Метаболизм лекарственных веществ

Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. (Рис.2)

Рис. 2 Пути биотрансформации ЛС в организме

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты. В этом случае речь идет о «пролекарстве».

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальнымферментам печени, поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Выделение лекарственных веществ из организма (экскреция)

Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Гидрофильные (растворимые в воде) вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (Рис.3).

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Таким образом, лекарственное средство долго задерживается в организме. Этот циклический процесс носит название кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатический кумуляции) – дигитоксин, дифенин. Это необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень и больным с заболеванием печени.

МЕТАБОЛИЗМ

АБСОРБЦИЯПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Метаболиты

ЛС

Глава 2.2 Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел общей фармакологии, рассматривающий механизмы и локализацию действия лекарственных средств, изменения в органах и тканях под действием лекарственных веществ, т.е. фармакологические эффекты.

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия.

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

1 - Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами. Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы. (Рис.4).

Нервное окончание

Рис. 4 Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

2 - Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты;

3 - Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны

4 - Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.

При взаимодействии с соответствующими частями клеток и внеклеточных образований лекарственные вещества вступают в химические связи: ионные, ковалентные, ван-дер-ваальсовы и др.

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим. К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие четко обозначенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Виды действия ЛС

Различают несколько видов действия ЛС.

Местное действие – проявляется в местах приложения (нанесения или введения) лекарственного вещества. Таким действием обладают местноанестезирующие, вяжущие средства.

Большинство ЛС при введении в кровь, разносится по организму и оказывает общее или резорбтивное (лат. resorbtio – всасывание) действие на весь организм.

Особенности действия каждого вещества определяются чувствительностью к нему органов и тканей. Резорбтивное действие, сказывающееся преимущественно на определенных органах и тканях, называется избирательным (селективным). Например, избирательное действие сердечных гликозидов на миокард.

Прямое действие проявляется в тканях при непосредственном контакте с лекарством: действие сердечных гликозидов непосредственно на миокард, при этом увеличивается сила его сокращений, а также за счет улучшения кровообращения повышается деятельность почек и усиливается мочеотделение. Такое действие, которое является следствием прямого, называется косвенным.

Разновидностью косвенного действия является рефлекторное, в котором наибольшее значение имеют рефлекторные нервные связи. Воздействие лекарственного средства на ткань приводит к раздражению и возбуждению чувствительных нервных рецепторов. Возбуждающие импульсы по рефлекторной дуге передаются в ЦНС и на другие органы и ткани, вызывая изменение их деятельности. Например, горчичники, положенные на грудную клетку, раздражают кожные рецепторы и рефлекторно улучшают трофику ткани легких.

Действие ЛС называется обратимым, если изменения в органах и тканях исчезают после прекращения его применения (например, средства для наркоза), и необратимым, если изменения не исчезают (прижигающие, коагулирующие, цитостатические средства).

Различают главное и побочное действие.

Под главным понимают положительное, желаемое, лечебное действие лекарства, которое обуславливает его применение, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью. Так как ЛС может обладать многосторонним полезным действием на организм, применение его в лечебной практике в основном определяется какой-либо одной стороной этого действия.

Между тем главное действие часто сопровождается и нежелательным отрицательнымпобочнымдействием. Например, ацетилсалициловая кислота используется в качестве жаропонижающего, противовоспалительного средства, но в то же время вызывает осложнение со стороны желудка.

Нежелательные побочные эффекты различают неаллергической и аллергической природы.

Неаллергическими побочными эффектами считают те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Нежелательное действие может быть направлено на нервную систему, кровь, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки и т. д.

Аллергические побочные эффекты неспецифичны, не зависят от дозы, устраняются противоаллергическими средствами. Лекарственные средства выступают в данном случае в роли антигенов (аллергенов).

При передозировке (выше максимальной терапевтической дозы) вещества списка А и Б проявляют токсическое действие. Оно проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов и систем.

При назначении лекарственных средств беременным женщинам возможно их отрицательное действие на развитие плода. При приеме некоторых ЛС в первом триместре беременности (первые 12 недель) может быть нарушение внутриутробного развития плода и появление врожденных уродств (заячья губа, отсутствие конечностей и др.). Такое действие называется тератогенным (от греч.teras – урод).

Неблагоприятное действие веществ на плод также в начале беременности, приводящее к гибели плода и выкидышу, обозначают термином эмбриотоксическое (от греч. embryon – зародыш) действие.

В первые 2-3 месяца беременности рекомендуется лекарственные средства не назначать или применять только по абсолютным показаниям. В более поздние сроки беременности неблагоприятное действие веществ, проникающих через плацентарный барьер в ткань плода, обозначается термином фетотоксическое (от лат. fetus – плод) действие (поражение слуховых нервов – антибиотики-аминогликозиды, нарушение развития костной ткани – тетрациклины).

К отрицательному токсическому действию также относится канцерогенное (от лат. cancer – рак) действие – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей, мутагенное (от лат. mutacio – изменение и греч. genos – происхождение) действие – способность веществ вызывать повреждение зародышевой клетки и генетического аппарата, проявляющееся в изменении генотипа потомства.

Классификация нежелательных эффектов:

Тип А – зависимые от дозы (75%);

Тип В – независимы от дозы (иммунно-аллергические) (25%);

Тип С – эффекты при длительном применении (синдром отмены,

лекарственная зависимость, толерантность);

Тип Д – отсроченные эффекты (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).