секретируют тироидные гормоны («холодные узлы»). Редко встречается аденома с тиротоксикозом, способная автономно секретировать тироидные гормоны без участия ТТГ.

ТИРОИДИТЫ

Тироидиты– заболевания, обязательным компонентом которых является воспаление. По клиническому течению выделяют острые, подострые и хронические тироидиты, которые отличаются этиологий (инфекционный, неинфекционный, неизвестной природы) и патогенезом (иммунный и неиммунный).

Острый гнойный тироидит – этогнойное инфекционное воспаление щитовидной железы вызываемое патогенной микрофлорой. Патогенез болезни представляет собой типичное острое воспаление, проявляющееся местными признаками и ответом острой фазы. Гормональные функции железы благодаря действию гипоталамо-гипофизарных сервомеханизмов остаются в пределах нормы, хотя бывают лихорадка, лейкоцитоз и проявления ответа острой фазы.

Острый негнойный тироидит представляет собой асептическое воспаление железы в ответ на действие физических факторов (травма, облучение) и может сопровождаться преходящими симптомами гипертироза.

Подострый тироидит (синонимы – гранулёматозный тироидит, гигантоклеточный тироидит или тироидит) имеет вирусную этиологию. Предполагается участие вирусов кори, свинки и других. Из-за образования в железе лимфокинов, влияющих на тироциты, а также из-за утечек при разрывах фолликулов концентрация тироидных гормонов в первые дни может повышаться, а затем несколько снижается, что сопровождается соответствующими компенсаторными изменениями секреции ТТГ. Заболевание само ограничивается в течение полутора-трёх месяцев, не оставляя структурных и функциональных дефектов.

Хронический тироидит всегда представляет собой иммунопатологическое воспаление щитовидной железы с длительным волнообразным течением, чаще всего без тенденции к спонтанному самоограничению. Хронический тироидит известен в трёх вариантах.

1. Хронический неспецифический лимфоцитарный тироидит с преходящим гипертирозом (иногда характеризуется, как подострый лимфоцитарный тироидит) – доброкачественное иммунопатологическое поражение железы с гиперчувствительностью замедленного типа, имеющее тенденцию к медленному, малосимптомному течению. Этиология болезни неизвестна, предполагается роль не идентифицированных вирусов. Болезнь поражает лиц среднего возраста, в основном, женщин в послеродовом периоде. Чаще других болеют носители антигена ГКГС DR₅. Незначительна лимфоидная инфильтрация железы малыми лимфоцитами ведет к некоторому ее увеличению. Титр антитироидных аутоантител в крови слабо выражен. Содержание тироидных гормонов в плазме транзиторно возрастает, что ведёт к снижению уровня ТТГ и скорости захвата радиоактивного йода. Затем, в течение 2-8 месяцев, содержание тироидных гормонов нормализуется, однако уровень стимуляции поглощения йода при введении экзогенного ТТГ остается на длительное время пониженным. Бывает фаза транзиторного гипотироза. Клиническое значение болезни определяется тем, что данная форма тироидита вызывает преходящий гипертироз и служит, вероятно, второй по частоте после базедовой болезни причиной этого синдрома.

2. Аутоиммунный хронический тироидит Хашимото (названный так в честь японского хирурга X. Хашимото) – наиболее часто встречающийся вид тироидита. Заболеваемость им неуклонно увеличивается. В 95% случаев болеют женщины молодого и среднего возраста. Другой значимой популяцией, поражаемой аутоиммунным хроническим тироидитом Хашимото, являются подростки на фоне предшествующей ювенильной гиперплазии железы, с которой он связан патогенетичеки. Дело в том, что усиление пролиферации тироцитов в патологических и нормальных условиях предусматривает участие ростостимулирующих аутоантител против белковых эпитопов рецептора ТТГ. Хотя дети и подростки не составляют большинства пораженных аутоиммунным тироидитом, он, тем не менее, служит главной причиной гипотироза и зоба в педиатрии и у населения районов с геохимически достаточным поступлением йода.

Тироидит Хашимото – это прогрессирующее аутоиммунное заболевание, которому свойственны параллельное развитие гиперчувствительности немедленного и замедленного типов против антигенов щитовидной железы. Цитотоксические лимфоциты и аутоантитела поддерживают по мере разрушения ткани железы тенденцию к постепенному развитию гипотироза. Вначале состояние пациентов эутироидное, но оно достигается за счёт активации продукции ТТГ и захвата йода железой при ее сниженном функциональном резерве. Затем в течение длительного времени существует латентный гипотироз с компенсаторным возрастанием перехода Т₄ в Т₃ и снижением уровня первого при нормальной концентрации второго. Наконец, падают концентрации обоих тироидных гормонов, и гипотироз становится манифестным. Считается, что не менее 90% случаев приобретенного гипотироза, включая многие квалифицируемые как микседема, начинается с явного или субклинического аутоиммунного хронического тироидита. В отличие от всех иных форм воспаления данного органа при тироидите Хашимото вследствие лимфоцитарной инфильтрации железа может очень значительно увеличиваться, имеет плотноэластическую консистенцию, что иногда образно характеризуется клиницистами как «лимфоаденоидный зоб». Истинная гиперплазия железы при тироидите Хашимото не выражена. Однако, лимфопролиферативные изменения так характерны, что при биопсии в железе иногда видны даже вторичные лимфоидные фолликулы, как будто сама она становится периферическим лимфоидным органом. Наряду с малыми лимфоцитами, присутствуют плазматические клетки. Коллоидные фолликулы уменьшены и немногочисленны. Они содержат по периферии особые, крупные обладающие ярко-эозинофильной, содержащей много митохондрий и лизосом цитоплазмой клетки Хюртля, результат метаплазии фолликулярного эпителия вероятно, происходящие из В-клеток Аскенази. Эти клетки, иногда отмечаемые и при других тиропатиях, формируют гиперпластические узелки. По мере развития болезни прогрессирует фиброз железы, не выходящий за пределы её капсулы.

