Циклические и нециклические инфекционные процессы

Существуют разные определения инфекционного процесса, от обтекаемо-универсальных, типа: «Инфекционный процесс — процесс взаимодействия организмов возбудителя и хозяина (человека, животного), проявляющийся клинически выраженным заболеванием или носительством»; ²⁴ до более конкретных, например: «Под инфекционным процессом понимается совокупность патологических изменений в организме, возникающих под воздействием патогенных микроорганизмов в определенных условиях внешней среды и при наличии защитных реакций организма на это воздействие»²⁵. Предположим, что они оба правильны и наша задача сводится только к установлению частности — что же тогда инфекционная болезнь? При некотором различии в определениях, авторы соглашаются друг с другом в том, что «инфекционная болезнь, чаще всего протекает циклически, ее развитие проходит через ряд периодов: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции)».

Теперь сравним иммунные ответы организма человека на два строгих антропоноза — ВНО и ВИЧ (сравнение патогенезов см.²⁶). При этом мы делаем допущение того, что предок ВНО эволюционировал в почвенных амебах и стал паразитом человека в результате сначала дивергенции семейства поксвирусов (Poxviridae) среди позвоночных (Vertebratai), а затем специализации их отдельных родов среди млекопитающих (Mammalia); а передок или предки ВИЧ создали геном сначала простейших, а затем и многоклеточных организмов. Если наше допущение верно, то иммунные ответы будут прямо противоположными по отношению к этим вирусам.

Циклические инфекционные (моно)процессы.ВНО легко обнаруживается иммунной системой человека. Он индуцирует полный спектр клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных ответных реакций. Заболевший начинает активно выделять вирус в первую неделю от начала болезни, когда происходит вскрытие оспенных элементов на слизистой ротовой полости, зева и глотки. Количество же антител, нейтрализующих инфекционность вируса, достигает своего максимума между 12 и 15 днями болезни. Но уже на 10-е сутки болезни его заразность для окружающих резко снижается. Через 4 недели от начала болезни вирус уже невозможно выделить из отделяемого носоглотки и из мочи реконвалесцента. Выздоровление у заболевших людей полное. Вируснейтрализующие антитела у лиц, переболевших натуральной оспой, обнаруживаются даже спустя 5 лет¹⁹. Отсюда можно сделать вывод, что иммунная система человека рассматривает ВНО как чужой организм и активно ему противодействует. При этом соблюдаются все те стадии инфекционной болезни, о которых упоминают Б.Л. Черкасский²⁴; Н.А. Гавришева с Т.В. Антоновой²⁵ и другие авторы, т.е. болезнь протекает циклично.

Циклично протекают и другие инфекции, вызванные возбудителями, паразитами фагоцитирующих клеток (клеток реликтовой иммунной системы), воспринимаемых как «не свои» гуморальной и клеточной иммунной системой многоклеточных организмов. Продолжительность же процесса определяется не сутками или часами, а нормой реакции иммунной системы. Поясним это на примере образования специфических антител.

Чужеродные для организма антигены запускают селекцию В-лимфоцитов, способных синтезировать специфические антитела. Увеличение концентрации антител отражает экспоненциальный рост популяции продуцирующих их клеток, численность которых удваивается при каждом делении. Например, после 15 делений должно появиться около 30 тыс. клеток, так как число клеток описывается 2ⁿ-степенным рядом, где n равно числу делений. Концентрация антител, позволяющая бороться возбудителем инфекционной болезни, накапливается не ранее 3 – 5 суток¹.

