ГЛАВА 358. МИАСТЕНИЯ И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ

НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ ИМПУЛЬСА

Л. Г. Энгел (A. G. Engel)

Нарушения нервно-мышечной трансмиссии могут быть генетически унаследо­ванными или приобретенными. Они, как правило, сопровождаются выраженной мышечной слабостью и быстрой утомляемостью при выполнении того или иного мышечного действия. При таких заболеваниях генерация в нервных окончаниях нервных импульсов достаточной амплитуды все же происходит, однако распрост­раняться далее потенциал действия мышечного волокна не может в силу влияния одного или нескольких специфических механизмов. В табл. 358-1 приведена при­нятая в настоящее время классификация известных нарушений нервно-мышечной передачи.

Таблица 358-1. Классификация болезней, связанных с нарушением нервно-мышечной передачи

Аутоиммунные:

Миастения

Синдром Ламберта—Итона Врожденные:

Семейная младенческая миастения¹

Ацетилхолинэстеразная недостаточность на концевых пластинках нервов²

Синдром медленных каналов³

Недостаточность ацетилхолиновых рецепторов на концевых пластинках нервов¹ Токсической природы:

Ботулизм

Лекарственной природы

Аутосомно-рецессивное наследование.

Аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой рецессивное наследование.

Аутосомно-доминантное наследование.

Миастения

Определение. Миастения (myasthenia gravis) — это приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся недостаточностью ацетилхолиновых рецепторов (АХР) на моторной концевой пластинке нерва. Число ацетилхолиновых (АХ) квантов, высвобождаемых из нервного терминала при возникновении в нем нервного импульса, и вероятность высвобождения АХ по квантам, по-видимому, не изменены, однако число рецепторов, способных захватить этот АХ, уменьшено, в результате чего снижается амплитуда потенциала на конечной нервной пластинке. Ответная реакция на одиночную кванту АХ, высвобождаемого нервным окончанием в покое, что является как бы миниатюрным потенциалом нервного окончания, также снижена. В одних случаях поражаются только глазодвигательные мышцы, в других — заболевание приобретает генерализованный характер. Выраженность симптомов заболевания уменьшается после отдыха или приема антихолинэстеразных препаратов. Циркули­рующие в крови антитела к АХР обнаруживаются у 80—90% больных, а иммунные комплексы (IgG и компоненты комплимента), как правило, откладываются на по­стсинаптической мембране моторной концевой пластинки.

Клинические проявления. Заболевание встречается с частотой от 2 до 5 случаев в год на 1 млн населения, а распространенность его — 13—64 случая на 1 млн. Болеют чаще женщины, чем мужчины (соотношение 6:4). Заболевание может на­чинаться в любом возрасте, однако женщины, как правило, заболевают в 3-м деся­тилетии жизни, а мужчины — в 6—7-м десятилетиях. Выраженность симптомов может колебаться ежечасно, ежедневно, еженедельно и т. д. Симптоматика ухудша­ется при физическом усилии, при экстремальных температурах, под влиянием ви­русной или иной инфекции, при менструациях, при эмоциональном возбуждении. Поражение глазодвигательных мышц обычно двустороннее, асимметричное и, как правило, сочетается с птозом или диплопией. Вовлеченность в патологический процесс других мышц, иннервируемых черепными нервами, приводит к потере лицевой мимики, выворачиванию губ, превращению улыбки в подобие гримасы, отвисанию нижней челюсти, носовой регургитации жидкостей, возникновению удушья при приеме пищи и жидкостей, к появлению смазанной, скудной и гнусавой речи. Сверхбыстрая утомляемость мышц конечностей приводит к затруднениям при рас­чесывании волос, повторном подъеме тех или иных предметов, при подъеме по лестнице, ходьбе или беге. В зависимости от выраженности заболевания может присоединяться одышка при умеренной или легчайшей нагрузке или даже в покое. Эту патологическую мышечную утомляемость можно выявить при простых пробах со счетом: просят больного смотреть вверх, не закрывая глаз в течение 1 мин, при этом громко считают от одного до ста; также в течение 1 мин просят поднять руки до уровня плеч и держать их горизонтально или повторно глубоко сгибать ногу в коленном суставе. Глубокие сухожильные рефлексы нормальные даже в ослабленных мышцах. Примерно у 15% больных отмечают атрофию жевательных, височных, лицевых мышц, мышц языка и реже — других мышц.

