Внепродуктивные органы репродуктивной системы

Как отмечалось выше, к церебральным структурам, составляющим элементы репродуктивной системы, относятся аркуатные ядра ги­поталамуса (у человека) и гонадотропные клетки аденогипофиза.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Гипоталамус — относительно небольшая область в основании моз­га, расположенная над гипофизом и несколько сзади него (рис. 1.2). Границей гипоталамуса служит гипоталамическая бороздка, отделя­ющая его от таламуса и проходящая в вертикальной проекции не­посредственно позади мамиллярных тел. Гипоталамус симметрично делится на левую и правую половины полостью — 3-м желудочком, содержащим цереброспинальную жидкость и расположенным по средней линии таким образом, что гипоталамус образует его потолок и латеральные стенки.

Рис. 1.2. Структура гипоталамуса и гипофиза

Несмотря на малые размеры, гипоталамус — крайне сложная структура с многообразными функциями, в число которых входят регуляция полового поведения, контроль за температурой тела, те­чением вегетососудистых реакций и многие другие. Каждая из этих функций ассоциирована преимущественно с одним или нескольки­ми зонами гипоталамуса.

В гипоталамусе имеются структуры различного типа: клеточные тела гипоталамических нейронов с их аксонами и терминалями; ак­соны и терминали других нейронов, клеточные тела которых лежат вне гипоталамуса; проходящие через гипоталамус аксоны экстраги-

1.2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

поталамических нейронов, а также глиальные клетки, выполняю­щие роль опорных элементов для нейронов. Клеточные тела гипота-ламических нейронов располагаются не диффузно среди глиальных клеток, а образуют группы или так называемые ядра гипоталамуса. Подобных ядер в гипоталамусе много, однако к репродуктивной функции имеют отношение только некоторые из них.

Гипоталамус тесно связан со многими областями мозга, в осо­бенности со стволом мозга, ретикулярными структурами и такими областями лимбического переднего мозга, как миндалина (амигда-ла) и перегородка (септум).

Доказано наличие нейронной связи между сетчаткой глаза и супрахиазматическими ядрами. Именно этим путем гипоталамус получает информацию о световых циклах, которые оказывают влия­ние на состояние репродуктивной системы. От тел клеток гипотала-мических ядер аксоны направляются к другим ядрам гипоталамуса, различным отделам мозга, срединному возвышению, задней доле гипофиза. Такие проекции создают сложную сеть межнейронных связей и обеспечивают взаимодействие между нервными и эндо­кринными регулирующими центрами.

Отдельно следует остановиться на роли срединного возвы­шения, где происходит перекрест нервных и гуморальных сигна­лов, которые регулируют многообразные функции аденогипофиза. Структурно срединное возвышение представляет собой переход от основания гипоталамуса в ножку гипофиза. В срединном возвыше­нии нервных клеток немного, но содержится значительное количе­ство терминалей как гипоталамических, так и экстрагипоталами-ческих нейронов, глиальные клетки и специализированные клетки эпиндимы, называемые таницитами, которые выстилают дно 3-го желудочка и участвуют в переносе информации от спинномозговой жидкости к гипофизу. Гипоталамо-гипофизарные структуры репро­дуктивной системы имеют своеобразную сосудистую систему, полу­чившую название гипоталамо-гипофизарной портальной системы. Первое капиллярное сплетение этой системы находится в средин­ном возвышении, откуда сосуды по ножке гипофиза направляют­ся к аденогипофизу где образуют второе капиллярное сплетение (см. рис. 1.2). Основная часть крови, поступающей в аденогипофиз, идет из этой портальной системы, а это означает, что кровь, идущая к аденогипофизу, контактирует с внеклеточной жидкостью в капил­лярном сплетении срединного возвышения, богатого терминалями

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

гипоталамических нейронов. Таким путем осуществляется передача информации от гипоталамуса к гипофизу. Однако кроме основного направления кровотока вниз по ножке гипофиза небольшой объем крови все же может поступать вверх по ножке гипофиза, обеспе­чивая прямую сосудистую связь аденогипофиза с гипоталамусом. Особенности анатомо-морфологического строения гипоталамуса, его близость к гипофизу делают гипоталамус высокоспециализи­рованной структурой, связывающей центральную нервную и эндо­кринную системы. По существу, он подобен сложному коммутатору, преобразующему нервные сигналы в эндокринные.

В гипоталамусе присутствуют два типа эндокринных нейро­нов — крупноклеточные и мелкоклеточные. По своему строению эндокринные нейроны сходны с обычными: они имеют клеточное тело, дендриты, аксон с терминальным расширением и способны генерировать потенциалы действия. Их активность регулируется посредством нейромедиаторов, выделяемых нейронами в синапсах, лежащих на поверхности эндокринных нейронов. Большая часть гипоталамических нейронов выделяет нейромедиаторы не в область синапсов, а непосредственно в кровоток. Тела крупноклеточных нейронов находятся в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах, а их аксоны идут к срединному возвышению, вниз по ножке гипофиза к терминалям в задней доле гипофиза. Эти нейроны син­тезируют и секретируют гормоны задней доли гипофиза — оксито-цин и вазопрессин.