Описана семейная наследственная форма аутоиммунного тироидита. Что касается его приобретённой разновидности, то важную роль в этиологии болезни в последнее время придают генетической предрасположенности (в 3,2-3,7 раза повышена вероятность развития данной формы тироидита у носителей гаплотипов ГКГС, включающих гены DR₃ или DR₅, a также B₈). Провоцирующим событием у предрасположенных индивидов может быть вирусная инфекция или применение с лечебной целью интерферонов (особенно, α- и β-интерферонов) и интерлейкина-2. Патогенность этих цитокинов доказана при изучении развития тироидита Хашимото в катамнезе больных вирусным гепатитом С, получавших курсы интерферонотерапии.

Упомянутые цитокины способствуют повышению экспрессии антигенов ГКГС I класса и аномальной экспрессии антигенов ГКГС II класса на тироцитах. Тироидит Хашимото может наблюдаться в структуре системных аутоиммунных заболеваний с не органоспецифическими аутоантителами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шёгрена). Больные аутоиммунным тироидитом находятся в группе повышенного риска развития В-клеточных лимфом и папиллярного рака щитовидной железы. При длительном существовании тироидита Хашимото эти новообразования поражают до 5% больных. У больных отмечается дефицит супрессорной функции в отношении определённых клонов лимфоцитов. Болезнь часто сочетается с иными аутоиммунными эндокринопатиями и аутоиммунными рецепторными заболеваниями (среди них инсулин зависимый сахарный диабет, болезнь Аддисона – сочетание, наблюдаемое в виде синдрома Шмидта, пернициозная анемия, болезнь Верльгофа, гипопаратироз).

Наиболее характерная иммунопатологическая находка при данной форме аутоиммунного тироидита – аутоантитела к тироидной пероксидазе. Их титр коррелирует с тяжестью заболевания и нарушением гормональных функций железы. Аутоантитела к тироглобулину, ядерным и иным тироцитарным аутоантигенам также часто обнаруживают у таких больных, но им приписывают иные свойства. Если антипероксидазные аутоантитела обладают цитотоксичностью и патогенетическим действием, то антитироглобулиновые играют, по одним данным, скорее, свидетельскую роль, а по другим – коррелируют с ходом гиперчувствительности замедленного типа и, возможно, катализируют протеолиз тироглобулина. Могут присутствовать аутоантитела против нетироглобулиновых белков коллоида.

При тироидите Хашимото развитие гуморальных проявлений аутоиммунитета имеет опережающий характер по отношению к клеточным цитотоксическим механизмам и гипотирозу. Поэтому существенные титры аутоантител против тироглобулина и тироидной пероксидазы обнаруживаются уже в начале болезни. Например, у младших подростков они фиксируются в крови на фоне ювенильной гиперплазии органа до формирования клинически значимых проявлений тироидита. Аутоантитела к рецепторам ТТГ наблюдаются при тироидите Хашимото, но чаще всего бывают блокирующими, а не стимулирующими, как при базедовой болезни, способствуя развитию гипотироза.

Как уже отмечалось выше, при наличии в дополнение к перечисленным иммунопатологическим эффекторам стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ больной может развивать комбинированную картину базедовой болезни и тироидита Хашимото – «хашитоксикоз». При хашитоксикозе содержание Т₃ и Т₄ повышено, а уровень ТТГ и скорость захвата радиойода понижены. Следует подчеркнуть, что аутоиммунитет против щитовидной железы – физиологическое явление. В низких титрах различные антитироидные аутоантитела присутствуют у 50-90% клинически здоровых индивидов, особенно пожилых женщин. Для тироидита Хашимото, как и для иных аутоиммунных тиропатий, характерны высокие титры аутоантител, свидетельствующие не просто о проявлении аутоиммунитета, но о наличии аутоаллергии к щитовидной железе.

3. Хронический фиброзно-инвазивный тироидит Риделя (синоним: струма Риделя) является самым редким из хронических тироидитов. Фиброз не только охватывает всю железу, но и распространяется на соседние структуры шеи, а нередко это сочетается с фиброзом языка и околоушных слюнных желез, средостения и ретробульбарным и ретроперитонеальным фиброзом. ТироидитРиделя, видимо, является элементом в структуре системного иммунопатологического расстройства соединительной ткани. Чаще болеют пожилые женщины. Железа приобретает каменную плотность и неподвижна при пальпации относительно соседних тканей. Пока сохраняются остатки тироцитов, состояние больной может быть компенсированным эутироидным. Как результат атрофии тироцитов развивается гипотироз. В механизмах болезни предполагается участие гиперчувствиетельность немедленного и замедленного типа.

У больных отмечается смешанная нейтрофильно-мононуклеарная инфильтрация железы, в крови регистрируются различные антитироидные аутоантитела, в железе – васкулит. Вероятно, большое значение имеет выработка цитокинов, содействующих фиброгенезу – тромбоцитарного фактора 4, фактора роста фибробластов и т.п. СтрумаРиделя может вызвать стридор, сдавливая трахею.