Принципы классификации лимфом.

1. Злокачественные лимфомы делятся на:

— неходжкинские лимфомы;

— лимфому Ходжкина.

Лимфома Ходжкина выделена отдельно, т.к. источник происхождения ее точно не установлен.

Неходжкинские лимфомы классифицируются:

2. По характеру роста опухоли:

— фолликулярные;

— диффузные.

3. По цитологической характеристике:

— лимфоцитарные (наличие их дискутируется);

— пролимфоцитарные (из малых и больших расщепленных клеток, то есть В-клеточные)

— лимфобластные;

— пролимфоцитарно-лимфобластные;

— иммунобластные;

— плазмоцитоидные;

— гистиоцитарные.

4. По клоновому принципу:

— В-лимфоцитарные;

— Т-лимфоцитарные;

— гистиоцитарные;

— лимфомы из натуральных киллеров (NK).

5. По степени злокачественности:

— низкой (пролимфоцитарные и пролимфоцитарно-лимфобластные с фолликулярным ростом);

— умеренной (пролимфоцитарные с диффузным ростом);

— высокой (лимфобластные и иммунобластные).

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Различия между лимфомами и лейкемиями

Опухолевые лимфоциты циркулируют в крови и зачастую они широко распространяются по лимфоидной ткани организма. Если доминирует поражение костного мозга и увеличение количества лимфоцитов в крови, то этот процесс называют лейкемией. Если преобладает поражение лимфоидной ткани, то этот процесс называется лимфомой. Разделение это условное. Так, у детей иногда используется терминлимфома-лейкемия, т.к. эти две формы могут сосуществовать. При лимфомах тоже может значительно повышаться количество лейкоцитов в крови.

Этиология. Лимфомы и лейкемии относят к полиэтиологическим заболеваниям.

Вирусы.У многих животных лимфомы и лейкемии имеют вирусную этиологию. У людей такой четкой связи не наблюдается. У больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, часто возникает лимфома Беркитта. Лимфома Беркитта широко распространена в тех районах Африки, где имеется высокая заболеваемость малярией. Было доказано, что вирус вызывает проли­ферацию В-клеток, которая в присутствии хронической малярийной инфекции становится неуправляемой, что приводит к развитию лимфомы. HLTV-I является причиной Т-клеточных лимфом и лейкемий в Японии, а HLTV-II - родственный вирус, - некоторых форм хронических Т-клеточных лейкемий, HLTV-V задействован в развитии Т-клеточных лимфом кожи.

Онкогены.Установление того факта, что многие гены, отвечающие за регуляцию роста клеток (прото-онкогены), могут действовать как потенциальные канцерогенные гены (онкогены) при лимфомах, позволило лучше понять этиологию многих типов злокачественных опухолей. Многие прото-онкогены имеют аналоги в геноме ретровирусов, которые вызывают развитие опухолей у животных (вирусные онкогены). Недавно открытый bc1-2 прото-онкоген имеет несколько функций, одной из которых является ингибирование запрограммированной смерти клеток (апоптоза) в некоторых типах долгоживущих клеток (например, клетках памяти). Патологическая активация bc1-2, как предполагается, наблюдается во многих фолликулярных лимфомах в результате транслокации генетического материала между 14 и 18 хромосомами, что приводит к перемещению bc1-2 из 18 хромосомы в ген тяжелой цепи иммуноглобулинов (в 14 хромосоме). Опухолевый “рост” возникает в результате накопления патологически долгоживущих неопластических лимфоцитов, а не в результате ускорения пролиферации.

При аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях наблюдается повышенная заболеваемость лимфомами, которая предположительно связана с патологической пролиферацией лимфоцитов при этих состояниях. Также злокачественные лимфомы часто развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Выраженное увеличение частоты возникновения неходжкинских лимфом наблюдается у больных СПИДом.