Естественное течение болезни. В течение первого месяца после начала заболевания нарушения лишь со стороны глазодвигательных мышц появ­ляются у 40% заболевших, генерализованные нарушения — у 40%, поражение только конечностей — у 10%, в патологический процесс оказывается вовлеченной только бульбарная мускулатура или бульбарная и глазодвигательная — у 10%. По мере прогрессирования заболевания от более легкого к более тяжелому слабость мышц распространяется от глазодвигательных к лицевым мышцам, к нижним бульбарным мышцам, к мышцам туловища и конечностей (последовательность поражения мышц может быть любой). Проксимальные мышцы конечностей пора­жаются в большей степени, чем дистальные, а в более далеко зашедших стадиях заболевания мышечная слабость приобретает универсальный характер. К концу первого года глазодвигательная мускулатура поражается практически у всех боль­ных. Симптоматика остается только окулярной не более чем у 16% больных. Почти у 90% больных, у которых заболевание приобретает генерализованный характер, это происходит в течение первого года заболевания. Особенно быстро прогрессирует заболевание в течение первых трех лет, и более половины смертей, связанных с заболеванием, приходится именно на этот период. Могут наблюдаться, конечно, и спонтанные ремиссии, но они длятся от нескольких недель до года; более длительные ремиссии очень редки.

У 60% больных с миастенией отмечают гиперплазию тимуса, а у 10—15% больных развивается тимома. У небольшого числа больных с тимомой возникают также миокардит и/или гигантоклеточный миозит. Примерно у 10% больных ми­астения сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как гипер­тиреоз, полимиозит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, пузырчатка, саркоидоз, пернициозная анемия и миастенический синдром Ламберта — Итона.

Клинические типы миастении. Классификация миастений, предло­женная Osserman, основана на характере распространения заболевания по телу человека и на степени выраженности симптоматики.

Группа 1 — окулярные симптомы.

Группа 2А — нерезко выраженные генерализованные симптомы.

Группа 2Б — умеренно выраженные генерализованные симптомы.

Группа 3 — острая фульминантная симптоматика.

Группа 4 — поздние резко выраженные симптомы. .

Следующая альтернативная классификация соотнесена с тимомой и возрастом, когда началось заболевание:

Тип 1, с тимомой: заболевание обычно резко выражено, титр антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) в крови высок. Связи с полом или с антигенами системы HLA нет.

Тип 2, без тимомы, начало заболевания в возрасте до 40 лет: титр антител к АХР в крови носит промежуточный характер. Среди больных пре­обладают женщины, отмечена связь с определенными группами системы HLA—HLA-Al; HLA-B8 и HLA-DRw3 (HLA-B12 — в Японии).

Тип 3, без тимомы, начало заболевания после 40 лет: титр антител к АХР в крови невысок. Среди заболевших преобладают мужчины, повышена связь с группами системы антигенов HLA—HLA-A3, HLA-B7 и HLA-DRw2 (HLA-А10 — в Японии).

Антитела к поперечно-полосатой мускулатуре обнаруживают в 90,5 и 45% соот­ветственно в типах 1, 2, 3. Связь с другими аутоиммунными заболеваниями наи­большая в типе 3, наименьшая — в типе 1.

Преходящая неонатальная миастения. Циркулирующие антитела к АХР обнаруживают у большинства новорожденных от матерей, страдающих миасте­нией, но только у 12% из них развивается болезнь. Признаки болезни проявляются уже в первые несколько часов после рождения. Это затруднения с кормлением ребенка, ге­нерализованная мышечная слабость, расстройства дыхания, слабый крик ребенка, сла­бость лицевой мускулатуры, птоз. Связи между выраженностью заболевания у матери и у ребенка нет. Заболевание вызвано пассивной передачей АХР-антител или адоптивной (путем пассивного восприятия) передачей иммуноцитов от матери к младенцу или, мо­жет быть, в результате повреждения АХР у плода материнскими антителами, вызыва­ющими временную ответную реакцию у новорожденного.

Иммунопатогенез. Аутоиммунный характер миастении и патогенетическая роль антител к АХР была установлена целым рядом точных исследований: 1) у животных, иммунизированных АХР, развивался синдром, напоминающий миастению; 2) у большинства больных выявлены циркулирующие АХР-антитела; 3) установлена пас­сивная передача от человека к мыши с IgG нескольких характерных признаков заболевания; 4) определена локализация иммунных комплексов на постсинаптической мембране; 5) обнаружен благоприятный лечебный эффект плазмафереза. То, что при миастении имеет место недостаточность АХР на концевых пластинках нервов, было установлено ауторадиографическими, ультраструктурными и радиохимическими исследованиями с применением a-бунгаротоксина, молекула которого соединяется с АХР с большой степенью сродства. Эти исследования были предприняты с целью количественной оценки АХР на концевых пластинках нервов. Более того, уменьшение числа АХР в мышцах при миастении коррелирует со снижением амплитуды «ми­ниатюрных потенциалов» с концевых пластинок нервов.