До достижения гуморальной и клеточной иммунной системой определенного максимума реакции, строгий антропоноз должен сменить своего хозяина, что бы сохраниться как биологический вид (например, ВНО делает это на 8-10 сутки от начала болезни). Эта же норма реакции определяет клинические проявления болезни, вызванной случайными для человека паразитами фагоцитирующих клеток, чье поддержание в природе не зависит от сохранения жизни своим случайным хозяевам (возбудители чумы, сибирской язвы, сапа, мелиоидоза, геморрагических лихорадок и др.). Поэтому та патогенность (вирулентность), которая характеризуется в нашем восприятии времени быстрым инкубационным периодом и непродолжительной болезнью, это только проявление определенной стратегии паразита (условно назовем ее первой), где продолжительность инфекционного процесса лимитируется иммунной системой хозяина (вернее, эволюционно сложившейся для данного биологического вида нормой иммунного ответа). Особенно хочу подчеркнуть то, что речь идет не о конкретном количестве суток, в течение которых начинается и прекращается инфекционный процесс, и не о сутках или неделях вообще, а о способности клеточной и гуморальной иммунной системы контролировать инфекционный процесс. Например, при туберкулезе средний инкубационный период составляет 5–10 недель. У иммунокомпетентного человека клеточный иммунный ответ на гематогенную диссеминацию возбудителя болезни возникает через 2–10 недель, что останавливает его размножение. У переболевших туберкулезом людей остается относительная невосприимчивость к повторному заражению туберкулезной палочкой. Именно для инфекционной болезни такого типа характерны периоды: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции). Инфекции развиваются как монопроцессы, т.е. вызываются одним паразитическим организмом, а присоединяющиеся в некоторых случаях инфекции не носят специфический характер. Стратегия первого типа дает преимущества паразиту в высокоплотных популяциях хозяина.

Изучение таких инфекционных процессов формирует определенные стереотипы мышления у эпидемиологов и инфекционистов. Основным стереотипом является убеждение в том, что любой инфекционный процесс по своему завершению должен оставлять хотя бы кратковременный иммунитет, т.е. невосприимчивость переболевшего организма к повторному инфицированию этим же микроорганизмом. Его даже считают основным отличием инфекционной болезни от неинфекционной. Например, Черкасский Б.Л.²⁴ утверждает следующее: «При инфекционных болезнях в отличие от неинфекционных может сформироваться специфический постморбидный иммунитет. Иными словами, только при инфекционной болезни может происходить специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении». По Б.Л. Черкасскому получается, что развитие СПИДа — процесс неинфекционный.

Нециклические инфекционные процессы.Иммунная система распознает ВИЧ также легко, как и ВНО, об этом свидетельствуют клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответные реакции. Антитела (IgM — маркеры свежей инфекции), появившиеся в течение первых двух недель инфекции, достигают максимума своей концентрации на 2–5 неделе, после чего их концентрация начинает быстро снижаться и уже через 3 месяца их можно вообще не обнаружить. Вслед за ними появляются специфические IgG. Такая последовательность антительных ответов обычна для реакции гуморального звена иммунной системы на антигенный раздражитель. Однако антитела, нейтрализующие ВИЧ в условиях in vitro, не являются протективными в организме ВИЧ-инфицированного человека (in vivo), и развитие инфекционного процесса они не контролируют. Наоборот, под влиянием таких антител непрерывно происходит селекция вирулентных вариантов ВИЧ. Отдельные антитела не только обладают свойством повышать способность ВИЧ инфицировать Т-лимфоциты, но и содействуют его трансформации из лимфотропного в макрофаготропный. Это принципиально важный момент в иммунном ответе на ВИЧ. Теперь вирус приобретает способность поражать клетки иммунной системы, которую мы за неимением пока лучшего определения, условились называть «реликтовой». Синтез же самих IgG происходит в огромных количествах, но в большинстве своем они являются аутоантителами и вызывают развитие аутоиммунной болезни. Резкая поликлональная активация В-системы иммунитета приводит к развитию В-клеточных опухолей-лимфом. Клетки памяти среди В- и Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции не образуются, В-клеточный ответ постепенно истощается²⁷.

Весьма своеобразно ведет себя при ВИЧ-инфекции и клеточное звено иммунной системы. ВИЧ, внедряясь в геном Т4-лимфоцитов, использует их для своего самоподдержания, размножаясь в метаболически активированных клетках более интенсивно, и необратимо снижает их численность. Находясь же в макрофагах, ВИЧ видоизменяет их функцию, убирая с их поверхности белки иммунного ответа, без которых они утрачивают способность представлять антигены Т- и В-лимфоцитам²⁷. Если рассматривать макрофаги как элемент «реликтовой иммунной системы», то утрата ими способности участвовать клеточном и гуморальном ответах, является проявлением морфо-физиологического регресса, идущего в направлении «утраты структур и функций без замены новыми». Т.е. макрофаги «возвращаются» ВИЧ в состояние, занимаемое ими в иммунной системе примитивных многоклеточных животных.