Диагностика неходжкинских лимфом

Опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток необходимо отличать от нормальной пролиферации, которая возникает во время иммунного ответа (реактивная гиперплазия). Иногда сложно дифференцировать эти два состояния. Наиболее важными критериями являются нарушение структуры лимфоузла и наличие моноклональности опухолевых клеток.

Нарушение структуры лимфатических узлов, особенно если оно сочетается с потерей нормальных взаимоотношений клеток различных типов, является признаком опухолевой природы данных изменений.

Пролиферация при иммунном ответе является поликлональной, т.е. наблюдается размножение многих клонов лимфоцитов. Большинство лимфоцитов при лимфомах происходят из одного клона (т.е. они моноклональны). Моноклональная природа пролиферирующих лимфоцитов является наилучшим подтверждением их опухолевой природы и может быть доказана иммуногистохимически наличием моноклональных легких или тяжелых цепей иммуноглобулинов на клеточной поверхности или в цитоплазме В-клеток. Доказано, что в поликлональной популяции лимфоцитов количество клеток, синтезирующих l и k легкие цепи приблизительно равно, ав моноклональной популяции обнаруживаются или l, или k легкие цепи.

Номенклатура и классификация неходжкинских лимфом

Лимфомы, как и другие опухоли, классифицируются на основе сходства с нормальными клетками, на которые они больше всего похожи. Раньше при классификации возникали проблемы, так как классификация нормальных клеток лимфоидной ткани постоянно изменялась на протяжении нынешнего столетия. Классификация неходжкинских лимфом также изменялась несколь­ко раз и модифицировалась по мере развития исследо­ваний лимфоидной ткани. В последние годы получено экспери­ментальное подтверждение существования в кроветворной ткани единой полипотентной клетки — стволовой, или родоначальной, способной к дифференцировке по всем росткам миело - и лимфопоэза, и убедительно продемонстрировано, что свойствами стволовой клетки не обладают ретикулярные элементы стромы кроветворных органов. Большинство исследователей считает, что стволовой клеткой является клетка типа малого лимфоцита.

До 1950 года большие незрелые клетки (сейчас они назы­ваются иммунобластами) лимфоидной ткани назывались ретику­лярными клетками и предполагалось, что они являются стволо­выми клетками для всех клеток лимфоидной ткани и даже всех клеток крови. После доказательства ошибочности данной концепции термин “ретикулярноклеточная саркома”, который использовался для обозначения многих крупноклеточных лимфом, вышел из употребления.

По мере развития иммунологии было предложено несколько иммунологических классификаций лимфом. Так, например, в США широко использовалась классификация Лукаса и Коллинза (1974), а в Европе — классификация Леннерта. Эти классифи­ка­ции в общем, сходны, более простая — классификация Лукаса-Коллинза (табл. 16.4). Хотя иммунологическая классификация согла­суется с теоретической концепцией развития лимфоидных клеток, она не получила широкого распространения из-за ее сложно­сти и необходимости тонких тестов для постановки точного диагноза.

В настоящее время новые иммунологические технологии, такие как фенотипирование поверхностных маркеров с помощью моноклональных антител, изучение перестройки генома Т- и В-лимфоцитов, изучение соответствующих онкогенов широко используются (табл. 16.5) для изучения злокачественных лимфом. Предполагается, что информация, получаемая при этих исследо­ваниях, приведет к дальнейшему развитию классификации этих опухолей.

В 1975 году для разрешения многих противоречий в классификации неходжкинских лимфом Национальный институт исследования опухолей США спонсировал исследования многих институтов в этой области, что привело к появлению классификации, названной “Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинских лимфом для клинического использования”. Именно эта классификация сейчас используется в США и в ряде европейских стран. По этой классификации все лимфомы разделяются на три больших прогностических группы: (1) медленно прогрессирующие лимфомы, которые клинически протекают со слабо выраженными симптомами, с длительным средним сроком выживаемости больных и редко излечиваются; (2) умеренно прогрессирующие; (3) быстро прогрессирующие лимфомы, которые развиваются агрессивно, но чувствительны к химиотерапии и при использовании эффективных схем лечения потенциально излечимы.