Тела мелкоклеточных нейронов образуют скопления во мно­гих гипоталамических ядрах, а аксоны обычно заканчиваются в срединном возвышении. Мелкоклеточные эндокринные нейроны синтезируют нейрогормоны, которые стимулируют или ингибиру-ют выделение соответствующих гормонов передней доли гипофиза. Эти стимулирующие или ингибирующие нейрогормоны выделяют­ся нервными терминалями срединного возвышения. Отсюда они проникают в капилляры гипоталамо-гипофизарной портальной системы, далее переносятся в сосудистое сплетение, окружающее ножку гипофиза, и распределяются по всей его передней доле.

Расшифровка структуры и синтез гипоталамических гормонов были начаты в 1970-е гг. независимыми группами исследователей, возглавляемыми Gu11lemin и Schally. В результате этих работ из ткани гипоталамуса животных был выделен в чистом виде, а затем полу­чен путем химического синтеза нейрогормон, стимулирующий про-

1 2 Внепродуктивные органы репродуктивной системы

дукцию обоих гонадотропинов — ЛГ и ФСГ; он получил название гонадолиберина (ГЛ). Однако до настоящего времени обсуждается возможность существования других раздельных гипоталамических нейрогормонов, регулирующих продукцию гонадотропинов. Это по­лучило отражение в эволюции термина «гонадолиберин»: прежние названия этого гормона — лютропин-рилизинг гормон и люлибе-рин — подчеркивали его избирательное действие на секрецию ЛГ.

Этот нейрогормон, регулирующий синтез и секрецию ФСГ и ЛГ, представляет собой декапептид [(пиро)Глу—Гис—Трп—Сер— Тир—Глии—Лей—Apг—Про—Глии—NH₂], секретируемый из ней­ронов гипоталамуса в портальные сосуды. При введении ГЛ или его синтетического аналога человеку или животному возрастает секре­ция гонадотропинов. Напротив, если действие ГЛ нейтрализуется гормоноспецифическими антителами, секреция гонадотропинов уменьшается.

С помощью высокочувствительных радиоиммунологических и иммуноцитохимических методов была определена локализация в гипоталамусе нейронов, клеточные тела которых содержали ГЛ. Эти нейроны выявлены в медиобазальном отделе гипоталамуса (ар-куатные ядра), переднем гипоталамусе и преоптической области гипоталамуса. Аксоны нейронов этих областей гипоталамуса про­ецируются на срединное возвышение, где их терминали находятся в тесной связи с петлями портальных сосудов палисадной зоны; это позволяет думать, что нейросекреция ГЛ происходит именно здесь.

Имеются данные о видовых различиях в локализации зон ги­поталамуса, специфически связанных с функцией репродуктивной системы. Эксперименты на Масаса rhesus (вид обезьян, близкий к человеку) показали, что у этого вида приматов специфические ГЛ-нейроны локализованы в основном в аркуатной области ги­поталамуса. При избирательном разрушении этого отдела отмеча­лось падение уровня гонадотропинов в крови, сходное с тем, какое имело место у животных, пассивно иммунизированных к ГЛ, либо подвергнутых операции перерезки ножки гипофиза. В то же время разрушение медиобазальной области гипоталамуса при условии со­хранения аркуатных ядер не меняло ритм секреции ГЛ [130, 149].

Согласно работе М. Ferin и соавт. [91], обнаружены нисходящие в ножку гипофиза аксоны ГЛ-нейронов. Эти наблюдения подкреп­ляются данными о значительной концентрации гормона в заднем

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

гипофизе обезьян. Обнаруженные факты дают основание предпо­ложить, что в нормальных физиологических условиях ГЛ может до­стигать переднего гипофиза не только по основным портальным сосудам, но также и по коротким сосудам, связывающим задний и передний гипофиз. Существует две гипотезы относительно транс­порта ГЛ из синтезирующих ГЛ-нейронов к портальной системе срединного возвышения. Согласно первой, транспорт нейрогормона идет по аксонам, т.е. оба процесса — синтез и транспорт — проис­ходят в одной и той же клетке. Согласно второй, аксоны некоторых ГЛ-нейронов проецируются своими терминалями на границу гипо­таламуса и 3-го желудочка. По этому пути гипоталамические гор­моны попадают в 3-й желудочек и переносятся со спинномозговой жидкостью в область срединного возвышения. Там их захватывают специфические клетки — танициты, отростки которых проходят через срединное возвышение к терминалям, расположенным вбли­зи портальных сосудов. Тем самым танициты служат промежуточ­ным транспортным звеном между спинномозговой жидкостью и портальными сосудами. Хотя обе точки зрения не исключают друг друга, большая часть данных свидетельствует в пользу «аксонной» гипотезы.

Существует представление о двойном механизме гипоталами-ческой регуляции тропных функций гипофиза — стимулирующем и блокирующем. Однако до настоящего времени не удалось по­казать наличие нейрогормона, ингибирующего секрецию гонадо-тропинов.

