Гіперпролактинемія.

Аменорея — відсутність менструацій протягом 6 місяців і більше у жінок у віці 16—45 років.

Відрізняють фізіологічну та патологічну аменорею. При очікуваному обо­ротному припиненні менструацій внаслідок лікування говорять про фарма­кологічну аменорею.

Фізіологічна аменорея — відсутність менструацій до періоду статевого дозрівання, під час вагітності, лактації та у постменопаузі.

Патологічна аменорея, власне симптом гінекологічних або екстрагені-тальних захворювань, буває первинною та вторинною.

Первинна аменорея — відсутність менструацій у віці більш як 16 років.

Вторинна аменорея — відсутність менструацій протягом 6 місяців і більше після періоду регулярних або нерегулярних менструацій. Аменорею вважають вторинною навіть при наявності в анамнезі однієї менструації. Якщо перерва між епізодами кров'янистих виділень складає менш як півроку, це вважається гіпоменструальним синдромом, одним із пограничних варіантів якого є так звана спаніоменорея, коли менструальні кровотечі настають з частотою 2—3 рази на рік.

Аменорея класифікується залежно від переважного рівня ураження тієї чи іншої ланки нейроендокринної системи. Відповідно до цього виділяють гіпоталамо-гіпофізарну, яєчникову та маткові форми аменореї, а також аменорею, яка зумовлена патологією наднирників, щитовидної залози, наявністю екстраіенітальних захворювань.

Залежно від рівня гонадотропінів виділяють 3 форми аменореї: гіперго-надотропну, гіпонадогропну та нормогонадотропну.

Первинна аменорея зустрічається значно рідше, ніж вторинна, і складає 8—10% у структурі аменореї. Первинна аменорея часто поєднується з ознаками затримки статевого розвитку, тобто з відсутністю або різким недо­розвитком вторинних сатевих ознак. Рідше первинна аменорея поєднується з наявністю всіх інших ознак статевого дозрівання: нормальним розвитком молочних залоз, статевим і пахвинним оволосінням. Ці клінічні відмінності дозволяють виділити дві форми первинної аменореї:

- із затримкою статевого розвитку, тобто з порушенням розвитку
вторинних статевих ознак,

- без затримки статевого розвитку.

Ці дві форми маючі, різний патогенез і гормональну характеристику.

Первинна аменорея із затримкою статевого розвитку. Дисгенезія гонад (ДГ).ДГ (гіпергонадотропннй гіпогонадизм) — найбільш поширена причина первинної аменореї на фоні відсутності вторинних статевих ознак (складає 30% в структурі первинної аменореї). ДГ відноситься до вродженої патології, при якій відсутня функціонально активна гормонопродукуюча тканина яєчників. У результаті дефіциту естрогенів за принципом зворотного зв'язку збільшується синтез та виділення гонадотропінів. Тому цю форму аменореї відносять до гіпергонадогропної.

Причина ДГ — хромосомні аномалії (кількісна чи структурна патологія ста­тевих хромосом). У хворих зустрічається неповний набір хромосом (45Х замість 45ХУ), мозаїцизм (ХО/ХХ, ХО/ХУ та ін.), дефект короткого плеча X-хромосоми і так далі. При цьому внаслідок подавлення мейозу яєчники не розвиваються (на їх місці утворюються сполучнотканинні тяжі), а ооцити з них зникають ще під час внутрішньоутробного розвитку чи одразу після народження. Можливі різні клінічні форми ДГ.

Типова форма ДГ — синдром Шерешевського—Тернера. Для цієї форми ■є характерним каріотип 45Х. Клінічна картина характеризується специфічним зовнішнім виглядом, низьким зростом (не більш як 150 см), диспластичною статурою, є виражений генітальний інфантилізм.

Чиста форма ДГ. Для цієї форми є характерним каріотип 46ХХ чи 46ХУ (синдром Свайсра). Клінічна картина мас особливості: зовнішній вигляд хворих характеризується нормальним зростом, соматичні дисплазії відсутні, морфотин може бути євнухоїдним чи інтерсексуальним з помірно вираженим гірсутизмом (при синдромі Свайєра), вторинні статеві ознаки недорозвинені на фоні вираженого генітального інфантилізму. Гонади мають вигляд сполучнотканинних тяжів, а при синдромі Свайєра — з елементами тестикул, які можуть стати злоякісними.

