Метаболический атипизм опухолевых клеток

Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) клеток новообразования заключается в существенном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико‑химические параметры опухолевых клеток и новообразования в целом.

•Атипизм обмена нуклеиновых кислот

В опухоли повышен синтез ДНК и РНК.

Причиной этого является экспрессия онкогенов, а также, по‑видимому, и некоторых других генов опухолевой клетки. Экспрессии генов в клетках бластомы существенно облегчена благодаря: – уменьшению содержания в них гистонов и других ядерных белков-супрессоров синтеза ДНК и – увеличению кинетической активности ДНК- и РНК-полимераз, а также других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот. Повышенная экспрессия генов опухолевых клеток обеспечивает интенсификацию синтеза в них белков: как структурных, так и ферментов. Это способствует реализации других проявлений опухолевого атипизма (роста, структуры, функции).

•Атипизм белкового обмена

Белковый обмен в новообразованиях характеризуется несколькими особенностями: – усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль – ловушка азота»); – интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов); – изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма,лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой, способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

•Атипизм обмена углеводов

Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:

– активацией транспорта в клетки опухоли глюкозы и утилизации ее бластомой (феномен «опухоль – ловушка углеводов»). При этом выявляется три важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: 1) возрастание в несколько раз включения глюкозы в реакции гликолиза; 2) устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера), что обусловлено снижением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; 3)отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальны;

– уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезеАТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80–85%, то в опухолях – лишь на 10–50%;

–интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

Причинами атипизма углеводного обмена в опухолях являются:– увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле и – повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Атипизм углеводного обмена способствует:– обеспечению энергией значительно интенсифицированных в новообразовании пластических процессов; – существенному повышению устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно – увеличению их выживаемости; –– активации реакций пентозофосфатного цикла и синтеза пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.

•Атипизм обмена липидов

Атипизм метаболизма липидов характеризуется рядом особенностей:

– значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);

– активацией синтеза липидных структур клеток;

– интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины этих отклонений: – повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов; – подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

Измененный липидный обмен в новообразованиях связан с интенсификациейэнергетического и пластического обеспечения усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур активно делящихся бластомных клеток. Небезынтересно, что указанные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

•Атипизм обмена ионов и воды

В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и в межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [K⁺] и [Cu²⁺]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах – [Na⁺], магния, цинка и других.

Причинами дисбаланса ионов и жидкости в новообразованиях являются: – дефекты структуры клеточных мембран; – изменение активности и содержания ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na⁺,K⁺‑АТФазы, Ca²⁺‑АТФазы и др.); –повышение осмотического давления в опухолевых клетках; – разрушение клеток.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.

•Атипизм обмена витаминов

Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани характеризуются тем, что:

– многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также – субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;

– различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина E. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По‑видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям свободных радикалов.

•Общие признаки обменного атипизма

Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма, для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ (рис.18–5). К наиболее значимым среди них относят:

– активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»).Это обеспечивает значительно усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией;

– преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими;

– утрата метаболической специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными – дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведёт к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ);

– снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

– «ускользание» метаболизма новообразований от системных – нейрогенных и гормональных–регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.

– переход опухолевых клеток на более простые механизмы регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ – цитокинов, образуемых соседними клетками).

В целом указанные и другие особенности атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения её «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ Рис 18 06 Общие проявления метаболического атипизма в клетках опухоли»

Рис.18–5.Общие проявления метаболического атипизма в клетках опухоли.

Атипизм функций

Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже – повышены.

•Гипофункция

Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом характеризуются сниженным уровнем функционирования в связи с их пониженной степенью дифференцировки.

•Гиперфункция

Иногда наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких‑либо веществ. Так, ряд гормональноактивных новообразований желёз внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относятся феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулома (опухоль из β-клеток поджелудочной железы), рак щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желёз.

•Дисфункция

В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака лёгкого – гормоны аденогипофиза или биогенные амины.

Причина опухолевой дисфункции: экспрессия в клетках новообразований генов, программирующих синтез белков, специфичных для других типов клеток.

В целом, функциональный атипизм опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также – расстройство жизнедеятельности организма–опухоленосителя. Учитывая это в онкологии рост новообразования у пациента рассматривают как опухолевую болезнь.

Метастазирование

Метастазирование– одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста – представляет собой перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развитие опухоли того же гистологического строения, что и основного, но в другой ткани или в другом органе.