Яркой иллюстрацией двойного механизма гипоталамической регуляции тропных функций служит контроль секреции одного из тропных гормонов гипофиза, участвующих в реализации генератив­ной функции, а именно пролактина (ПРЛ). Известно, что секрецию ПРЛ стимулирует тиролиберин, основная функция которого заклю­чается в активации продукции тиреотропного гормона (тиротропи-на). Ингибитором секреции ПРЛ служит дофамин (ДА) — катехо-ламин, предшественник синтеза адреналина и норадреналина (НА).

Нейроны, содержащие ДА (дофаминергические нейроны (ДА-нейроны)), обнаружены в нескольких областях мозга, осо­бенно в среднем мозге. Одна группа этих нейронов лежит в арку-атных ядрах и подобно ГЛ-нейронам проецируется непосредствен­но на палисадную зону срединного возвышения. Здесь терминали ДА-нейронов контактируют с портальными сосудами, благодаря

1.2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

чему ДА поступает в портальную кровь. В аденогипофизе ДА вза­имодействует с лактотрофами, регулируя синтез и секрецию ПРЛ. Следует заметить, что ДА не только регулирует секрецию ПРЛ, но и является одним из нейромедиаторов ЦНС.

Гипофиз взрослого человека имеет массу около 500 мг, размеры 1,5 х 1,0 см и яйцевидную форму. Он лежит в гипофизарной ямке сфе-ноидной кости. Гипофиз покрыт круглой складкой твердой оболочки мозга и диафрагмой седла, которая имеет небольшое центральное отверстие. Через это отверстие проходит гипофизарная ножка, или инфундибулум. Гипофиз имеет богатое кровоснабжение, осущест­вляемое сосудами задних и нижних гипофизарных ветвей внутрен­ней каротидной артерии. Венозная система представлена короткими сосудами, которые проходят над поверхностью железы. Гипофиз со­стоит из трех долей. Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) является производным эктодермы и непосредственно связана со срединным возвышением гипоталамуса посредством аксонов, проходящих через ножку гипофиза. Средняя доля гипофиза — небольшой отдел, лежа­щий между задней и передней долей гипофиза.

Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) включает дистальную, промежуточную и туберальную части. Аденогипофиз, в отличие от задней доли, не имеет прямых нейронных связей с гипоталамусом. Передняя доля гипофиза содержит различные типы клеток, среди них гонадотрофы (базофильные клетки), секретирующие Л Г и ФСГ, и лактотрофы (ацидофильные клетки), секретирующие ПРЛ. Кро­ме трех гормонов, связанных с репродуктивной функцией (ЛГ, ФСГ, ПРЛ), аденогипофиз вырабатывает гормон роста (соматотропный гормон — СТГ) в соматотрофах, адренокортикотропный гормон (АКТГ) в кортикотрофах и тиреотропный гормон (ТТГ) в тирео-трофах. Как правило, синтез и секреция каждого тропного гормона осуществляются специализированным типом клеток. Исключение составляют клетки, продуцирующие гонадотропины. По мнению большинства исследователей, синтез обоих гонадотропинов про­исходит в клетках одного типа — гонадотрофах. Однако некоторые авторы считают, что отдельные гонадотрофы специализируются на синтезе только одного гонадотропина. Задняя доля гипофиза се-кретирует два пептидных гормона: вазопрессин (или антидиурети­ческий гормон) и окситоцин.

Гонадотропины (ЛГ и ФСГ) — это гликопротеины, состоящие из двух пептидных цепей: а- и в-субъединиц. Альфа-цепи обеих

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

гонадотропинов практически идентичны; в-цепи различаются, что обеспечивает биологическую специфику их действия. В аминокис­лотной последовательности гонадотропных гормонов имеются ви­довые различия.

Рассмотрим основные принципы работы центральных гипота-ламо-гипофизарных структур репродуктивной системы.

При изучении секреции гонадотропинов у животных и человека путем взятия частых проб крови был обнаружен пульсирующий ха­рактер секреции с интервалом между отдельными импульсами око­ло часа.

Импульсный характер секреции ЛГ у обезьян был идентифи­цирован в 1970 г. группой ученых под руководством Е. Knobil, а в 1971 г. группой Nankin и Тгоеп у здоровых мужчин. Пульсирующая секреция гонадотропинов у здоровых женщин была позднее описа­на Yen и соавт., Santen и Bardin [83].

В настоящее время пульсирующий характер секреции гипота-ламических факторов, стимулирующих выброс соответствующих тропных гормонов, показан практически для всех основных гор­монов гипофиза. Установлено подобие природы гипоталамической регуляции тропных функций гипофиза. Об этом свидетельствует сходство характера секреции гонадотропинов и других тропных гор­монов аденогипофиза [53].

При общем типе секреции тропных гормонов каждый из них имеет свои индивидуальные параметры пульсации. Наиболее высо­кочастотной является секреция гонадотропных гормонов, наименее частотной — секреция ТТГ и СТГ. К высокоамплитудной секреции следует отнести выброс гонадотропинов и АКТГ. Секреция ТТГ наи­более низкоамплитудная.