Змішана форма ДГ. Для цієї форми є характерним мозаїчний каріотип з обов'язковою присутністю У-хромосоми чи її ділянки. Найчастіше зустрічаєть­ся каріотип 45ХХ/46ХХ. Клінічна картина характеризується варіабельністю. Морфотип, як правило, інтерсексуальнй, з помірно вираженим гірсутизмом. Вторинні статеві ознаки недорозвинені, матка різко гіпопластична. При біопсії гонад завжди виявляються елементи тестикулярної тканини. У пубертатному віці часто розвиваються пухлини гонад комбінованої структури з елементами строми статевого тяжа за типом гонадобластоми, ембріональної карциноми.

Стерта форма ДГ. Каріотип має мозаїчний характер — 45Х/46ХХ. Ця форма характеризується варіабельністю клінічних проявів.

Діагностика ДГ засновується на даних клінічної картини, на ехоскопічних ознаках дисгенетичних гонад, високих рівнях гонадотропінів, на визначенні каріотипу і відсутності статевого хроматину. Лапароскопія з біопсією гонад підтверджують діагноз.

Лікування. Терапія ДГ залежить від наявності у каріотипі У-хромосоми. У зв'язку з високим ризиком малігнізації гонад при наявності У-хромосоми необхідне їх оперативне вилучення. За відсутності у каріотипі У-хромосоми чи після оперативного вилучення гонад при ЇЇ наявності проводиться замісна гормонотерапія, спрямована на: фемінізацію фігури, придушення рівня гона­дотропінів, циклічні зміни в ендометрії з менструальноподібною реакцією, профілактику естрогендефіцитних станів, соціальну адаптацію.

Тестикулярна фемінізація(синдром Морриса, несправжній чоловічий гермафродитизм) — частота 1 на 15000 новонароджених. Моногенна мутація при каріотипі ХУ. Ця патологія зумовлена структурним дефектом У-хромо­соми. У результаті тестикули не спроможні до сперматогенезу та синтезу достатньої кількості тестостерону. Практично відсутній фермент 5а -редуктаза, яка перетворює тестостерон у біологічно більш активний дигідротестостерон. Але збережена спроможність до утворення естрогенів з андрогенів.

Клініка. Зовнішні статеві органи сформовані за жіночим фенотипом, внутрішні статеві органи відсутні. Гонади розташовані біля стінок таза або (частіше) у пахвинних каналах і товщі великих статевих губ.

Діагностика — генетична консультація, УЗД.

Лікування. Обов'язковим етаном лікування є вилучення неповноцінних тестикул, оскільки більш як у 30% випадках в них розвиваються злоякісні пухлини типу гонадобластоми. Кольпопоез. Після видалення гонад обов'язко­во проводиться тривала замісна гормонотерапія.

Інтрантилізм гіпоталамо-гіпофізарного генезу (гіногонадотропний гіпого­надизм) — ця форма характеризується низьким вмістом гонадотропінів і відсутністю циклічної їх секреції.

Причини — пологові та постнатальні травми, недостатнє харчування, хронічні інфекції та інтоксикації, захворювання нирок, печінки, анемії та ін­ша патологія в дитинстві.

Біля 10%) серед інших причин затримки статевого розвитку складає так звана конституційна форма затримки статевого розвитку, яка часто обумовлена спадковістю. Ця форма первинної аменореї, при якій пубертатний період ніби зсунутий за часом на більш пізні строки: розвиток молочних залоз, статеве оволосіння і менархе починається у віці старше 16 років. Лікування не потребує.

Ізольована гонадотропна недостатність — особлива форма затримки статевого розвитку, при якій виявляють тільки ізольовану гонадотропну недостатність. Патогенез даної патології до кінця не вивчений, не виключена її генетична зумовленість. Клінічна картина характеризується євнухоїдною статурою, недорозвитком зовнішніх і внутрішніх статевих органів.

