Глутаминовая и аспарагиновая кислоты

Глутаминовая кислота (глутамат) – это главный возбуждающий медиатор ЦНС. Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5-10 г. Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, что предохраняет от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь необходимый ЦНС глутамат синтезируется прямо в нервной ткани. Данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат довольно много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет собственно медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит прямо в пресинаптических окончаниях; основной предшественник – аминокислота глутамин.

Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.

Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), АМРА-рецепторы (агонист альфа-амино-гидрокси-метил-изоксанол-пропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Наибольшее внимание уделяется в настоящее время первому из них. NMDA-рецепторы широко распространены в ЦНС: от спинного мозга до коры больших полушарий. Наивысшая их плотность обнаружена в гиппокампе.

NMDA-рецептор (рис. 13) характеризуется целым рядом структурных и функциональных особенностей, и, видимо, имеется большое число модификаций NMDA-рецептора, отличающихся иногда своими свойствами (например, чувствительностью к иону Mg²⁺). В структуре рецепторного белка выделяют, во-первых, участок связывания агонистов (NMDA) и конкурентных антагонистов – то есть собственно активный центр рецептора; во-вторых, область ионного канала с участками связывания ионов Mg²⁺ и особых канальных блокаторов; в-третьих, несколько областей, присоединяющих дополнительные вещества-регуляторы, из которых наиболее известна аминокислота глицин.

Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-рецептора. Происходит это при весьма низких концентрациях аминокислоты – меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает. Однако при полном отсутствии глицина их не вызывает и глутамат.

Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять движение, прежде всего, ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Mg²⁺ (что обычно и наблюдается в некоторое время не работавшем синапсе).

Магниевый блок снимается, если мембрана деполяризуется до -30-50 мВ. Такая деполяризация в реальных условиях происходит при срабатывании других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат "магниевых пробок" может занимать значительное время (часы), и в течение всего этого периода синапс будет сохранять повышенную активность. Данное явление получило название долговременной потенциации. Оно является основным механизмом одного из типов кратковременной памяти. Канальные блокаторы (кетамин, дизоцилпин – синоним МК-801, и др.) перекрывают канал NMDA-рецептора и прерывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление "пробки", и соответствующий препарат оказывается устойчиво связан с внутренней поверхностью канала. В других случаях блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя подобно ионам Mg²⁺, покидая канал при деполяризации мембраны. Последний вариант оказался весьма перспективным с точки зрения клинического применения.

Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Nа⁺ и Са²⁺ означает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, т.к. ионы кальция способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников.

Избыточная активация этого механизма таит в себе определенную опасность. Если каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долгое время, в клетку войдет очень много Са²⁺. В результате произойдет активация очень большого количества внутриклеточных ферментов, и взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейротоксическое действие глутамата. С ним приходится считаться при самых разных видах перевозбуждения нервной системы.

Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захватывают многие системы мозга, то есть очень генерализованы. Типичным последствием введения агонистов является заметная активация ЦНС – вплоть до развития судорог. Особенно известна в этом смысле каиновая кислота – токсин одной из водорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах дегенерацию глутаматергических нейронов.

Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на различные стороны работы мозга. Они же нередко способны весьма избирательно снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повешенной тревожности, некоторых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альцгеймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованности изменений. Наиболее перспективной группой оказались блокаторы ионных каналов, причем, как уже упоминалось, не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин, будипин, мемантин). Внедрение этих препаратов во врачебную практику в настоящее время только начинается. По-видимому, они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, которые возникают как результат недостаточно прочного удержания "магниевых пробок". В этих же целях пытаются использовать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецептором (ликостинел и др.).

Еще одно соединение, уже получившее практическое применение, называется ламотриджин. Механизм его тормозящего глутаматергическую систему действия заключается в снижении выделения медиатора в синаптическую щель. Ламотриджин является перспективным для лечения эпилепсии препаратом, особенно при использовании в сочетании с агонистами ГАМК.

Наконец, особой категорией веществ, связанных с деятельностью NMDA-рецепторов, являются "прочные" блокаторы их ионных каналов. Наиболее известен среди них кетамин (синоним – калипсол). В клинике он используется как препарат, оказывающий мощное анальгезирующее (уменьшающее боль) действие, а также вызывающий быстрый наркоз. Побочным эффектом кетамина является появление галлюцинаций. Галлюцинаторное действие значительно более выражено у второго препарата данной группы – фенциклидина. Он исходно также использовался для обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив "значение" как наркотик-галлюциноген.

Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в основном путем захвата глиальными клетками (астроцитами). Далее происходит ее превращение в различные аминокислоты, в частности, аспарагиновую и гамма-аминомасляную.

Аспарагиновая кислота (аспартат) также может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора. По своей химической формуле она очень близка к глутаминовой и действует на те же рецепторы. Эта кислота похожа на глутаминовую и действует на те же рецепторы. Встречается этот медиатор относительно редко. Так, в спинном мозгу аспартат содержится в возбуждающих интернейронах, регулирующих различные врожденные рефлексы. Много аспартата в нижней оливе – особом ядре на вентральной (передней) поверхности продолговатого мозга. Именно он является медиатором лазающих волокон, направляющихся из нижней оливы к мозжечку. Входя в кору мозжечка лазающие волокна образуют синапсы на клетках Пуркинье. Срабатывание таких синапсов воздействует на системы вторичных посредников и вызывает различные метаболические изменения. В результате на длительное время (несколько часов) снижается эффективность синапсов между параллельными волокнами и дендритами клеток Пуркинье. Это явление названо долговременной депрессией. Оно играет важную роль в процессах моторного обучения. При повреждении нижней оливы выработка новых двигательных навыков резко затрудняется.