Частота импульсов секреции гормона роста у практически здо­ровых женщин составляет в среднем 1 импульс в течение 4 ч, ам­плитуда — 30 нг/мл. Импульсы секреции СТГ хорошо выражены в состоянии покоя, однако проявления жизненной повседневной активности женщины, такие как прием пищи, физические упраж­нения, стресс и сон, могут оказывать модулирующее действие на характер секреторного профиля гормона роста. Суточный ритм се­креции СТГ так же, как и амплитуда его импульсов, и его дневной уровень зависят от уровня эстрадиола (Э₂).

Общепризнанно, что на дневной профиль секреции гормона роста влияет как характер секреции его либерина, так и секреция со-

1.2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

матостатина. Возможно, что корреляция суточного ритма секреции этого тропного гормона с уровнем Э₂ свидетельствует о действии последнего на нейроэндокринные механизмы регуляции сомато-тропина.

Секреция ПРЛ, как и большинства гормонов аденогипофиза, характеризуется наличием циркадианного ритма [91]. Более того, как и другие гормоны передней доли гипофиза, ПРЛ секретируется в импульсном режиме. Профиль изменения содержания в крови ПРЛ в течение суток показывает отчетливое увеличение его кон­центрации в ночное время. После пробуждения концентрация ПРЛ начинает снижаться.

Существует множество физиологических состояний, которые связаны с увеличением содержания ПРЛ в крови, например: прием пищи, физическая активность, стресс, коитус, беременность, корм­ление грудью и т.д. Циркадианный ритм секреции ПРЛ исчезает в течение беременности, когда уровень его повышен.

В 1970-е гг. в экспериментах на обезьянах был показан пульси­рующий характер секреции ГЛ в портальную кровь ножки гипофиза [63]. В дальнейшем была разработана методика, при которой частич­но сохраняется гипофизарная функция; она позволила продемон­стрировать синхронность импульсной секреции гонадотропинов и ГЛ [71]. В импульсном режиме секретируется в кровоток аденогипо-физом и ПРЛ. Однако частота импульсной секреции ПРЛ отличается от таковой гонадотропинов. При исследовании образцов крови, по­лученных с 15-минутными интервалами, показано, что за 6-часовой период проходит только 1 или 2 импульса секреции ПРЛ [53, 65].

Для секреции большинства гормонов гипофиза, в том числе ПРЛ, характерен циркадианный ритм. Уровень ПРЛ в перифериче­ской крови в течение суток испытывает четкое периодическое изме­нение: повышение в ночное время и последующее снижение. Было показано, что ночной подъем уровня гормона связан со сном. Пред­ставляет интерес наблюдение, что ритм секреции ПРЛ отличается в популяциях различных географических регионов. Так, у жительниц Японии отмечен более высокий уровень секреции гормона в зим­ний и весенний периоды в сравнении с жительницами Северной Америки [101]. Показано, что при ряде физиологических состояний (например, принятии пищи, мышечном напряжении, стрессе, по­ловом акте, беременности, послеродовом периоде) уровень ПРЛ в крови возрастает. Циркадианный ритм секреции гормона исчезает

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

при значительном увеличении его секреции, например при бере­менности или развитии пролактиномы [153, 187].

Внимание разных исследователей привлек вопрос, что же явля­ется источником (генератором) пульсирующей секреции этих гор­монов и какова локализация этого источника. Следующие факты свидетельствуют в пользу того, что генератор импульсной секреции гонадотропинов находится в гипоталамусе:

1) эпизодический выброс гонадолиберина в портальную кровь у нескольких видов животных и человека;

2) пульсирующая нейронная активность специфических зон гипоталамуса, сопровождающаяся выбросами ЛГ;

3) восстановление секреции гонадотропинов посредством эк­зогенного введения ГЛ при разрушениях специфических зон гипоталамуса, падение концентрации ЛГ в плазме при пре­кращении введения ГЛ в импульсном режиме [63, 83, 165].

Нейронная природа генератора импульсной секреции гормонов вызывает необходимость остановиться на двух проблемах:

1. Каковы нейронные механизмы генерации импульсных сиг­налов?

2. Каким образом аденогипофиз реализует импульсный гипо-таламический сигнал?

Опираясь на изложенное выше, следует рассмотреть организа­цию нейронной сети гипоталамического генератора — аркуатного осциллятора. Современный уровень исследований пока не позво­ляет получить окончательную информацию о структуре нейрон­ных образований, продуцирующих ГЛ. Однако в литературе по­следних лет активно обсуждаются гипотетические представления о строении и принципах функционирования клеточных элементов, составляющих эти образования. Согласно современным представ­лениям, гипоталамический генератор пульсирующей секреции ГЛ представляет собой кольцевую структуру, объединяющую много со­тен нейронов разных типов и функционирующую как замкнутая цепь. Это иллюстрируют рис. 1.3 и 1.4.

Генератор ритма секреции ГЛ — аркуатный осциллятор — рас­положен внутри гипоталамуса. Его функционирование обеспечи­вается синхронизацией активности отдельных нейронов, входящих в кольцевую структуру. Это нейроны различной природы, причем для импульсной секреции ГЛ необходимо участие нейромедиаторов, продуцируемых данными нейронами.