Лікування гіпонадотропного гіногонадизму — замісна гормонотерапія.

Аплазія матки (синдром Майєра-Рокитанського—Кюстнера) —

моногенна мутація при генотипі 46ХХ. Аплазія матки часто сполучається з аплазією піхви. Точно встановлено, що в яєчниках відбувається нормальний фолікулогенез, овуляція та утворення жовтих тіл.

Клініка. Пацієнтку турбує тільки відсутність менструації. Важливо пам'я­тати, що у 40% пацієнток є вади системи сечовиділення. Діагностика — гінекологічне дослідження, УЗД, генетична консультація.

Лікування. Відновлення менструальної функції неможливе. Для сексуаль­ного життя — операція кольпопоезу.

Вторинна аменорея.Вторинна аменорея не є самостійним захворю­ванням. Вона виникає внаслідок ураження на різних рівнях репродуктивної системи.

Вторинна аменорея виникає після періоду нормального чи порушеного менструального циклу. При цій формі аменореї порушення розвитку вторин­них статевих ознак не відмічається, оскільки пубертатний період протікає у відповідних нормі вікових межах — 12—16 років.

На відміну від первинної, вторинна аменорея складає до 75% у структурі аменореї. Вторинна аменорея є частим, якщо не постійним симптомом гормональних порушень функції яєчників, наднирників, щитовидної залози, гіперпролактинемії.

Психогенна аменорея(стресаменорея) серед інших форм вона складає біля 10%. Ця центральна форма аменореї пов'язана зі стресовим посиленням синтезу бета-ендорфінів та пригніченням виділення дофаміну і гонадоліберинів, що, в свою чергу, приводить до зменшення секреції гонадотропінів. Психогенна аменорея супроводжується розвитком астеноневротичного чи астенодепресивного синдрому.

В крові спостерігаються монотонні рівні фолі- та лютропіну, естрадіолу, кількість яких коливається у межах нижньої границі базального рівня. При гінекологічному та ультразвуковому дослідженні визначається нормальний розвиток внутрішніх статевих органів.

Лікування хворих проводить гінеколог спільно з психоневрологом. Призначають антидепресанти, нейролептики, вітамінотерапію з обов'язковим усуненням стресових чинників.

Аменорея при втраті маси тіла.В структурі вторинної аменореї серед підлітків ця патологія складає до 25%.

Патогенетичні механізми розвитку вторинної аменореї на тлі втрати маси тіла пов'язані з порушенням нейромедіаторного обміну ЦНС та зменшенням виділення ГНРГ (гонадотропного рілізінг-гормону).

Клінічна картина. Характерними ознаками є зниження маси тіла на 15— 25% від вікової норми, помірна гіпоплазія молочних залоз, зовнішніх та внутрішніх статевих органів. При втраті маси тіла на 5—18% різко припиняються менструації, без періоду олігоменореї. На тлі втрати маси тіла, яка продовжується, наростають симптоми голодування — брадикардія, гіпотонія, гіпоглікемія, гіпотермія, гастрит, закрепи. У подальшому розвивається кахексія з повною втратою апетиту та огидою до їжі. Діагноз може бути встановлений на підставі наступних критеріїв:

- дотримування косметичної дієти (з'ясовується при активному лікарському опитуванні);

- хронологічний збіг втрати маси тіла і виникнення аменореї.

Лікування таких хворих доцільно проводити гінекологу разом з психо­терапевтом, призначають повноцінне, дрібними порціями харчування, вітаміни, седативні засоби. Ефективним є призначення малих нейролептиків протягом 2—4 тижнів.

Поновлення менструального циклу можливе лише після нормалізації маси тіла і припинення прийому психотропних препаратів. Слід пам'ятати, що останні пригнічують гонадотропну функцію гіпофізу. За відсутності ефекту призначають гормональну терапію комбінованими оральними контрацептивами протягом 2—3 циклів.