Классификация рабочих формулировок диагноза неходж­кинских лимфом объединяет и морфологическую, и клиническую классификации. Накопление иммунологических данных не повлияет на структуру этой классификации. По мере определения новых иммунологических подтипов лимфом, они будут заноситься в основную классификацию в соответствующую прогностическую группу.

Типы неходжкинских лимфом

Различные типы неходжкинских лимфом значительно различаются по клиническим и гистологическим характеристикам.

В-клеточные лимфомы встречаются довольно часто. Наиболее часто встречающиеся типы развиваются из клеток фолликулярных центров лимфатических узлов (лимфомы из клеток фолликулярных центров). Гистологически они замещают ткань лимфатического узла и могут иметь диффузный или фолли­кулярный характер. В В-клеточных лимфомах могут обнаруживаться В-клетки разной степени дифференцировки и в зависимости от преобладающего клеточного типа лимфомы делятся на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие.

Т-клеточные лимфомывстречаются реже, чем В-клеточные. Небольшой процент лимфом из малых лимфоцитов (хроническая лимфоцитарная лейкемия) являются Т-клеточными и они представляют собой только медленно прогрессирующие Т-клеточные лимфомы. Т-иммунобластная саркома и лимфобластная Т-клеточная лимфома являются двумя самыми распространенными типами Т-клеточных лимфом, относящимися к быстро прогрессирующим лимфомам. Кожная Т-клеточная лимфома (грибовидный микоз) — это особый экстранодулярный тип Т-клеточной лимфомы.

Факторы, определяющие прогноз неходжкинских лимфом

Гистологический тип.Прогноз широко варьирует в зависимости от различных гистологических типов неходжкинских лимфом. Деление злокачественных лимфом на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие очень важно, поскольку степень прогрессии тесно связана с выживаемостью больных. В общем фолликулярные лимфомы имеют лучший прогноз, чем диффузные.

Стадия заболеванияопределяется степенью распространения опухоли. Специфические критерии для определения стадии заболевания были определены как для ходжкинских, так и неходжкинских лимфом. Целью определения стадии является выбор рационального лечения в зависимости от распро­странен­ности заболевания (хирургия, радиотерапия, химиотерапия). Критерии определения стадий для лимфомы Ходжкина приведены в таблице 16.6, они также используются для большинства неходж­кинских лимфом.

Стадия может быть клинической, которая определяется анамнезом и результатами объективного обследования, радиологического, изотопного и лабораторного исследований мочи, крови, печени и предварительными результатами биопсии; или патогистологической,основанной на гистологических находках в тканях, взятых при биопсии или лапаротомии, которые обозначаются символами, которые указывают на ткань взятого образца (N = лимфатический узел, H = печень, S = селезенка, L = легкие, M = костный мозг, P = плевра, O = кости, D = кожа) и результаты гистопатологического исследования (“+” - ткань вовлечена в процесс, “—” - не вовлечена).

Необходимо подчеркнуть, что классификация клинических и патогистологических стадий является единой для большинства подтипов лимфом и применима только при первичном выявлении заболевания и до начала проведения какого-либо вида терапии.

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Лимфома Ходжкина (лимфогрануломатоз) — это злокачественная лимфома, которая характеризуется наличием клеток Рида-Березовского-Штернберга в пораженной ткани, характеризуется хроническим, рецидивирующим (реже острым) течением с преимущественным развитием опухолевой ткани в лимфатических узлах. Это заболевание составляет 15% от всех лимфом. Лимфома Ходжкина имеет два возрастных всплеска: один - в юношеском возрасте, второй - в пожилом.

Этиология.Причина развития болезни Ходжкина неизвестна. Первоначально существовали противоположные мнения о том, что болезнь является или специфической инфекцией (некоторые относили ее к одной из форм туберкулеза) или формой рака, что дало основание считать лимфому Ходжкина неопластическим процессом. Поскольку опухолевые клетки часто расположены на большом расстоянии друг от друга и разделены реактивными лимфоидными клетками, это дало основание полагать, что гистологические проявления представляют собой определенные формы ответа организма на неопластические клетки Рида-Березовского-Штернберга. Последующее определение ДНК вируса Эпштейна-Барра в ядрах клеток Рида-Березовского-Штернберга привело к возникновению гипотезы о том, что вирус Эпштейна-Барра может играть причинную роль. Иммунологический ответ при лимфоме Ходжкина нарушен по типу хронической медленно прогрессирующей реакции “трансплантат против хозяина”. Клеточный иммунитет (Т-клетки) угнетен при лимфоме Ходжкина, но нет четких доказательств того, является ли это причиной или следствием заболевания.

Клеточный источник клеток Рида-Штернберга (или из лимфоцитов, или из гистиоцитов или др.) долгое время дискути­ровался. Полученные в последующем иммунологические и молекулярные данные убедительно показали, что перво­начальная опухолевая трансформация наблюдается в ранних лимфоидных клетках-предшественниках, которые способны в последующем дифференцироваться по Т- или В-клеточному пути. Различные варианты болезни Ходжкина можно различать на основе дивергентной дифференцировки с приобретением признаков В- или Т-клеток. Некоторые авторы вариант болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов считают опухолью из В-клеток (некоторые ученые даже относят этот тип к отдельному типу неходжкинских лимфом из клеток фолликулярного центра). Наоборот, в некоторых случаях нодулярного склероза при болезни Ходжкина опухолевые клетки в основном имеют признаки Т-клеток.

Клинически заболевание на ранних стадиях не имеет специ­фических признаков. У больных наблюдается слабость, быстрая утомляемость. В дальнейшем на фоне субфебрилитета отмечаются подъемы температуры до высоких цифр (до 40оС), беспокоит сильный кожный зуд, ночные поты. Развивается малокровие, в крови отмечается эозинофилия, ускорено СОЭ.

Различают два варианта болезни Ходжкина:

—изолированный, или локальный с поражением одной группы лимфатических узлов;

—генерализованный, при котором разрастание опухолевой ткани обнаруживают не только в лимфатических узлах, но и в селезенке, печени, легких, желудке, коже.

При изолированной форме чаще всего поражаются лимфатические узлы шеи (в области заднего треугольника), средостения, забрюшинной клетчатки, реже паховые. На первом этапе лимфоузлы увеличены в объеме, мягкие, сочные, розоватого цвета, со стертым рисунком, имеют четкие контуры. В дальнейшем лимфатические узлы становятся плотными, сухими, пестрыми, с участками казеозного некроза и кровоизлияний. Они спаяны в большие пакеты. При генерализованном процессе, как правило, поражается селезенка. Пульпа ее на разрезе красная, с множеством бело-желтого цвета очагов некроза и склероза, что придает ткани селезенки пестрый “порфировый” вид. Ее называют “порфировая селезенка”.

Постановка диагноза лимфомы Ходжкина основывается на нахождении классических опухолевых многоядерных клеток Рида-Березовского-Штернберга и больших, активно делящихся мононуклеарных клеток (названных клетками Ходжкина).

Гистологическая картина при лимфоме Ходжкина является довольно сложной и специфической. Сложность строения заключается в том, что, помимо опухолевых клеток, ее образуют и неопухолевые клетки: лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы и фибробласты, появление которых, как полагается, является реакцией на опухолевый процесс. Пролиферирующие полиморфные клеточные элементы формируют узелковые образования, подвергающиеся склерозу и казеозному некрозу. Склероз может быть диффузным и нодулярным (узелковым).