Так как иммунная система не оказывает селективного давления на ВИЧ, то он полиморфизуется. Этот общебиологический процесс подталкивает еще и то обстоятельство, что все молекулы вирусной РНК реплицируют через ассиметричную транскрипцию с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. Появляется большое количество разных вариантов вируса, что учеными воспринимается в качестве некой «уловки» вируса, не желающего, чтобы они (т.е. ученые) против него создали вакцину.

При традиционном буквальном понимании латинского термина immunitas — невосприимчивость, у исследователя может долго поддерживаться убеждение в том, что при ВИЧ-инфекции имеет место какая-то иммунопатология. Что иммунная система в отношении ВИЧ ошибается и ее еще можно подправить, например, усиливая то или иное ее звено; либо вызвать специфический иммунитет искусственно, с помощью вакцины, способной индуцировать синтез антител к какому-то консервативному участку структурных белков вируса (gag или env). Но если стать на точку зрения, предполагающую первичность ретроэлементов перед другими формами жизни — то надо признать, что никакой ошибки, а тем более иммунопатологии тут нет и поискать другое объяснение происходящему. Ретроэлементы создавали иммунную систему Metazoa для себя, и функционирует она благодаря им же, поэтому она в принципе не может сопротивляться ретровирусам, а с ВИЧ, что трудно не заметить за 25 лет исследований, она просто сотрудничает. Однако посмотрим, какой эволюционный процесс реализует ВИЧ-инфекция.

Основной клеткой-мишенью для ВИЧ является Т-лимфоцит-хелпер, на мембране которого находятся молекулы CD4⁺, являющиеся рецепторами для вирусного белка gp120. Для ВИЧ размножение в Т4-лимфоцитах — это решение задачи собственного «бессмертия» на уровне клеток отдельной ткани. Но элиминация Т4-лимфоцитов ослабляет координирующую и хелперную роль, присущую этим клеткам (подробно эти реакции описаны в работе Калинина Н.М., Кетлинской С.А.²⁸). Следовательно, ВИЧ запускает процесс противоположный тому, который формировался в ходе эволюции при усложнении многоклеточных организмов, и проявившийся усилением контроля над их фагоцитирующими симбионтами-простейшими. Поэтому для иммунной системы человека утрата такого контроля, по сути, это откат на 600 млн. лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов. Тем самым запускаются сразу несколько эволюционных процессов:

1) среди паразитов фагоцитирующих организмов (к ним мы еще вернемся ниже; см. раздел 5 «Глобальное возвращение «оспы»»);

2) самих фагоцитирующих организмов; и

3) их хозяев Metazoa (последний — по механизму инадаптивной эволюции).

Итак, наше допущение верно. Ответы иммунной системы на ВНО и ВИЧ эффективны, но прямо противоположны по содержанию. В отличие от ВНО, размножение ВИЧ не контролируется иммунной системой, наоборот, она как бы отделяется от человека и помогает вирусу расширить свой ареал за счет других особей вида Homo sapiens. Отсюда можно прийти к выводу о существовании паразитов, способных реализовывать стратегию, при которой продолжительность болезни хозяина будет ограничена только продолжительностью его жизни (назовем ее второй стратегией паразитизма). Вызываемый таким паразитом инфекционный процесс не ограничивается иммунной системой (хотя она активно в нем участвует), поэтому он не носит циклический характер, не предполагает периода угасания клинических проявлений болезни и выздоровления больного (реконвалесценции). Передача паразита между хозяевами происходит всегда реализуемым путем — половым, без которого вид не может размножаться. Такая стратегия дает преимущества паразиту среди особей малочисленных популяций хозяев, к тому же обитающих на обширных территориях.

Нециклический характер может приобрести течение инфекционной болезни, вызываемой паразитическим микроорганизмом, использующим стратегию первого типа, если нормальное функционирование клеточной и гуморальной иммунной системы будет нарушено каким либо физическим (ионизирующее излучение), химическим (цитостатические препараты) или биологическим фактором (ВИЧ-инфекция, микоплазмы и др.).

Отдельные инфекционные процессы, продолжительность которых не ограничивается действием иммунной системы, уже описаны как медленные инфекции. Прилагательное «медленные» (как и «быстрые»), мало информативно для описания процессов, в которых участвуют микроорганизмы. Смерти, как разделения пространства и времени, в этом мире не знают. Бактерии, микоплазмы и их одноклеточные хозяева бессмертны, так как они размножаются делением — одна клетка образует две новых и т. д. Бессмертны вирусы и ретроэлементы — они копируются с матрицы и сами, в свою очередь ими становятся, давая возможность для воспроизведения собственных копий. Правильнее писать о таких инфекционных процесса, как о нециклических, что указывало бы на неучастие иммунной системы в их ограничении.

