В. Иммунологические исследования

1. Преципитирующие антитела.Характерный признак экзогенного аллергического альвеолита — появление в сыворотке преципитирующих антител, обычно IgG. Их легко выявить с помощью простого и хорошо воспроизводимого метода двойной радиальной иммунодиффузии. Однако присутствие в сыворотке преципитирующих антител к какому-либо антигену не является абсолютным доказательством участия этого антигена в патогенезе заболевания. Выявление преципитирующих антител в этом случае свидетельствует лишь о контакте с антигеном и развитии иммунного ответа, который может не проявляться клинически. Преципитирующие антитела выявляются у 90% больных с легким фермера (вариант экзогенного аллергического альвеолита) в острой стадии. Затем в большинстве случаев они исчезают из сыворотки. Эти антитела обнаруживаются в сыворотке 50% здоровых, постоянно контактирующих с тем или иным аллергеном, вызывающим экзогенный аллергический альвеолит. Более чувствительные методы обнаружения преципитирующих антител — иммуноэлектрофорез и иммунофлюоресценция. Отсутствие преципитирующих антител не исключает диагноза экзогенного аллергического альвеолита, поскольку выявить антиген, послуживший причиной заболевания, удается не всегда, а в сыворотке некоторых больных экзогенным аллергическим альвеолитом преципитирующие антитела вообще отсутствуют.

2. Кожные пробы.Кожные пробы при экзогенном аллергическом альвеолите нельзя считать ни чувствительными, ни специфичными, поэтому в настоящее время для диагностики этого заболевания они не применяются. Так, при проведении проб с антигенами термофильных актиномицетов и многих плесневых грибов часто наблюдаются ложноположительные результаты, поскольку эти антигены вызывают неспецифическое раздражение кожи. Положительные результаты кожных проб наблюдаются у здоровых лиц после предварительного контакта с исследуемым антигеном. Ложноотрицательные результаты кожных проб могут быть обусловлены повышенной активностью T-супрессоров.

3.В патогенезе экзогенного аллергического альвеолита играют роль иммунокомплексные аллергические реакции и аллергические реакции замедленного типа, при сопутствующих атопических заболеваниях — аллергические реакции немедленного типа. Контакт с антигеном вызывает у сенсибилизированных лиц образование иммунных комплексов в слизистой дыхательных путей и активацию комплемента. Под действием продуктов этих реакций в очаг поражения мигрируют нейтрофилы, а через 48 ч их сменяют лимфоциты, которые и преобладают в инфильтрате при хроническом течении заболевания. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже у больных экзогенным аллергическим альвеолитом, содержатся T-лимфоциты, которые под действием определенных антигенов органической пыли in vitro начинают размножаться и вырабатывать цитокины. Это свидетельствует об активации клеточного иммунитета. Число клеток в смывах из бронхов у больных экзогенным аллергическим альвеолитом в 5 раз больше, чем у здоровых. Около 70% этих клеток — лимфоциты, в основном CD8. Соотношение CD4/CD8 при экзогенном аллергическом альвеолите не превышает 1:2, тогда как в норме составляет 1,2:1—1,6:1, а при саркоидозе — не менее 2:1. Лимфоциты CD8, выявляемые в смывах из бронхов, — это активированные T-супрессоры и цитотоксические T-лимфоциты. Бронхоальвеолярный лаваж не позволяет оценить тяжесть заболевания, поскольку у сенсибилизированных здоровых лиц количество клеток и соотношение лимфоцитов CD4/CD8 в смывах из бронхов такое же, как у больных экзогенным аллергическим альвеолитом.

Г. Гистологическое исследование.Морфологическая картина экзогенного аллергического альвеолита, вызванного разными антигенами, одинакова. Исключение составляют случаи заболевания, вызванные грибами и пробковой пылью. На ранней стадии в легких откладываются иммунные комплексы и активируется комплемент. Это проявляется васкулитом мелких сосудов легких с выпадением фибрина и инфильтрацией стенок альвеол нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами. У 25—100% больных наблюдается острый бронхиолит. На поздних стадиях заболевания формируются гранулемы без казеозного некроза (как при саркоидозе) и развивается картина интерстициальной пневмонии с инфильтрацией ткани легких лимфоцитами и моноцитами. Спустя несколько месяцев гранулемы исчезают, на первый план выходят пневмосклероз и облитерирующий бронхиолит, эмфизема. У части больных в ткани легких можно обнаружить антиген, послуживший причиной заболевания, IgG, IgA и IgM, направленные против этого антигена, и C3.

Д. Диагностика

1.Заподозрить экзогенный аллергический альвеолит позволяет тщательно собранный анамнез. При острой форме заболевания каждый контакт с антигеном проявляется сходной клинической картиной, при хронической форме — четкой связи между контактом с антигеном и обострением нет.

2.Проводят рентгенографию грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, исследование уровня преципитирующих антител в сыворотке.