Соотношение клеток Рида-Березовского-Штернберга (и вариантов мононуклеарных клеток Ходжкина), лимфоцитов, гистиоцитов и характера фиброза лежит в основе классификации лимфомы Ходжкина на 4 подкласса, которые имеют прогностические и терапевтические различия (табл. 16.7).

Вариант с преобладанием лимфоцитов.Этот подтип, который характеризуется наличием большого количества лимфоцитов и небольшого количества классических клеток Рида-Березовского-Штернберга, имеет наилучший прогноз. Наиболее часто болеют подростки мужского пола. Различают нодулярную и диффузную формы, при которых может быть выражена реактивная пролиферация гистиоцитов (ранее эта форма называлась лимфогистиоцитарным вариантом болезни Ходжкина). Она характеризуется наличием варианта больших полиплоидных клеток Рида-Березовского-Штернберга с дольчатым ядром (“popcorn” cells). Они типичны для I стадии заболевания и медленного его прогресса.

Нодулярный склероз.Нодулярный склероз гистологически характеризуется наличием широких пучков коллагеновых волокон, сворачивающихся в узелки, и наличием варианта клеток Рида-Березовского-Штернберга, имеющих многодольчатые ядра и обильную бледную цитоплазму (лакунарные клетки Рида-Штернберга). Наиболее характерная локализация - медиастинальные лимфатические узлы. Наиболее часто болеют молодые женщины. Этот подтип имеет хороший прогноз и обычно обнаруживается на ранних стадиях заболевания.

Смешанноклеточный вариант.Этот подтип имеет промежуточные гистологические характеристики с наличием многочисленных лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов и клеток Рида-Березовского-Штернберга. Прогноз также промежуточный между вариантами с преобладанием лимфоцитов и лимфоидного истощения. Чувствительность к терапии обычно хорошая. Как правило, встречается у больных старше 50 лет.

Вариант с лимфоидным истощением.Эта форма имеет плохой прогноз и обычно развивается на III или IV стадии у пожилых пациентов. Ткань лимфатического узла замещается деструирующей его опухолевой тканью, представленной полиморфными мононуклеарами и классическими клетками Рида-Березовского-Штернберга, различной степени выраженности диффузным фиброзом и очень малым количеством лимфоцитов. Обычно этот вариант лимфомы Ходжкина слабо чувствителен к терапии.

Причины смерти. Больные умирают от интоксикации, малокровия, присоединения вторичных инфекций.

Диагностика, лечение лимфомы Ходжкина.Несмотря на интенсивные исследования и накопление многочисленных иммунологических данных, диагностика лимфомы Ходжкина по-прежнему базируется на гистологическом исследовании-нахождение классических клеток Рида-Березовского-Штернберга в пораженной ткани является необходимым условием постановки диагноза. Клетки Рида-Березовского-Штернберга имеют характерные фенотипические маркеры, определяемые с помощью моноклональных антител - Leu M1 (CD15), Ki-1 (CD30), BLA 36. Подклассификация на 4 типа производится по другим гисто­логическим параметрам (табл. 16.7). Несмотря на то, что клетки Рида-Березовского-Штернберга являются характерными для лимфомы Ходжкина, морфологически сходные клетки могут также обнаруживаться при неходжкинских лимфомах и реактивной гиперплазии (особенно при инфицированности вирусом Эпштейна-Барра).

Выбор терапии зависит не только от гистологического типа, но и от стадии, и от других клинических параметров. Локализованные формы болезни Ходжкина лечатся или радиотерапией, или химиотерапией. Наиболее эффективна комплексная химиотерапия с использованием нескольких препаратов, которая может привести к выздоровлению больных, имеющих диссеминированные (поздние) стадии заболевания.

Для проверки степени усвоения Вами материала главы «Опухоли кроветворной ткани», просьба ответить на поставленные вопросы в приведенных ниже тестовых заданиях.

Эталоны ответов на вопросы этих заданий можно найти в конце книги