Основные механизмы повреждения клетки
Повреждение клетки определяется как типический патологический процесс, суть которого состоит в нарушении внутриклеточного гомеостаза, что выражается в нарушении структурной целостности и функционирования.
Этиологияповреждений клеток.
Различают внешние и внутренние причины повреждения клеток.
Внешние причины:
• физические (механические, осмотические, термические, лучевые);
• химические (яды, канцерогены, соли тяжелых металлов, лекарственные препараты);
• биологические (микроорганизмы, вирусы, внутриклеточные паразиты и др.).
Внутренние причины:
• генетические дефекты клеток;
• мутации на уровне генов и хромосом;
• старение клетки.
По механизмам возникновения повреждения (патогенетическим механизмам) выделяют следующие варианты:
• наследственный: действие повреждающих факторов на исходно здоровую клетку;
• цитопатический: первично нарушается гомеостаз клетки (при гипоксиях, недостаточности антиоксидантной и других защитных систем, генетические нарушения и др.).
Основные механизмы повреждения клетки.
При действии любого причинного фактора, как правило, возникает комплекс механизмов повреждения. Поэтому выделение отдельных механизмов в значительной степени условно. Принято выделять следующие из них в качестве основных:
• мембраногенные;
• митохондриальные и других клеточных органелл;
• ацидотический;
• кальциевые;
• генотоксические;
• нарушения рецепции и вторичных мессенджеров.
І. Мембраногенные механизмы повреждения клеток.
Мембранные структуры клетки:
цитоплазматическая мембрана,
митохондриальная,
мембраны эндоплазматического ретикулума.
Основной функциональный слой – липидный. Причины его нарушения:
• липидная пероксидация (ПОЛ);
• осмотическое растяжение;
• действие фосфолипаз;
• адсорбция полиэлектролитов.
Патогенетическая цепь нарушений
Мембраногенное действие
↓
нарушение молекулярной упорядоченности
липидного слоя мембран, образование ионофоров, облегчающих диффузию ионов через мембрану, а также каналов и пор;
ослабление электроизолирующих свойств гидрофобного слоя и «электрический пробой» мембран
↓
нарушение функции ионных насосов и каналов;
образование лизофосфолипидов с детергентным действием
↓
повышение проницаемости мембран
↓
потеря клеткой ионов К+ и накопление ионов Са2+
↓
нарушение поляризации, рецепции и осмотических свойств клетки
↓
набухание клетки
↓
нарушение функций
Электрический пробой мембраны – электромеханический разрыв с образованием новых трансмембранных каналов.
Детергентное действие проявляется снижением поверхностного натяжения клеточных мембран.
Перекисное окисление липидов - свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов клеточных мембран.
Инициаторы ПОЛ – свободные радикалы:
супероксидный радикал, гидроксильный радикал,
(• О2-) (ОН•)
водородный радикал (Н•), (•О2--синглетный (возбужденный
кислород).
Особенности ПОЛ:
• цепной характер вследствие вовлечения новых молекул ненасыщенных жирных кислот;
• разветвленный характер, когда промежуточные продукты ПОЛ становятся источниками новых свободных радикалов.
ІІ. Митохондриальные механизмы.
Действие токсических веществ, перекисное окисление
липидов, гипоксия
↓
нарушение работы переносчиков электронов
увеличение проницаемости внутренней мембраны
↓
уменьшение скорости потребления кислорода,
разобщение окислительного фосфорилирования
↓
снижение уровня АТФ в клетке
↓
нарушение функции ионных насосов
↓ ↓
падение разности потенциалов вхождение в клетку
на мембране митохондрии ионов Са2+, Nа+ и выход ионов К+
↓ ↓
выход ионов Са2+из митохондрий
набухание митохондрий
↓
активация ферментов
(фосфолипаз,протеаз,
протеинкиназ и др.)
↓
активация, затем
дезорганизация метаболизма
↓
абсорбция ионов Са2+ на митохондриях
↓
деструкция митохондрий
ІІІ. «Кальциевые» механизмы повреждения клетки.
При нормальном функциональном состоянии клетки проникновение в нее ионов Са2+ происходит через следующие каналы:
• быстрые потенциалзависимые Са2+-каналы; открываются на короткий срок при перезарядке мембраны;
• медленные потенциалзависимыеСа2+-каналы; они открыты постоянно при подпороговой деполяризации мембраны и через них проникает избыток ионов при гиперкальциемии.
При повреждении мембран и метаболизма клетки концентрация ионов Са2+ внутри клетки возрастает, что служит признаком начинающихся необратимых нарушений. Повышение внутриклеточного содержания кальция может быть результатом его повышенного проникновения в цитоплазму или нарушения его удаления.
Увеличение «вход» ионов Са2+ в клетку может наблюдаться при:
• повышении проницаемости мембран;
• нарушении Nа+ - Са2+-обменного механизма, т.е. градиента концентраций ионов Nа+ по обе стороны мембраны, необходимого для переноса Са2+.
