Причины возникновения опухолей

Хорошо известны факторы (воздействия), которые вызывают опухоли. Это химические, физические и биологические факторы. Однако значительная часть опухолей возникает спонтанно, т.е. без видимой связи с индуцирующими агентами.

1. Химическиефакторы. Это канцерогенныевещества, весьма разнообразные – от таких простых, как четыреххлористый углерод (CCl₄), до весьма сложных, таких как метилхолантрен или бензантрацен. Чаще всего они вызывают мутации, стимулирующие размножение клеток-предшественниц опухоли.

К канцерогенным веществам примыкают вещества, способствующие росту и делению возникших одиночных опухолевых клеток – это так называемые промоторы канцерогенеза. Эти вещества являются чрезвычайно важным компонентом химического канцерогенеза, т. к. одиночные опухолевые клетки, находясь в окружении нормальной ткани, как правило, не могут преодолеть ее сдерживающего влияния и годами способны сохраняться в латентном состоянии, не проявляясь в виде опухоли. Промоторы снимают это влияние, что внешне выглядит как сильный канцерогенный эффект.

Канцерогенные вещества и промоторы являются причиной многих опухолей человека, например, каменноугольный деготь и содержащийся в нем форболовый эфир (промотор канцерогенеза) вызывает так называемый «рак трубочистов», анилин вызывает у работников красильного производства рак мочевого пузыря, курение – рак легких.

2.Физическиефакторы,или лучевой канцерогенез. Это одна из форм канцерогенеза, сопровождавшего первых радиологов, работавших с радием и лучами Рентгена без какой-либо защиты от облучения. Обычно это был рак кожи. Наиболее частыми при общем облучении организма являются лейкозы, т. е. различные формы рака крови.

3.Биологическиефакторы.К ним относятся опухолеродные вирусы. Это могут быть ДНК-содержащие вирусы или РНК-содержащие ретровирусы. Все они обладают уникальной способностью к интеграции с геномом клетки-хозяина.

Первый опухолеродный (онкогенный) вирус открыл в1910 г.Пейтон Раус у кур, за что был удостоен Нобелевской премии в 1966 г. Инъекции бесклеточного фильтрата из саркомы вызывали новые опухоли. Инфицирующим агентом является РНК-содержащий ретровирус (вирус саркомы Рауса), т. е. вирус, на молекуле РНК которого с помощью обратной транскриптазы синтезируется ДНК, которая встраивается в геном клетки-хозяина.

4.Наследственная предрасположенность к возникновению рака. Существуют определенные сочетания аллелей, которые способствуют возникновению рака. Существуют определенные сочетания аллелей, которые способствуют возникновению рака под действием первых 3-х факторов. Так, известны семейные формы рака.

В некоторых случаях это результат селекции. Так, у мышей путем отбора получены чистые линии со 100% вероятностью возникновения определенных форм злокачественных образований – лейкозов, рака молочных желез и рака легких. В первых двух случаях имеет место сочетание генотипа животных и вируса, а в случае наследственного рака легких речь идет о сочетании генотипа животного и канцерогенного воздействия.

Непосредственной причиной возникновения опухолей являются мутации генов, контролирующих нормальное протекание клеточного деления.

Онкогены

Гены, вызывающие рак, были названы онкогенами. В 1981 г. был выделен первый онкоген из вируса саркомы кур – v-src.

Вирус саркомы Рауса нетипичен для ретровирусов, несущих онкогены, поскольку в нем сохраняются все три гена, необходимые для жизненного цикла самого вируса: gag, polиenv. У других онкогенных вирусов один или два этих гена частично или полностью потеряны в обмен на приобретение трансформирующего онкогена. Поэтому частицы онкогенного вируса могут формироваться только в клетке, одновременно инфицированной нормальным вирусом-помощником, который компенсирует отсутствующие функции, но не способен вызывать опухоль.

Геномы нормальных клеток позвоночных содержат фрагменты ДНК, которые похожи на ген src, входящий в состав вируса саркомы Рауса, но не идентичны ему. Поэтому вирусные и геномные последовательности называют несколько по-разному: v-src – вирусные (онкогены), c-src – клеточные (протоонкогены). Интроны, которые присутствовали в c-src, сплайсированы в v-src.

Позднее было найдено свыше 100 вирусных онкогенов (например, myc, ras и др.) и соответствующих им протоонкогенов.

Эти гены регулируют нормальное поведение клетки: ее ответы на регулирующие воздействия: ростовые факторы, гормоны и т. д.

Чтобы клетка начала расти и размножаться, нужны специальные сигналы, вырабатываемые чаще всего другими клетками, а иногда и самой клеткой. Это обычно белковые молекулы, называемые факторами роста. Их синтез строго регулируется, но если происходит нарушение регуляции, то факторы могут накапливаться в больших количествах. Они начинают сигнализировать клетке о необходимости расти и делиться. Поэтому гены, кодирующие факторы роста, могут выступать в роли онкогенов.

Чтобы фактор подействовал, необходим рецептор на поверхности клетки-мишени. Когда фактор присоединяется к рецептору, последний активируется, например, приобретает способность к фосфорилированию определенных белков. В результате каких-то повреждений рецепторы могут стать активными даже при отсутствии своего фактора роста и будут непрерывно передавать сигнал о необходимости начинать рост. Таким образом, в результате мутации ген рецептора становится онкогеном.

Передача сигнала для роста клетки не ограничивается факторами роста и их рецепторами. В передаче такого сигнала участвует много других белков-посредников, и сам процесс часто идет путем фосфорилирования одним белком второго, вторым – третьего и т.д. Гены, кодирующие синтез этих посредников, могут выступать в роли онкогенов.

В передаче сигнала участвуют также белки – рецепторы гормонов, находящиеся в цитоплазме. Их гены тоже могут быть онкогенами.

Цепи передачи сигналов заканчиваются в клеточном ядре. Там происходит активация факторов транскрипции, т.е. белков, связывающихся с регуляторными участками определенных генов и активирующих их транскрипцию. Под действием факторов транскрипции на соответствующих генах происходит синтез матричных РНК, а на матрице последних – белков. Это те белки, которые нужны для роста и размножения клеток. Таким образом, гены, кодирующие факторы транскрипции, также могут стать онкогенами.

Очевидно, вирусы в цикле своего развития осуществляют захватвышеперечисленных генов хозяинаи последние выступают уже в роли вирусных онкогенов.

Известны различные пути активированияпротоонкогенов. Как правило, действие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так, хромосомные транслокации могут перенести протоонкоген в новое положение – под контроль постоянно активного промотора. В результате этого переноса протоонкоген начинает работать непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений (мус), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро (ras), или приводя к синтезу ростовых факторов. При хронической миелогенной лейкемии происходит транслокация между длинными плечами 9 и 22 хромосом. Ген bcr соединяется с геном abl тирозиновой протеинкиназы, последняя начинает работать непрерывно (Филадельфийская транслокация).

Некоторые опухолевые вирусысами по себе не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную экспрессию, – это «вставочный»канцерогенез.

Канцерогенывызывают мутации в различных генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, кодируемого этим онкогеном.

Онкосупрессоры

Наряду с онкогенами существует еще одна важная группа генов-супрессоровопухолей, продукты которых не дают клетке превратиться в раковую.

Известно, что один из 20 тыс. детей имеет предрасположенность к ретинобластоме – опухоли, возникающей в детстве из предшественников клеток сетчатки глаза. Известны две формы заболевания: наследственная и ненаследственная. В первом случае множественные опухоли обычно возникают независимо в обоих глазах. При ненаследственной форме возникает только одна опухоль и только в одном глазу.

Предположили, что у больныхс наследственной формой утрачена активность гена-супрессора опухолеобразования в одной из хромосом. Поэтому гетерозиготы по мутации данного гена являются генетически предрасположенными к раку. Первая же соматическая мутация этого локуса делает данную клетку гомозиготой по мутации, и начинает развиваться опухоль. Таким образом, ретинобластома возникает по двухударному механизму: одна мутация происходит в генеративных клетках, другая – в соматических.

Этот ген, отсутствие активности которого у человека является критическим фактором в развитии ретинобластомы, называется Rb. У детей-гомозигот по нормальному аллелю гена Rb опухоль возникает очень редко, только вследствие случайного мутирования этого гена в обеих хромосомах одной клетки.

Позднее было установлено, что потеря активности гена Rbвызывает и другие формы опухолей, не только ретинобластому.

Ген Rb был клонирован в 1986 г., он занимает в геноме 180 тпн и кодирует белок с молекулярной массой 110 кДа. Ген активно функционирует в большинстве нормальных клеток тела, и его продукт действует как один из главных «тормозов»деления клетки, её участия в митотическом цикле.

Размножаясь, клетки проходят несколько фаз клеточного цикла. Важнейшие фазы – это деление клеток, или митоз (М); фаза, предшествующая синтезу ДНК (G₁); фаза репликации ДНК (S); следующая за ней фаза подготовки к делению (G₂) и снова митоз (М). Кроме того, клетки могут переходить из G₁ не в S, а в фазу G₀. Переход из одной фазы клеточного цикла в другую – это строго регулируемый процесс.

На определенных этапах клеточного цикла существуют так называемые «точки проверки» (checkpoints), в которых специальные белки определяют, все ли в клетке в порядке и готова ли она к переходу в следующую фазу цикла. Например, если в клетке повреждена ДНК, сигнал об этом блокирует переход в следующую фазу. Такая система проверок требует большого числа специальных белков.

Разрешение на переход клетки из одной фазы в другую дают белки из семейства циклинов. Они связываются со специальными ферментами, фосфорилирующими белки, – циклин-зависимыми киназами (ЦЗК, или Cdk). Только находясь в комплексе с циклинами, ЦЗК начинают фосфорилировать свои белки-мишени, а это в свою очередь активирует гены, продукты которых нужны на следующей фазе цикла.

Таким образом, 1-й тип онкосупрессоров – это гены циклинов или ЦЗК.

Другой тип онкосупрессоров – это гены контроля перехода клетки к апоптозу. Примером является ген - супрессор опухолеобразования р53
(р – protein, молекулярная масса 53 кДа). С мутантными аллелями этого гена, а их к настоящему времени выделено свыше 3400, связывают развитие примерно 50 % всех типов опухолей у человека. Действие гена р53 определяется его участием в контроле событий запрограммированной гибели клеток – апоптоза.

К канцерогенезу ведут также мутации в генах, ответственных зарепарацию ДНК. Это онкосупрессоры 3-его типа. Известно несколько наследственных заболеваний, связанных с нарушением систем репарации, например, пигментная ксеродерма.

Пигментная ксеродерма – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, для которых типичны фоточувствительность кожи и глаз, пигментация кожи, раннее развитие рака кожи, катаракты, различные неврологические нарушения, включая умственную отсталость. Существует не менее 4 генов, вызывающих пигментную ксеродерму, в том числе гены, кодирующие геликазу и эндонуклеазу. Мутации в этих генах ведут к нарушению эксцизионной репарации.

Нарушение репарации ДНК ведет к повышению частоты мутаций в делящихся клетках. Эти мутации могут затрагивать протонкогены, следствием чего является высокая частота онкологических заболеваний у лиц с указанными синдромами.

И, наконец, существует еще один уникальный механизм онкогенеза. Ни одна клетка не может размножаться бесконечно, т. к. существует физиологический порог размножения. Обычно такой порог составляет 50-60 клеточных делений, после которых клетка стареет и теряет способность к размножению.

Механизм старения клеток был открыт отечественным ученым А.М. Аловниковым, который показал, что во время подготовки клетки к митозу, во время S-фазы, когда происходит репликация ДНК, каждая хромосома укорачивается, так как репликация не может дойти до конца теломеры. Когда теломераукорачивается до критической величины, клетка получает сигнал, что она постарела, и перестает делиться.

В раковой клетке, как предположил А.М. Аловников, синтезируется фермент, который называется теломеразой. Теломераза обеспечивает полноту репликации ДНК, и ее теломерный конец не укорачивается. Теломераза практически не присутствует в нормальных клетках, но зато почти всегда выявляется в раковых клетках. Механизм ее индукции в канцерогенезе все еще остается неясным.

В заключение необходимо отметить, что формирование многих опухолей является многоступенчатым процессом, включающим накопление мутаций по ряду генов.

С возрастом вероятность заболеть раком резко возрастает. В течение 2-3 последних десятилетий жизни в клетке происходит накопление 6-7 разных мутаций (в том числе переход каких-то из них в гомозиготную форму, выключение обеих копий гена р53 и т.д.), чтобы рак развился.