Острые лимфоидные лейкозы

Острые лимфоидные лейкозы (острые лимфобластные лейкозы). ОЛЛ являются самой распространённой опухолью кроветворной ткани у детей. У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируются в 75% случаев острых лейкозов. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года. Второй подъём, но не столь существенный, отмечается в возрасте 50-60 лет.

Различают более 20 вариантов В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ, в том числе 9 вариантов по иммунофенотипу, но неспецифицированных по генотипу, и более 10 вариантов В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ по наличию закономерно повторяющихся хромосомных и генных аномалий с формированием слитных генов и химерных белков, влияющих на характер течения, прогноз заболевания и чувствительность опухолевых клеток к специфической терапии. Среди последних выделяют В-ОЛЛ, ассоциированный с t(9;22)(q34;q11.2) с формированием слитного гена BCR-ABL1, продуктами которого являются химерные белки p210 kD и p190 kD. Он диагностируется у 25% больных В-ОЛЛ с продукцией обоих видов химерных белков и у 2 – 4% детей, страдающих В-ОЛЛ с продукцией химерного белка р190 kD. Как известно, р210 kD является маркерным белком хронического миелоидного лейкоза. Возможно, В-ОЛЛ, ассоциированный с BCR-ABL1, развился из мутированной стволовой кроветворной клетки костного мозга. Выявление BCR-ABL1 при В-ОЛЛ указывает на крайне неблагоприятный прогноз и, видимо, отчасти объясняет безуспешность лечения взрослых с ОЛЛ. Крайне неблагоприятным прогнозом характеризуется также В-ОЛЛ, ассоциированный с t(v;11q23) – транслокацией между геном MLL на хромосоме 11q23 и целым рядом вариантных (v) генов (чаще всего с геном AF4 хромосомы 4q21, геном ENL хромосомы 19p13 и геном AF9 хромосомы 9p22). В-ОЛЛ с реаранжировками гена MLL чаще встречается у младенцев до 6-ти месячного возраста, как правило, с увеличением в периферической крови количества лейкоцитов более 100,0×10⁹/л и часто неблагоприятным исходом. Т-ОЛЛ у детей младшего возраста, среди которых Т-ОЛЛ с реаранжировками гена TCR (Т-клеточного рецептора) – альфа и дельта TCR-локусов на хромосоме 14q 11.2; бета-локуса на хромосоме 7q35; и др. характеризуются тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом. Пациенты с этими формами Т-ОЛЛ составляют группу высокого риска.

Таким образом, идентификация генетических аномалий бластных клеток не только диагностирует вариант ОЛЛ, но и предопределяет прогноз, а значит, и программу лечения. Большинство В- и Т-ОЛЛ, согласно цитоморфологической, иммунофенотипической, цитохимической, цитогенетической и другим характеристикам бластных клеток, имеют своих периферических «двойников», называемых В,- Т-лимфобластными лимфомами (В/Т-ЛБЛ). Поэтому в классификации рядом с названием острого лимфоидного лейкоза (В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ) обычно употребляется термин «лимфома»: В/Т ОЛЛ / В/Т ЛБЛ. В/Т ЛБЛ – неоплазмы (с той же структурой, что и В/Т-ОЛЛ) из злокачественно трансформированных коммитированных В/Т-клеточных предшественников лимфопоэза, первично вовлекающие в опухолевый процесс лимфоузлы, тимус с возможным последующим распространением в костный мозг и периферическую кровь в результате опухолевой прогрессии. Как видно из определения понятий, дифференцировать лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы сложно. По международной конвенции, термин «лимфобластная лимфома» используют, когда процесс ограничен локальным поражением без или с минимальными признаками вовлечения периферической крови и костного мозга в опухолевое заболевание. При обширном распространении опухолевых бластных клеток в костном мозге и периферической крови процесс закономерно именуется лимфобластным лейкозом.

Диагноз В/Т-ОЛЛ устанавливается в случае обнаружения в костном мозге ≥20% опухолевых лимфобластов. Классификация FAB (1976г.) выделила 3 морфологических типа лимфобластов, однако не являющихся диагностическими критериями вариантов ОЛЛ.

L1 тип– мономорфные мелкие бласты с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, скудной цитоплазмой, наличием округлых ядер с конденсированным хроматином, не визуализированными нуклеолами, встречающиеся при ОЛЛ у детей (рис. 29а).

L2 тип – полиморфная популяция крупных и средних лейкозных бластов с ядрами разнообразных очертаний, обширной цитоплазмой с меньшим ядерно- цитоплазматическим соотношением, встречающаяся в большинстве случаев ОЛЛ (рис 29б).

L3 тип – единственный тип лимфобластов с уникальными морфологическими особенностями: крупные бласты с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, нежной сетью хроматина, отчётливыми нуклеолами, базофильной, вакуолизированной цитоплазмой, характерные для ОЛЛ/лимфомы Беркитта. Лимфобласты имеют резко положительную PAS-реакцию (на гликоген и полисахариды) в виде гранул и не содержат миелопероксидазу, неспецифическую эстеразу, характерные для миелоидных бластов. Основной метод дифференцирования Т- и В-лимфобластов, а значит, Т- и В- лимфобластных лейкозов, является иммунофенотипирование (рис 29в).

а б в

Рисунок 29. Острые лимфобластные лейкозы. × 1000 а –L1,

б –L2, в –L3.

Картина периферической кровипри ОЛЛхарактеризуется высоким процентным содержанием бластов, часто лейкемическим характером лейкоза (особенно при Т-ОЛЛ), ранними анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией. Причём при количестве лейкоцитов выше 30×10⁹/л педиатрические больные уже относятся к группе высокого риска с крайне неблагоприятным прогнозом. В костном мозге выявляется тотальная бластная метаплазия, нередко с отсутствием мегакариоцитов (последнее лежит в основе геморрагического синдрома). При ОЛЛ преобладает генерализованная или регионарная лимфоаденопатия, более выраженная при Т-ОЛЛ (медиастинальная лимфоаденопатия). Нейролейкемия (более выраженная при Т-ОЛЛ), гепатоспленомегалия, оссалгии и артралгии, интоксикационный, инфекционно-септический, геморрагический синдромы характерны для Т- и В-ОЛЛ. В развернутой стадии ОЛЛ при биохимических исследованиях сыворотки крови выявляются высокий уровень ЛДГ (больше 1000 ед./л), гиперурикемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия в связи с усилением цитолиза опухолевых клеток при лейкемических лейкозах. Значительное увеличение содержания кальция и фосфора в крови может быть также связано с массивной инфильтрацией костного мозга бластами и повышенной продукцией в них похожей на паратгормон субстанции, что способствует вымыванию кальция и фосфора из разрушенных активированными остеокластами костей. У больных ОЛЛ, как правило, регистрируется лактат-ацидоз.