Рис. 1.3. Схема туберо-инфундибулярных дофаминергических (ДА),

В-эндорфиновых (ОП), у-аминомасляных (ГАМК), гонадолибериновых

(ГЛ) нейронов и их норадренергических (НА) афферентных путей у

грызунов (а) и приматов (б)

Рис. 1.4. Схема гипоталамической петли, представляющая собой ге­нератор импульсной секреции гонадолиберина:

ПРЛ — пролактин; ГЛ — гонадолиберин; НА — норадреналин; ДА — дофамин; ГАМК— у-аминомасляная кислота; ОП — опиоиды; Э₂ — эстрадиол

Основными нейромедиаторами, включенными в механизм се­креции ГЛ, являются катехоламины [83,93,112,129]. Изучена стиму­лирующая роль НА в этом процессе. Так, а-адренергические блока-торы, вводимые овариэктомированным обезьянам, подавляли пуль-

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

сирующую секрецию гонадотропинов. В противоположность этому в-адренергические блокаторы такого эффекта не давали [83]. Дей­ствия а-блокаторов у животных с разрушенной областью аркуатных ядер гипоталамуса и заместительным введением ГЛ не наблюдалось [ 129]. В экспериментах на овариэктомированных крысах избиратель­ное снижение уровня НА приводило к исчезновению пульсирующего режима секреции ЛГ [ 112]. Эти результаты позволяют считать, что НА является необходимым медиатором в системе регуляции секреции ГЛ[93, 112].

Наряду с НА значительная роль в механизме функциониро­вания гипоталамического генератора отводится ДА, являющемуся пролактинингибирующим фактором (ПИФ). Было показано его блокирующее действие и на секрецию гонадотропинов [96]. Вы­сказывалось предположение, что этот эффект реализуется на уровне синапсов между ДА-нейронами и нейронами, продуцирующими ГЛ. Более вероятно предположение о действии ДА на уровне аксонов срединного возвышения.

Кроме НА и ДА в регуляции секреции ГЛ участвуют еще не­сколько нейромедиаторов. Так, серотонин и гормон эпифиза мела-тонин способны ингибировать выброс гонадотропинов, в то время как у-аминомасляная кислота (ГАМК) и ацетилхолин оказывают противоположный эффект [148, 178].

Особую роль в регуляции секреции ГЛ отводят классу малых пеп­тидов с морфиноподобной активностью — эндорфинам. Число до­казательств их участия в этом процессе постоянно увеличивается.

Тот факт, что морфин и в-эндорфин стимулируют выброс ПРЛ только у интактных обезьян, но не вызывают аналогичного эффекта у животных с перерезанной ножкой гипофиза, позволяет предпо­ложить, что действие этих биологически активных веществ локали­зовано в гипоталамусе [181].

Такое предположение подтверждается наличием рецепторов эн-дорфинов в ДА-нейронах, способностью эндорфинов блокировать выброс ДА в портальную кровь, влиянием морфина на электрофи­зиологическую активность области локализации гипоталамического возбуждения импульсов секреции ГЛ [93, 114]. В исследованиях с применением блокатора опиатных рецепторов — налоксона — было продемонстрировано влияние эндорфинов на секрецию гонадотро­пинов. Результаты этих исследований позволяют предположить, что эндогенные опиатные пептиды могут снижать секрецию ГЛ путем

1.2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

непосредственного воздействия на соответствующие нейроны или опосредованного подавления активности катехоламинергических нейронов [93, 178].

Обсуждение роли нейромедиаторов в регуляции гипоталамо-гипофизарной активности было бы неполным без упоминания об участии в этом процессе особого класса соединений — катехолэ-строгенов. Известно, что ткань гипоталамуса содержит фермент, способный вводить ОН-группу во 2-е положение молекулы Э₂. Об­разующееся соединение по своему строению обладает сходством со структурой как эстрогена, так и катехоламина. В результате сходства структур возникает конкуренция между катехоламинами и кате-холэстрогенами за основной фермент метаболизма катехолами-нов — катехол-ортометилтрансферазу. При этом катехолэстрогены обнаруживают большее сродство к ферменту, чем катехоламины. В качестве предпочтительного субстрата катехолэстрогены эффек­тивно взаимодействуют с этим ферментом и в результате замедляют метаболизм катехоламинов. Вызывая временное увеличение содер­жания катехоламинов в гипоталамусе, катехолэстрогены могут из­менить активность продукции ГЛ и тем самым модулировать уро­вень секреции гонадотропинов.

Имеются указания на прямо противоположный эффект кате-холэстрогенов — снижение уровня катехоламинов в гипоталамусе. Предполагается, что данный эффект обусловлен ингибирующим воздействием катехолэстрогенов на тирозингидроксилазу — клю­чевой фермент синтеза катехоламинов. Биологическая активность катехолэстрогенов не сводится только к упомянутым выше эффек­там. Эти соединения могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами как катехоламинов, так и эстрогенов, имитируя эти соединения [93, 181]. Такие уникальные структурные особенности катехолэстрогенов позволяют рассматривать их в качестве своео­бразной буферной системы, модулирующей функциональную ак­тивность гипоталамуса.

