Физиология адренорецепторов
Эффекты, обусловленные эпинефрином (принятый в России синоним — адреналин), называются адренер-гическими,а ацетилхолином — холинергическими.В настоящее время известно, что нейротрансмит-тером, опосредующим подавляющее большинство эффектов симпатической нервной системы, является норэпинефрин (принятый в России синоним — норад-реналин). Норадреналин высвобождается в окончаниях всех постганглионарных симпатических волокон, воздействуя на эффекторные клетки (рис. 12-1). Исключение составляют эккринные потовые железы и некоторые кровеносные сосуды. В отличие от норадреналина ацетилхолин высвобождается в окончаниях всех преганглионарных и парасимпатических постганглионарных волокон (см. гл. 10).
Норадреналин синтезируется и накапливается в пузырьках в цитоплазме постганглионарных симпатических волокон (рис. 12-2). Норадреналин высвобождается из нервных окончаний в процессе экзоцитоза. Действие норадреналина прекращается в результате захвата и повторного депонирования окончаниями постганглионарных симпатических волокон (ингибируется трициклическими антидепрессантами); диффузии из рецепторных мест связывания; метаболизма с участием моно-аминоксидазы (угнетается ингибиторами моно-аминоксидазы) и катехол-О-метилтрансферазы (рис. 12-3). Длительная адренергическая активация ведет к десенситизации адренорецепторов и угнетает их реакцию на стимуляцию.
Адренергические рецепторы делят на две главные группы — альфа (α) и бета (β). Каждую из групп подразделяют по меньшей мере на две подгруппы: α1 и α2, β1 и β2.
α1 –Адренорецепторы
α1-Адренорецепторы представляют собой постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, радужной оболочки глаз, кровеносных сосудов, матки, кишечника и органов мочеполовой системы. Активация α1-адренорецепто-ров увеличивает концентрацию ионов кальция внутри клетки, что приводит к сокращению мышц. Аго-нисты α1-адренорецепторов вызывают мидриаз (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), сужение бронхов, сужение кровеносных сосудов, сокращение матки, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Кроме того, активация α1-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина и стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Некоторое количество α1-адренорецепторов находится в миокарде, при их стимуляции сила сердечных сокращений слегка увеличивается, а частота — уменьшается. Несмотря на многообразие эффектов, наиболее важный результат стимуляции α1-адренорецепторов — это сужение кровеносных сосудов, приводящее к повышению ОПСС и АД.
α2-Адренорецепторы
В отличие от α1-адренорецепторов α2-адрено-рецепторы располагаются в основном пресинапти-чески, на нервных окончаниях. Активация α2-адренорецепторов угнетает активность адени-латциклазы, что в свою очередь подавляет поступление ионов кальция в нервные окончания. Снижение концентрации кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты α2-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение норадреналина из нейронов. Помимо этого, в гладкомышечных клетках сосудов находятся постсинаптические α2-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает вазоконстрикцию. Чрезвычайно важно, что стимуляция постсинаптических α2-адренорецепторов в ЦНС оказывает седа-тивный эффект и подавляет симпатическую им-пулъсацию, что снижает ОПСС и АД.
β1 – Адренорецепторы
β1-Адренорецепторы расположены постсинапти-чески, в подавляющем большинстве сосредоточены в сердце. Их стимуляция приводит к активации аденилатциклазы, что обеспечивает синтез цАМФ из АТФ и инициирует каскад фосфори-лирования киназы. Конечный эффект агонистов β1-адренорецепторов — увеличение силы и частоты сердечных сокращений, облегчение проводимости.
β2-Адренорецепторы
β2-Адренорецепторы — это главным образом постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладкомышечных и железистых клетках.
Рис. 12-1.Симпатическая нервная система. Иннервация органов, типы рецепторов, их распределение и эффекты при стимуляции. В отличие от краниосакральной локализации парасимпатической нервной системы (рис. 10-2), симпатический ствол связан с торакоабдоминальным отделом спинного мозга (T1-L3). Другим анатомическим отличием симпатической системы является большее расстояние от вегетативных узлов до висцеральных структур
Стимуляция β2-адренорецепторов — так же как и β1-адреноре-цепторов — приводит к активации аденилатциклазы. Но несмотря на это сходство агонисты β2-адреноре-цепторов вызывают совсем другие эффекты — брон-ходилатацию, вазодилатацию, расслабление матки (токолитическое действие), мочевого пузыря и кишечника. Происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, увеличивается секреция инсулина. Агонисты β2-адренорецепторов активируют натрий-калиевый насос, который перемещает ионы калия внутрь клетки, что может способствовать возникновению гипокалиемии и аритмий.
Адреномиметики
Адреномиметики неодинаковы по специфичности (селективности) воздействия на α- и β-адреноре-цепторы (табл. 12-1). Неизбирательность действия затрудняет предсказуемость клинического эффекта. Например, адреналин стимулирует α1-, α2-, β1- и β2-адренорецепторы, поэтому его влияние на АД определяется балансом между вазоконстрикцией (опосредованной через α1), вазодилатацией (опосредованной через α2 и β2) и повышенной сократимостью миокарда (опосредованной через β1). Более того, соотношение этих эффектов зависит еще и от дозы адреналина.
Рис. 12-2.Биосинтез норадреналина. Гидроксилирование тирозина, в ходе которого образуется ДОФА (диоксифенил-аланин) — ключевая реакция, определяющая скорость синтеза катехоламинов. Дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки. В мозговом веществе надпочечников из норадреналина образуется адреналин
Выделяют адреномиметики прямого и непрямого действия. Адреномиметики прямого действия связываются с адренорецепторами, в то время как адреномиметики непрямого действия усиливаютвысвобождение норадреналина или угнетают его обратный захват. Различия между эффектами препаратов прямого и непрямого действия становятся особенно выраженными, если запасы эндогенного норадреналина изменены, например при воздействии некоторых гипотензив-ных препаратов или ингибиторов МАО. У таких больных интраоперационную гипотонию следует лечить только адреномиметиками прямого действия, потому что реакция на адреномиметики непрямого действия может быть извращена.
Кроме того, адреномиметики неодинаковы и по химической структуре. Препараты, содержащие 3,4-дигидроксибензол, относят к катехоламинам. Продолжительность действия катехоламинов невелика, поскольку они быстро расщепляются под влиянием моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. Следовательно, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают прессорный эффект катехоламинов. В организме вырабатываются такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин. При изменении структуры боковых цепей природных катехоламинов получают синтетические катехоламины (например, изопротеренол, добутамин), которые взаимодействуют с адренорецепторами более избирательно.
Ниже описаны адреномиметики, наиболее часто используемые в анестезиологии. Необходимо подчеркнуть, что длительную инфузию для одних препаратов рассчитывают в мкг/(кг х мин), в то время как для других — в мкг/мин. Чувствительность к адреномиметикам широко варьируется, в связи с чем рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер; на практике их подбирают в зависимости от эффекта.
Дата добавления: 2016-03-30; просмотров: 635;