Нециклические инфекционные процессы многообразны. Кроме ВИЧ/СПИДа и некоторых лейкозов к нециклическим инфекциям относятся те инфекционные болезни, возбудители которых распространяются по нервным волокнам. Среди них бешенство, подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушный панэнцефалит и др. За исключением бешенства, они плохо изучены и нет уверенности в том, что все они протекают как монопроцессы, без участие еще каких-то кофакторов. Однако среди нециклических инфекций встречаются такие, которые хотя и вызываются одним паразитическим организмом, но развиваются как комплекс различных инфекционных болезней, взаимодействие между которыми носит специфический характер, назовем их многокомпонентными.

Многокомпонентные нециклические инфекционные процессы.Мы уже обращали внимание коллег на то, что СПИД-ассоциируемые инфекции, нельзя приравнивать к оппортунистическим²⁶.

Выпадение отдельных звеньев гуморальной и клеточной иммунной системы приводит к размножению различных паразитов в клетках реликтовой иммунной системы. Например, при дефиците гуморального звена иммунитета преобладают бактериальные инфекции; при дефиците клеточного — вирусные, протозойные, грибковые. Но у многих исследователей ВИЧ/СПИДа вызывает недоумение то обстоятельство, что нет логики в «подборе» перечня СПИД-ассоциируемых инфекций. Их возбудители таксономически крайне неоднородны, отсутствуют видимые признаки сходства в жизненных циклах и экологии²⁷. Однако на наш взгляд, именно отсутствие ожидаемой «логики» говорит об определенной специфичности в подборе ВИЧ возбудителей таких инфекций.

Приведем несколько примеров специфичности их подбора и самоорганизации паразитоценоза хозяина. ВИЧ, как паразитический организм, должен постоянно разрушать клетки хозяина и потреблять высвобождающуюся биохимическую энергию. Для этого он индуцирует синтез большого количества цитокинов. Но отдельные цитокины являются сильными факторами роста для возбудителя СПИД-индикаторной инфекции Leismania major²⁹. Благодаря им лейшмания получает преимущества в размножении перед другими таксономически сходными организмами, поэтому распространение лейшманиоза приобретает параллельный ВИЧ, специфический пандемический характер. Сурфактантный белок A (SP-A), присутствующий в бронхоальвеолярной жидкости ВИЧ-инфицированных людей, усиливает прикрепление M. tuberculosis к альвеолярным макрофагам, провоцируя туберкулезную инфекцию. Для возбудителя другой СПИД-индикаторной инфекции — M. avium, известны, по крайней мере, два таких фактора. Первый, это интерлейкин 6 (ИЛ-6). Его повышенный синтез у ВИЧ-инфицированных людей резко увеличивает чувствительность макрофагов к M. avium. Второй — гликопротеин gp120 самого ВИЧ. Он усиливает размножение M. avium в альвеолярных макрофагах, — заражение человека этой микобактерией становится специфическим и неизбежным³⁰. Одновременно ИЛ-6 вызывает прогрессию ВИЧ-инфекции, активируя пролиферацию Т-клеток, в которых создаются благоприятные условия для размножения ВИЧ³¹. Возникает ситуация, когда одни и те же факторы активизировавшейся иммунной системы способствуют как прогрессированию ВИЧ-инфекции, так и развитию СПИД-ассоциируемых инфекций. Таким образом, есть все основания предполагать, что развитие ВИЧ-инфекции в значительной мере определяется резонансным взаимодействием разных видов паразитов между собой. Подбор паразитов, вовлеченных многокомпонентные инфекционные процессы, вызываемые ретровирусами, специфичен. В зависимости от стадии болезни он определяется: а) факторами иммунной системы, активизированными ретровирусом; б) попавшими в кровь структурными и регуляторными белками ретровируса; в) факторами постоянно усложняющегося паразитоценоза хозяина.

Наличие же в природе внутриклеточных паразитов, использующих для увеличения численности своих популяций и расширения ареала двух взаимоисключающих и предельно эффективных стратегий паразитизма, позволяет сделать предположение о взаимной регуляции их численности в бесконечно больших панмиксных популяциях хозяев. Проверим это наше положение при рассмотрении эпидемических процессов.