Нарушение удаления ионов Са2+ из цитоплазмы
обусловлено повреждением энергозависимых ионных насосов (недостаточный синтез АТФ, снижение активности Са2+-зависимой АТФ-азы. В результате нарушаются:
• транспорт кальция в эндоплазматический ретикулум
• Са2+-аккумулирующая функция митохондрий.
Внутриклеточный избыток ионов Са2+ приводит к формированию «порочных кругов» нарушений, ведущих к необратимому повреждению клетки.
Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+
активация фосфолипазы А2 нарушение биоэнергетической
↓ функции митохондрий
↓ ↓
расщепление фосфолипидов с разобщение окислительного
выделением ненасыщенных фосфорилирования
жирных кислот ↓
↓ снижение синтеза АТФ
повышение проницаемости ↓
мембран снижение активности ионных
насосов, в том числе кальциевого
↓ ↓
увеличение поступления нарушение удаления
ионов Са2+в клетку ионов Са2+из клетки
нарастание избытка ионов Са2+в клетке
и нарастание нарушений
При избыточном содержании ионов Са2+ в клетке происходят:
• нарушение специализированных функций клеток (взаимодействие сократительных белков и сократительных мышечных волокон; генерирование потенциалов действия им др.);
• изменение свойств белков, соединенных с ионами Са2+(кальмодулин, тропонин-С и др.);
• разобщение окислительного фосфорилирования;
• повреждение клеточных мембран.
ІV. Ацидотический механизм (физических, токсических, бактериальных воздействий).
Осуществляется при многих повреждениях клетки и развивается вследствие накопления недоокисленных продуктов обмена веществ (например, молочной и других органических кислот). Всегда возникает при гипоксии.
Патогенетическая цепь изменений:
Гипоксия
↓
усиление анаэробного гликолиза
↓
накопление уменьшение синтеза АТФ и активности АТФ-аз
кислых ↓
метаболитов нарушение функции ионных насосов
↓ ↓
угнетение накопление ионов Са2+ в клетке
лактатдегидро- ↓
геназы активация фосфолипаз нарушение
↓ ↓ функции
активация гидролиз фосфолипидов митохондрий
кислых ↓ ↓
лизосомальных увеличение проницаемости накопление
гидролаз мембран кислых
↓ продуктов
расщепление белков,
жиров, углеводов,
нуклеиновых кислот
При значительно выраженном внутриклеточном ацидозе формируется «шоковая клетка». Этому способствует, прежде всего, ишемия, так как при этом не удаляются продукты жизнедеятельности клетки. Признаки: выраженное набухание митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также лизосом с выходом лизосомальных ферментов.
V. Повреждение генетического аппарата клетки (генотоксические механизмы).
Первичным является повреждение структуры ДНК с возникновением генных мутаций. Последствия мутаций:
• в половых клетках – наследственная патология;
• в соматических – гибель клетки, трансформация в опухолевую;
• нейтральных исход.
Причины мутаций: вирусные, лучевые и химические воздействия. При этом в ДНК может происходить дезаминирование и гидратация аминокислот, расщепление оснований и спиралей ДНК, изменение синтеза белков. Радиочувствительность клеток наибольшая в фазах пресинтетической и премитотической.
VІ. Повреждение клетки, вызванное нарушениями рецепторов и систем вторичных мессенджеров.
Основные механизмы нарушений рецепторного аппарата клетки – нарушения
• взаимодействие с регуляторными молекулами (гормонами, медиаторами);
• фосфорилирования (активации) протеинкиназ;
• образования и эффектов вторичных мессенджеров.
Общие проявления повреждения клетки:
• специфические и неспецифические проявления;
• морфологические и функциональные нарушения:
- уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра и увеличение адгезивных свойств этих клеточных структур к красителям;
- изменение вязкости цитоплазмы;
- изменение биологических процессов;
- повышение проницаемости мембран;
- снижение мембранного потенциала;
- изменение баланса ионов Nа+, К+, Са2+;
- отек и набухание клетки;
- нарушение функций клетки
• дистрофии и дисплазии клетки, паранекроз, некробиоз, некроз, аутолиз.
Механизмы защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях:
• микросомальные механизмы детоксикации:
- буферные системы и антиоксиданты клетки;
- антимутационные механизмы;
• приспособительные изменения функциональной активности клетки (рецепторного и генетического аппарата, метаболизма);
• клеточная и субклеточная регенерация;
• пути повышения устойчивости клеток к действию патогенных факторов.
В антиоксидантную систему защиты клеток включены следующие
факторы:
• ферменты, инактивирующие свободные радикалы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.);
• хелаторы ионов металлов с переменной валентностью (трансферрины, ферритин, церулоплазмин и др.);
• фенольные соединения – «ловушки» свободных радикалов – альфа-токоферол (витамин Е), коэнзимQ и др.;
• аскорбиновая кислота (витамин С);
• каротиноиды – жирорастворимые растительные пигменты;
• тиоловые соединения (SH-содержащие).
Дата добавления: 2016-06-24; просмотров: 737;