3. Повторный контакт с антигеном в естественных условиях — это простой и относительно безопасный способ диагностики экзогенного аллергического альвеолита. В течение некоторого времени полностью исключают контакт больного с органической пылью, затем возвращают больного в среду естественного контакта с ней. До и после контакта с антигеном проводят физикальное исследование, рентгенографию грудной клетки и спирометрию.

4. Провокационные пробы. Если четкой связи между появлением симптомов заболевания и контактом с органической пылью нет, проводят провокационные пробы. Для ингаляции используются экстракты антигенов пыли и жидкостей, с которыми больной контактирует в быту и на производстве, эти же экстракты применяют в реакции иммунодиффузии.

а. Положительная реакция может развиться сразу после ингаляции экстракта, спустя несколько часов после нее или протекать в два этапа. Ранняя реакция обычно проявляется бронхоспазмом, лихорадка и лейкоцитоз отсутствуют, все симптомы исчезают через 1—3 ч. Поздняя реакция развивается через 4—6 ч после контакта с органической пылью и проявляется общими симптомами, рестриктивными нарушениями дыхания и лейкоцитозом. Двухфазные реакции отмечаются редко. Раннюю реакцию можно предотвратить применением бета-адреностимуляторов и кромолина, позднюю — назначением кортикостероидов. В сыворотке большинства больных (как у тех, у которых антиген вызвал двухфазную, так и у тех, у которых он вызвал позднюю реакцию) выявляются преципитирующие антитела.

б.Для провокационных проб используются только очищенные экстракты антигенов. Поскольку ингаляция антигена может привести к резкому ухудшению состояния, которое потребует госпитализации и в/в введения кортикостероидов, провокационные пробы проводятся только в специализированных лабораториях.

Е. Дифференциальную диагностику проводят с 1) острой и рецидивирующей пневмонией, особенно грибковой, 2) лекарственными заболеваниями легких, 3) аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 4) болезнью заготовителей силоса, 5) пневмомикотоксикозом, 6) саркоидозом и 7) коллагенозами. Саркоидоз и коллагенозы — системные заболевания, которые могут сопровождаться поражением плевры и средостения, что позволяет дифференцировать их с экзогенным аллергическим альвеолитом. Хронический экзогенный аллергический альвеолит дифференцируют с заболеваниями, приводящими к пневмосклерозу (см. табл. 8.2). Диагноз экзогенного аллергического альвеолита обычно ставят на основании данных анамнеза и физикального исследования. В редких случаях, когда отсутствует четкая связь между появлением симптомов заболевания и контактом с антигеном, может потребоваться открытая биопсия легкого.

Ж. Лечение

Общие мероприятия

а. Устранение контакта с органической пылью — основное профилактическое и лечебное мероприятие при экзогенном аллергическом альвеолите, особенно остром. Больному рассказывают о его заболевании, объясняют необходимость ношения маски при предполагаемом контакте с антигеном, рекомендуют ему приобрести или сменить бытовые приспособления для вентиляции и кондиционирования воздуха. В некоторых случаях больному приходится менять профессию.

б. Бронходилататоры, кромолини недокромилпредотвращают раннюю реакцию на антиген.

в. Десенсибилизация неэффективна и нежелательна, так как п/к введение антигена может привести к повышению уровня преципитирующих антител в сыворотке и развитию более тяжелой реакции при следующем контакте с органической пылью.

2. Кортикостероиды показаны при тяжелых и длительных обострениях в тех случаях, когда избежать контакта с аллергеном невозможно. Кортикостероиды способствуют быстрому устранению симптомов заболевания и предотвращают дальнейшее повреждение легочной ткани. При назначении кортикостероидов быстро нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. Диффузионная способность легких обычно восстанавливается более медленно. В 1-ю неделю преднизон назначают в дозе 60 мг/сут внутрь (детям — 2 мг/кг/сут), в течение последующих 2 нед дозу снижают до 20 мг/сут, далее суточную дозу уменьшают на 5 мг каждую неделю. Во время лечения регулярно проводят рентгенографию грудной клетки и спирометрию. Хроническая форма заболевания хуже поддается лечению. При ней также показаны кортикостероиды, поскольку они могут вызывать обратное развитие изменений в легких. Ингаляционные кортикостероиды при экзогенном аллергическом альвеолите в настоящее время не применяются.

З. Прогноз.Если контакт с аллергеном устранен и лечение кортикостероидами начато до появления необратимых изменений, прогноз благоприятный. При острой форме заболевания в отсутствие последующего контакта с антигеном функция внешнего дыхания восстанавливается полностью. При хроническом экзогенном аллергическом альвеолите на момент обращения к врачу в большинстве случаев уже имеются пневмосклероз и дыхательная недостаточность, поэтому лечение обычно малоэффективно.

II. Аллергический бронхолегочный аспергиллез.Аллергический бронхолегочный аспергиллез — заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель — Aspergillus spp., обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики.