Пролиферация и дифференцировка клеток в ходе иммунных ответов.

Путь Th1:

Основные черты.

1. в паракортикальных зонах лимфоузлов и периартериальных пространствах селезенки идут морфологические изменения: малые лимфоциты заменяются бластными клетками, затем к 10 дню большинство клеток опять становится малыми лимфоцитами.

2. пролиферирующие и дифференцирующиеся лимфоциты усиливают экспрессию LFA1, CD2, появляется молекула VLA – 4(CD49d), утрачивают экспрессию L – селектинов. В результате образуются эффекторные Т – лимфоциты двух типов:

· CD4Т – клетки воспаления( по старой номенклатуре Т – ГЗТ - лимфоциты). По существу это перезревшие Th1, со способностью секретировать большое количество IFNγ. Работают против антигена, индуцируя хроническое иммунное воспаление в очаге.

· Цитотоксические CD8Т – лимфоциты( по старой номенклатуре Т - киллеры). Работают против антигенов, индуцируя апоптоз клеток – мишеней, содержащих антиген.

Срок жизни Т – эффекторов(CD4, 8) – несколько суток. Одновременно образуются соответствующие им Т – клетки памяти, живущие пожизненно. Образуются к 10 дню инфекционного эпизода.

Путь Th2(гуморальный ответ).

Основные черты.

1. В фолликулах лимфоузла и MALT происходят морфологические изменения В – клеток, которые превращаются в иммунобласты, затем лимфоплазмоидные клетки и, наконец, в плазматические клетки. Плазмоциты мигрируют в красный костный мозг для синтеза антител. На высоте иммунного ответа один плазмоцит синтезирует до 2000 молекул иммуноглобулинов в секунду.

2. переключение изотипов иммуноглобулинов

Повышение аффинности иммуноглобулинов за счет отмены апоптоза бластов с высокоаффинными BCR. Плазмоциты характеризуются высокой частотой соматических мутаций(2 – 4%).

В ходе иммунного( гуморального) ответа происходит позитивный отбор тех плазмоцитов, которые способны синтезировать наиболее комплементарные антитела к антигенам.

Срок жизни плазмоцитов – несколько суток. Одновременно образуются пожизненные В – клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки( до 1.5 лет).

Т – эффекторы CD4, CD8 образуются к 10 дню инфекционного эпизода.

Лекция № 8.

Регуляция иммунного ответа.

Иммунные ответы являются регулируемыми и саморегулируемыми процессами. Значение регуляции заключается:

1. достигается нужный уровень специфичности эффекторов и продолжительности иммунной памяти

2. обеспечение необходимого направления иммунных ответов, которые в наибольшей степени отвечают биологической целесообразности( преобладание Т – клеток или гуморальный ответ, активный ответ или толерантность)

3. обеспечивается защита организма от нежелательных последствий активации иммунной системы: воспаление с деструкцией, старт аллергии, начало опухолевого роста из иммунокомпетентных клеток.

Формы регуляции иммунных ответов

1. внутрисистемная( саморегуляция)

ü специфические механизмы

· механизм отрицательной обратной связи

· механизм сетевых идиотип – антиидиотипических взаимоотношений

ü неспецифические – работают по парадигме Th1 ↔ Th2 и включают функционирование цитокинов и хемокинов, а также костимулирующие молекулы

2. печеночная регуляция( через метаболизм)

3. регуляция со стороны эндокринной системы

4. нейрорегуляция( со стороны ЦНС через медиаторы нервной системы)

5. генетическая регуляция:

ü регуляция специфичности антител и TCR

ü регуляция силы иммунных ответов( количества однотипных молекул); сила иммунного ответа зависит от набора HLA1 and HLA2 в хромосоме.

Саморегуляция иммунных ответов.

1. механизм отрицательной обратной связи в системе «антиген – эффекторная молекула»

этот механизм является ведущим механизмом окончания иммунного ответа и служит типичным примером из теории управления биологическим действием( примером отрицательного ретроингибирования). Выработка высокоспецифичных эффекторных молекул приводит к эффективной элиминации нативного антигена и антиген представляющих клеток. После чего дальнейшая продукция эффекторных молекул заканчивается, так как устраняется причина.

Эксперименты, иллюстрирующие отрицательную обратную связь:

· при введении животному одновременно антигена + IgG происходит затухание гуморального ответа. Если удалить путем плазмофореза IgG, то иммунный ответ будет довольно длительным( стимуляция иммунного ответа)

· при введении антиген + IgM наблюдается пролонгация иммунного ответа

2. механизм сетевых взаимодействий( N. Ierne, 1984 г., идиотип – антиидиотипическая теория).

Существует 2 типа антиидиотипических антигенов:

· гомоантиидиотипические антигены – имеют специфичность к Fab – фрагменту антител

· эпиантиидиотипичесикие антигены – антитела против каркасных структур антител( имеют специфичность к каркасным структурам Fab).

Гомоантиидиотипы могут рассматриваться как внутренний образ антигена.

Оба варианта антиидиотипических антигенов могут взаимодействовать с одним и тем же эффектором. Выступая в качестве поверхностных рецепторов клеток, антиидиотипы взаимодействуют со своими идиотипами на других участках( лиганд - рецептор), образуя сети. Эти сети находятся в динамическом равновесии, обеспечивая стабильность спокойного состояния. Эта система направлена на восстановление баланса при попадании антигена. Система сама по себе подвижна, но стабильна. При попадании антигена она нарушается, потом снова восстанавливается. Антиидиотипические антигены в сверхмалых концентрациях – стимулируют иммунный ответ, а в малых концентрациях – супрессируют.

Парадигма Th1 – Th2.