Участие множества нейротрансмиттеров ЦНС и нейрогормонов гипоталамуса в регуляции различных эндокринных функций объ­ясняется, по-видимому, не их полифункциональностью, а многооб­разными коммутационными связями между различными нервными центрами [94].

Подводя итог изложению данных о структуре и механизме функционирования гипоталамического генератора импульсов ГЛ

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

(аркуатного осциллятора), следует сказать, что стимуляция импуль­сов секреции ГЛ осуществляется специализированными структура­ми, образующими замкнутую цепь. Взаимодействие элементов этой цепи обеспечивает импульсную секрецию нейрогормона. В то же время характер импульсной секреции ГЛ может меняться под воз­действием сигналов, поступающих из других структур мозга, что об­условлено особенностями строения нейронов. Основные нейроны мозга получают около 1000 афферентных нервных терминалей и посылают примерно такое же количество отростков к периферии. Лишь часть этих контактов замыкается внутри упомянутой выше цепи. Остальные осуществляют связь с другими гипоталамически-ми структурами, используя для синаптической передачи различные нейромедиаторы.

Согласно современным представлениям, кольцевая структура характерна не только для гипоталамического генератора секреции ГЛ, но и для других специфических регуляторных центров гипота­ламуса [103].

Предполагается, что наличие межнейронных внутригипотала-мических контактов определяет возможность взаимовлияния гипо-таламических ядер. В результате резкая активация одного из гипо-таламических центров регуляции тропных функций аденогипофиза должна повлечь за собой изменение функционального состояния соседних центров.

Примером взаимовлияния гипоталамических центров регуля­ции тропных функций гипофиза может служить хорошо известное в клинической практике наличие реципрокной зависимости между адренокортикотропной и гонадотропной, тиреотропной и гонадо-тропной, гонадотропной и соматотропной функциями.

В 1979 г. Е. Knobil предложил модель нейроэндокринной ре­гуляции менструального цикла. В основу модели положено пред­ставление о том, что аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса генерируют специфический сигнал приблизительно с часовым ин­тервалом (цирхоральный ритм), вызывая выброс ГЛ в гипофизар-ную портальную систему. Эта гипоталамическая структура получила название уже упоминавшегося аркуатного осциллятора. Часовые импульсы ГЛ стимулируют гонадотрофы к импульсам секреции ЛГ и ФСГ, которые в свою очередь вызывают морфологические и секре­торные изменения в гонадах (яичниках). При этом Е. Knobil считал, что Э₂ способен изменять гонадотропную реакцию на режим вы-

1.2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

броса ГЛ через систему обратных связей исключительно на уровне переднего гипофиза [83].

Правильность этой модели была подтверждена несколькими экспериментальными ситуациями: восстановлением нормально­го менструального цикла у обезьян с разрушенной медиобазаль-ной областью гипоталамуса или перерезкой ножки гипофиза при импульсном почасовом введении ГЛ [137, 158], индукцией нор­мального менструального цикла, включая созревание фолликулов, повышение концентрации гонадотропинов, овуляцию и наличие лютеиновой фазы у пациенток с гипогонадотропной аменореей при постоянном терапевтическом введении препарата ГЛ в импульсном почасовом режиме [105, 124].

Для расшифровки механизма цикличности функционирования репродуктивной системы необходимо располагать эксперименталь­ными доказательствами того, что в течение менструального цикла импульсный характер секреции ГЛ меняется и овариальные стеро­иды действуют на секрецию гипоталамического ГЛ.

Начиная с 1970-х гг. накопилось достаточное количество экс­периментальных и клинических данных, полученных на приматах и человеке, свидетельствующих о различиях в частоте и амплитуде импульсной секреции гонадотропинов при различных физиологи­ческих состояниях (в ходе менструального цикла) и при ряде пато­логий репродуктивной системы. Так, было продемонстрировано, что базальная секреция гонадотропинов различается по частоте и амплитуде у субъектов с наличием и отсутствием гонад. Частота и амплитуда импульсов ЛГ изменяется в соответствии с фазой мен­струального цикла. Во время ранней фолликулиновой фазы цик­ла частота импульсов ЛГ достаточно высока и сохраняется в такой форме в течение всей фолликулиновой фазы до преовуляторного периода, когда выброс гормона становится высокочастотным и вы­сокоамплитудным. После овуляции и образования желтого тела ча­стота импульсов ЛГ быстро уменьшается (примерно вдвое по срав­нению с ранней фолликулиновой фазой). Величина амплитуды в лютеиновую фазу удваивается по сравнению с таковой в раннюю фолликулиновую фазу [91, 103, ПО].

Для ПРЛ, как и для гонадотропинов, показано изменение ритма секреции в менструальном цикле и при ряде физиологических и патологических состояний. Увеличение уровня гормона во время сна сопровождается увеличением амплитуды импульса секреции.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Уровень ПРЛ в циркуляции имеет тенденцию к увеличению в сере­дине менструального цикла. Это происходит не за счет увеличения частоты импульсов секреции, а связано с возрастанием амплитуды каждого импульса [103].

Пульсирующий ритм секреции ПРЛ обнаружен и у овариэк-томированных женщин. У пациенток с гиперпролактинемией при нарушении циркадианного ритма секреции ПРЛ пульсирующий характер секреции гормона сохраняется [187].

Показано, что введение ГЛ вызывает усиление секреции ПРЛ. Однако у пациенток с гипоталамической гипогонадотропной амено­реей при отсутствии эндогенного импульсного ритма секреции ГЛ сохраняется физиологический режим импульсной секреции ПРЛ. Это наблюдение наглядно продемонстрировало диссоциацию между импульсной секрецией ГЛ, синхронно меняющей секрецию гонадо-тропинов, и секрецией ПРЛ [103].

Механизмы, индуцирующие пульсирующую секрецию ПРЛ, до сегодняшнего дня неясны. Известно стимулирующее действие тиреолиберина и ингибирующее влияние ДА на этот процесс, что отмечалось выше.

Способность генерировать импульсы обычно связывается с ней­ронной активностью. Однако возможна и внутренняя способность эндокринных клеток к этому процессу. Путем перфузирования ин­дивидуальных гипофизов удалось продемонстрировать пульсирую­щей выброс ПРЛ с интервалами между импульсами 8 мин [95]. Эти факты дают основание предположить наличие внутриклеточного механизма синхронизации секреции гормона, вероятно, в основном паракринной природы. Кроме того, следует обратить внимание на то, что импульсная секреция ПРЛ редка и, в противоположность хо­рошо известным нарушениям импульсного ритма секреции гонадо-тропинов, режим секреции при патофизиологических ситуациях не изменяется. По-видимому, характер секреции ПРЛ не играет опре­деляющей роли в функционировании репродуктивной системы.

Ряд исследователей в эксперименте и в клинике убедительно продемонстрировали возможность изменения характера импульсной секреции гонадотропинов при действии овариальных стероидов.

В экспериментах Е. Knobil на овариэктомированных обезья­нах, секреция гонадотропинов у которых характеризуется высокой частотой и большой амплитудой, введение прогестерона приво­дило к снижению частоты импульсов, а действие Э₂ уменьшало их

1 2 Внепродуктивные органы репродуктивной системы

амплитуду [84]. Десятикратное уменьшение амплитуды импульсов ЛГ у овариэктомированных обезьян (т.е. возвращение к характеру секреции гормона в раннюю фолликулиновую фазу) при введении Э было получено в экспериментах М. Ferin и соавт. [91]. Введение прогестерона в фолликулиновую фазу цикла у женщин вызывало замедление частоты импульсов секреции ЛГ и увеличение их ам­плитуды [172].

Таким образом, влияние половых гормонов на харакгер пульси­рующей секреции гонадотропинов, отражающей ритм поступления гипоталамического импульса, не вызывает сомнений. Предметом об­суждений является вопрос о локализации действия гормонов яичника и физиологическом смысле развивающихся при этом событий.

Локализация действия овариальных стероидов остается под во­просом до сих пор.

Исследования группы Knobil [83] дали доказательства преиму­щественного действия половых гормонов на уровне аденогипофиза.

В экспериментах на Масаса rhesus, подвергшихся разрушению медиобазальной области гипоталамуса или перерезке ножки ги­пофиза, секреция гонадотропинов восстанавливалась экзогенным введением ГЛ в импульсном режиме. Введение Э₂ животным, у ко­торых гипофиз был изолирован от влияния гипоталамуса, вызыва­ло уменьшение импульсной секреции ЛГ [149, 158]. Аналогичное действие Э₂ на гипофиз было обнаружено у интактных обезьян, у которых систематическое введение гормона угнетало повышение уровня ЛГ в крови, наблюдаемое после инфузии ГЛ [94]. Тот факт, что подобное явление было также обнаружено in vitro, подтверж­дает вывод, что указанный эффект является результатом прямого действия Э₂ на аденогипофиз.

У обезьян с разрушенными аркуатными ядрами и интактным гипофизом и яичниками введение ГЛ в импульсном режиме приво­дило к появлению нормального овуляторного цикла [93]. Это дало основание авторам предположить, что гипоталамический фактор играет только Стимулирующую роль в контроле гонадотропной се­креции, так что изменение уровня секреции гонадотропинов поло­выми гормонами за счет обратной связи осуществляется на уровне гипофиза, вызывая динамические изменения режима гонадотроп­ной секреции, наблюдаемые в менструальном цикле. Эстрадиол осу­ществляет модифицирующее гонадотропную секрецию действие на уровне гонадотрофов гипофиза. Действительно, авторадиографиче-

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

скими исследованиями было продемонстрировано наличие эстро-генных рецепторов (ЭР) в аденогипофизе [48, 93].

Механизм включения системы положительной и отрицательной обратной связи и регуляция цикличности функционирования ре­продуктивной системы будут подробно рассмотрены в последующих главах.

