Транспорт токсичных веществ через клеточные мембраны

Основным препятствием для распределения водорастворимых веществ в организме являются плазменные мембраны клеток. Именно процесс диффузии через этот барьер будет определять накопление вещества внутри клеточного объема, т.е. переход от распределения в 14 л воды (внеклеточная жидкость) к распределению в 42 л. Первый из этих обменов соответствует распределению маннита, который не проникает в клетки тканей, а второй – распределению мочевины, которая свободно проходит через мембраны клеток, растворяясь во всем водном секторе. Объемы распределения других веществ можно сравнивать с объемом распределения маннита или мочевины.

Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но отличаются по функциональным свойствам. Они представляют собой подвижные структуры, образованы белково-фосфолипидными комплексами и обладают ограниченной проницаемостью для различных соединений. В настоящее время за основу принимается гипотеза трехслойной мембраны Доусона-Даниелли. Два белковых слоя, из которых один обращен в сторону цитоплазмы, а другой к внешней стороне, заключают слой двойного липида. Снаружи липидных слоев с «плавающими» в них белками находится карбогидратная «шуба», состоящая из разных олигосахаридов, полимеров, включающих десятки типов моносахаридов, в том числе глюкозу. Одна из предполагаемых функций этой «шубы» заключается в способности отличать клетки собственного организма от чужих.

Молекулы фосфолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные группы направлены в сторону белка, а гидрофобные поверхности соприкасаются. Толщина каждого слоя 2–3 нм. Имеется предположение, что в клеточных мембранах существуют ультрамикроскопические поры (каналы), образованные гидрофильным веществом в липидных частях, причем мембраны и поры имеют определенные электрические заряды.

Механизм прохождения веществ через мембраны достаточно сложный, так как на него влияют не только функциональные особенности самих мембран, но и определенные функции протоплазмы и клеточных белков. В целях упрощения объяснения этого механизма выделяют четыре основных типа транспортировки различных веществ.

1-й типхарактерен для нейтральных молекул.Быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высокими липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотические) могут свободно, с минимумом затраты энергии, проникать через клеточные мембраны по законам диффузии. Скорость диффузии вещества (СД), согласно первому закону Фика, определяется уравнением

СД = К·[(А·(С₁ – С₂))/d],

где К – коэффициент диффузии данного соединения; (С₁ – С₂) – градиент концетрации по обе стороны мембраны; d – толщина мембраны.

Коэффициент диффузии яда или лекарственного вещества зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы.

Крупные молекулы, например белки, проникают сквозь мембраны через крупные щели или путем пиноцитоза (везикулярного транспорта). При этом мембрана образует впячивание и как бы полностью обволакивает всю молекулу, которая оказывается внутри клетки в виде пузырька, мигрирующего в интерстициальную жидкость или, реже, в сосуд.

2-й типтранспорта осуществляется посредством молекул-носителей в мембране, которые свободно движутся (осциллируют) между внутренними и наружными ее поверхностями, как, например, транспорт глюкозы в эритроцитах человека. Данный тип мембранного транспорта связан с определенными структурами, обеспечивающими веществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембраны. Транспортируемая молекула обратимо соединяется с носителем в мембране, который свободно движется (осциллирует) между внутренней и наружной ее поверхностями.

3-й типмембранного транспорта связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. Предполагается, что при этом молекула вещества соединяется с носителем. Примером могут служить процессы транспорта ионов калия в клетках млекопитающих, всасывание и выведение веществ в ионизированной форме почечными канальцами и т.д. В качестве носителей обычно служат ферменты, например калий и натрий – зависимая аденозинтрифосфатаза.

4-й типтранспорта касается диффузии через поры, в стенках которых есть положительно заряженные частицы, пропускающие только анионы по принципу фильтрации. Однако существуют каналы, пропускающие неэлектролиты. О максимальной величине этих каналов можно судить по размерам самой крупной молекулы, которую они способны пропускать. Например, мембраны почечных клубочков человека в норме способны пропускать все молекулы, меньшие, чем молекулы альбумина (молекулярная масса 70 000).

Таким образом, в мембранах этого типа транспорт веществ осуществляется по принипу фильтрации. Некоторые природные яды, например тетродоксин, содержащийся в яичниках рыб семейства иглобрюхих, или батрахотоксин, обнаруженный у маленькой колумбийской лягушки, своей молекулой воздействуют на проходимость каналов. Первый из них способен полностью, как пробкой, «закупорить» ионный канал для натрия, другой – повредить механизм закрытия «ворот» этих каналов, и они теряют способность избирательно пропускать ионы. Молекулы некоторых ионофоров (чужеродных веществ), в частности антибиотика грамицидина А, двигаясь в мембране, временами «прошивают» ее насквозь и создают подобие искусственного насоса, способного пропускать ионы. Эти данные имеют большое значение для объяснения механизма действия многих ядов, избирательно воздействующих на проводимость нервного импульса в синапсах.

В последние годы выделена специальная группа веществ, характеризующаяся специфическим мембранотоксическим действием, так называемые мембранотоксины. К их числу относятся эндогенные и экзогенные вещества, обладающие фосфолипазной активностью, в результате которой происходят дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической структуры мембран с последующей гибелью клеток.