Внутрішньоматкові синехії(синдром Ашермана) — наслідок частих, грубих вишкрібань або ендометритів. Запідозрити цю патологію можна на підставі анамнезу. На відміну від атрезії цервікального каналу, циклічного болю при внутрішньоматкових синехіях пацієнтки не відмічають.

Діагностика. Рівень статевих і гонадотропних гормонів — у межах норми, тому цю форму аменореї називають нормогонадотроиною.

Дані трансвагінальної ехографії дозволяють запідозрити внутрішньомат­кові синехії.

Важливе діагностичне значення має негативна проба з естрогенами та гестагенами. При гістероскопи та гістеросальпінгографії виявляється типова картина внутрішньоматкових синехій. Лікування хірургічне, полягає у розсі­канні зрощень при гістерорезектоскопії.

При підозрі на інфекційний генез синдрому Ашермана (за даними анамнезу) проводиться вишкрібання з наступним бактеріологічним та мікробіологічним дослідженням. Після розсікання синехій проводиться антибактеріальна терапія і протягом 3 місяців циклічна гормональна терапія: естрогени з 5-го по 15-й день циклу, гестагени з 16-го по 26-й день циклу. Комбіновані оральні контрацептиви застосовувати не слід, тому що вони перешкоджають проліферації ендометрія.

Гіперпролактинемія— збільшення продукції пролактину в передній долі гіпофізу та його рівня в крові. Гіперпролактинемія — одна з частих причин вторинної аменореї, яка складає 24—26% серед всіх порушень менструального циклу та безпліддя. Патологічна гіперпролактинемія розвивається внаслідок анатомічних або функціональних порушень гіпоталамогіпофізарного комплексу. Анатомічні причини:

- пухлини гіпофізу (макро- і мікропролактиноми);

- пошкодження ніжки гіпофізу внаслідок травми або хірургічного втручання, черепно-мозкові травми, вплив радіації.

Функціональні причини:

- стреси;

- нейроінфекції (менінгіт, енцефаліт);

- різні ендокринні захворювання (гіпотиреоз, хвороба Кушинга, акромегалія).

ІІірогенні причини (після прийому лікарських препаратів):

- естрогени, комбіновані оральні контрацептиви;

- препарати, які впливають на секрецію та обмін дофаміну: фенотіазини, галоперидол, метоклопрамід, сульпірид, пімозид;

- препарати, які виснажують запаси дофаміну в ЦНС: резерпін, а -метіл-дофа, інгібітори моноаміноксидаз, опіоїди;

- стимулятори серотонінергічної системи: амфетаміни, галюциногени Підвищення рівня пролактину викликає пригнічення продукції

естрогенів, порушення секреції ГнРГ гіпоталамусом, при цьому зменшується утворення і видалення гонадотропінів, насамперед лютропіну, що приводить до порушення фолікулогенезу, ановуляції, недостатності лютеїнової фази, порушення менструального циклу, безпліддя.

Клінічна картина характеризується порушенням менструального циклу, частіше за типом олігомепореї або вторинної аменореї. В 5 % випадків може бути регулярний або нестійкий менструальний цикл. Галакторея спостеріга­ється не у всіх жінок (біля 67%) з гіперпролактинемією та не корелює з рівнем пролактину. Галакторея може бути як на тлі ановуляції, так і на тлі овуляторних менструальних циклів.

Діагностика спрямована в першу чергу на виявлення пухлини гіпофізу Для цього тривалий час застосовувалась рентгенокраніографія, але вона є інформативною для виявлення лише макраденоми гіпофізу.У даний час, завдяки використанню КТ (комп'ютерної томографії) або ЯМР (ядерно-магнітного резонансу), можливою стала діагностика мікроаденоми гіпофізу. Велике діагностичне значення має рівень пролактину в крові. При функціональній гіперпролактинемії він не перевищує 2000—3000 мМО/л, складає у 95% жінок з непухлинним генезом гіперпролактинемії в середньому 2000 мМО/л. З метою диференційної діагностики функціональної гіпер­пролактинемії і пролактиноми гіпофізу використовують різні функціональні проби: з церукалом, з парлоделом, з тиреоліберином. Результати цих проб трактуються наступним чином: чим вище базальний рівень пролактину і нижче реакція на фармокологічні проби, тим більш ймовірна наявність пролактиноми гіпофізу.