Положение о том, что гипоталамус в регуляции функции репро­дуктивной системы осуществляет необходимую, но лишь активиру­ющую роль, основывается на данных экспериментов, где гипотала-мическое влияние устраняется путем разрушения медиобазальной области гипоталамуса или аркуатных ядер гипоталамуса, перерезкой ножки гипофиза, помещением непроницаемого барьера между ги­поталамусом и гипофизом (по месту перерезки ножки гипофиза).

Необходимо отметить, что при интерпретации перечисленных данных было высказано сомнение относительно полноты изоляции гипофиза в этих исследованиях.

В экспериментах на обезьянах при использовании тефлонового барьера по месту перерезки ножки гипофиза и заместительной гор­мональной терапии (ЗГТ) препаратом ГЛ, вводимого в импульсном режиме, была восстановлена секреция гонадотропинов и достигнут предовуляторный уровень Э₂ в циркуляции. Однако в данном экс­перименте, в противоположность аналогичным экспериментам с использованием силастикового барьера, не были воспроизведены предовуляторный пик секреции гонадотропинов и овуляция [94], что позволило предположить проницаемость силастикового барьера для гонадолиберина [94]. Эти эксперименты ставят под сомнение абсолютизацию гипофиза в качестве избирательного места прило­жения модулирующего действия половых гормонов.

Возможно, для предовуляторного подъема гонадотропинов не­обходим резкий выброс ГЛ. Это предположение подтверждается демонстрацией внезапного падения концентрации рецепторов ГЛ, которое совпадает с предовуляторным подъемом гонадотропинов [94]. Имеются доказательства и предовуляторного подъема ГЛ [93]. Последний был недавно продемонстрирован в периферической крови женщин [124]. Резкий выброс ГЛ может вызывать и столь же быстрое уменьшение концентрации рецепторов гормона, наблю­даемое в середине цикла [93]. Перечисленные данные заставляют усомниться в той пассивной роли, которая отводилась гипоталамусу рядом исследователей.

1 2. Внепродуктивные органы репродуктивной системы

Косвенным доказательством приложения модулирующего дей­ствия половых гормонов на уровне гипоталамуса являются факты обнаружения рецепторов Э₂ и прогестерона в медиобазальной об­ласти гипоталамуса [43, 48].

В экспериментах группы Ferin [91] на обезьянах при одно­кратном введении меченого Э₂ с помощью вживленных канюль в специфические чувствительные точки медиобазальной области гипоталамуса, некоторые точки мамиллярного комплекса и пери-форниальные ядра обычно выявлялось снижение уровня ЛГ, анало­гичное наблюдаемому при внутривенном введении Э₂. Отсутствие реакции при таком же введении Э₂ в точки, смежные со специфи­чески чувствительными, или в другие зоны гипоталамуса является, во-первых, доказательством того, что именно специфические для регуляции системы зоны гипоталамуса являются местом локали­зации действия гонадальных стероидов, а во-вторых — отсутствия диффузии стероидов при их локальном введении.

При использовании метода одновременного определения ГЛ в жидкости 3-го желудочка и ЛГ в периферической крови у обезьян (Масаса rhesus) была продемонстрирована синхронность их секре­ции. Импульсы секреции ГЛ, определяемые в портальной крови, были выше, чем в жидкости 3-го желудочка [178].

Сравнение характера секреции ГЛ у обезьян в ранней фоллику-линовой фазе и у овариэктомированных обезьян до и после хрони­ческого введения Э₂ показало, что овариэктомированные обезьяны имеют более высокий уровень гормона в портальной крови и в цере­броспинальной жидкости, при этом амплитуда импульсов секреции гормона у них выше. Постоянное введение Э₂ вызывает снижение амплитуды импульсов у обезьян в фолликулиновой фазе цикла, у ова­риэктомированных обезьян частота импульсов при этом не меняется.

Таким образом, Э₂ ингибирует секрецию гонадотропинов, по­давляя секрецию ГЛ гипоталамусом. Действие эстрогенов осущест­вляется на уровне гипофиза или гипоталамуса в зависимости от эн­докринной ситуации при конкретном физиологическом состоянии организма.

Относительно прогестерона существует более четкое представ­ление о включении гормона в модуляцию формы гипоталамическо-го сигнала на уровне гипоталамуса [91].

Пульсирующий режим поступления гипоталамического сиг­нала к гипофизу, усиление этих сигналов передним гипофизом и

Рис. 1.5. Соподчинение и функциональная роль структурных элемен­тов репродуктивной системы

перевод их в более длительные гормональные сигналы обеспечи­вают высокоэффективный метод трансляции нейронной активно­сти мозга (гипоталамуса) в эндокринные сигналы. Пульсирующая форма гипоталамического сигнала богата информацией, которая дает возможность отделить истинные сигналы от шумов. Для пере­дачи информации в сигнале может быть использовано несколько его параметров (амплитуда, частота, межимпульсный период, форма импульса).

Анатомо-морфологические и физиологические особенности структурных элементов репродуктивной системы позволяют постро­ить схему их соподчинения и функциональных ролей (рис. 1.5).

1 з Репродуктивные органы репродуктивной системы