Лікування залежить від причини захворювання. При макроаденомі гіпофі­зу проводиться нейрохірургічне або променеве лікування в умовах спеціалізо­ваного стаціонару.

Хворим з функціональною гіперпролактинемією, порушеннями менс­труальної і репродуктивної функцій призначають інгібітори синтезу пролак-тпну-парлодел (бромокрипіин), карбеголин (достинекс), серокриптин, норпролак. Парлодел призначають в дозі 2,5—7,5 мг на день залежно від рівня пролактнпу в крові і показників функціональної діагностики. Віднов­лення овуляторних циклів при лікуванні хворих парлоделом, як правило, спостерігається через 1—2 місяці безперервної терапії, настання вагітності — через 1—3 місяці (у 70—80% хворих). Ефективність лікування залежить від тривалості аменореї. При недостатній ефективності парлодела протягом 3—4 місяців додатково призначають стимуляцію овуляції кломіфеном (по 50—100 мг на день з 5-го по 9-й день менструального циклу).

При первинному гіпотиреозі лікування проводиться тиреоїдними препаратами під наглядом ендокринолога.

при вторинній аменореї:

Перший етап.Оскільки відомо, що однією з найбільш частих причин пору­шення менструального циклу є гіпернролактинемія, а також прихована первинна недостатність функції щитовидної залози, на першому етапі виконуються:

- оглядова рентгенографія черепа і рентгенографія турецького сідла;

- визначення рівня пролактину у сироватці крові;

- визначення рівня тиреотропного гормону у сироватці крові. Виявлення гіперпролактинемії або прихованого гіпотиреозу означає, що

діагностичний пошук закінчений вже на першому етані, тобто причина аменореї виявлена.

Якщо перелічені дослідження першого етапу не призводять до виявлення причини порушень функціонування репродуктивної системи, необхідно проводити пробу з гестагенами.

За результатами проби з гестагенами хворих можна розподілити на дві клінічні групи: з позитивним та негативним результатами проби.

Другий етап.При негативному результаті проби з гестагенами застосовують пробу з естрогенами і гестагенами.

У хворих з негативною пробою діагностичний пошук закінчений на друтому етапі. Подальше обстеження повинно бути спрямоване на постановку нозологіч­ного діагнозу (синдром Ашермана?, туберкульозне ураження ендометрія?).

Для дообстеження хворих з позитивною пробою з естрогенами та гестагенами запланований третій етап діагностичного пошуку.

Для вирішення питання про те, яка із ланок ланцюга яєчники—гіпофіз неспроможна, аналізують вміст гонадотропінів у периферійній крові. Залежно від вмісту гонадотропінів аменорею можна класифікувати як гіпергонадо-тропну, нормогонадотропну та гіпогонадотропну.

Підвищений вміст гонадотропінів (ЛГ і ФСГ) є ознакою зниженої функції яєчників, тобто гонадної форми аменореї.

Нормальний рівень гонадотропінів у хворих з позитивною пробою з естрогенами та гестагенами відмічається рідко.

Гіпогонадотропна аменорея — центрального генезу. Надто низькі концентрації гонадотропінів визначаються тільки у жінок з великими новоутвореннями гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, тяжкою формою хвороби Симмондса, Шихана і нервовою анорексією, у решті спостережень не такий виражений дефіцит гонадотропінів.

Четвертий етап.Завданням четвертого етапу є диференційний діагноз гіпофізарної і гіпоталамічної аменореї. Ставиться проба з люліберином. Проба полягає в тому, що внутрішньовенно вводиться 100 мкг синтетичного аналогу гонадоліберину і визначається вміст у сироватці венозної крові ЛГ через 15, 30, 60 і 120 хвилин. При позитивній пробі до 60 хвилин визначають підвищення вмісту ЛГ до овуляторних цифр (у 5 та більше разів), що вказує на збереження спроможності гонадотрофів відповідати на стимуляцію гонадоліберином, тобто на гіпоталамічний генез аменореї.