Антитела, связанные с концевыми пластинками АХР, вызывают АХР-недостаточность двумя основными механизмами — разрушением комплемента и путем модуляции. Фиксация комплемента и активация литической фазы комплементарной реакции приводит к фокальной деструкции складок синапса и к потере АХР в синаптическое пространство. Модуляция состоит из ускоренной интернализации и деструкции АХР, перекрестно соединенных с антителами. Число АХР уменьшается тогда, когда синтез и проникновение (погружение) в мембрану новых АХР не успевает за потерей АХР. И далее — лизис синаптических складок с помощью комплемента уменьшает поверхность мембраны, в которую могут погрузиться новые АХР, что еще более в последующем увеличивает дефицит АХР как с помощью модуляции, так и посредством комплемента. Некоторые антитела к АХР могут влиять на их функцию за счет блокады связывания ацетилхолина с АХР. Блокирующие антитела составляют лишь небольшую фракцию ото всех АХР-антител.

Тот факт, что миастении часто сопутствует патология тимуса, а также благо­приятный эффект удаления последнего, свидетельствует о его участии в патогенезе миастении. Было высказано предположение, что сенсибилизация лимфоцитов к АХР происходит именно в тимусе и что антигенспецифические Т-хелперные клетки соответственно продуцируются и экспортируются из тимуса в другие антителопро­дуцирующие зоны организма.

Диагностика. Диагностика основывается на характерном анамнезе, данных фи­зикального обследования, антихолинэстеразных тестах и результатах лабораторных исследований (электромиография, серологические тесты и в отдельных случаях мик­роэлектродные исследования нервно-мышечной передачи in vitro, а также ультра­структурные и цитохимические исследования концевых пластинок).

Антихолинэстеразные тесты. При внутривенном введении эдрофониум (Edrophonium) действует через несколько секунд, а его эффект продолжается в течение нескольких минут. Его количество, равное 0,1—0,2 мл (раствора 10 мг/мл), вводят внутривенно в течение 15 с. Если ответной реакции не наступает в течение

30 с, то снова вводят 0,8—0,9 мл лекарственного препарата. Чтобы оценить ответную реакцию, необходимо определить степень птоза, величину движений глазным яблоком, силу хватательного движения кистью. Возможны и побочные эффекты: фасцикуляция, резкая гиперемия лица, слезотечение, схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос. Больным с сердечно-сосудистой патологией эдрофониум нужно вводить с осторожностью, так как он может вызвать синусовую брадикардию, атриовентри­кулярную блокаду, а иногда и остановку сердца. Купируют эти проявления токси­ческого действия эдрофониума обычно атропином; действие внутримышечно введен­ного неостигмина (Neostigmine) в дозе 0,5—1 мг начинается через 30 мин и про­должается почти в течение 2 ч, что позволяет неторопливо оценивать изменения, происходящие в организме.

Электромиография (ЭМГ). При ЭМГ супрамаксимальная стимуляция мо­торного нерва с частотой от 2 до 3 Гц вызывает у 10% или более обследованных снижение амплитуды вызванного составного потенциала мышечного действия в на­правлении от первого к пятому раздражению. Тест бывает положительным практи­чески у всех больных с миастенией при условии, что обследованию подвергаются две или более дистальных и две или более проксимальных мышц. Убывание пока­зателей вызывается естественным уменьшением числа квантов нервной энергии, высвобождаемой из нервных окончаний, и сниженной амплитудой потенциалов концевых пластинок, особенно в начале низкочастотной стимуляции. При миастении амплитуда потенциалов концевых пластинок и без того уже уменьшена, что связано с АХР-недостаточностыо, добавочное же ее снижение во время стимуляции вызывает блокаду нервно-мышечной передачи во все возрастающее число концевых пластинок. Трансмиссионный дефект, правда, уменьшается на несколько секунд после 15—30-секундного периода максимального произвольного сокращения, но снова становится существенным несколькими минутами позже. Этот феномен также отражает нор­мально функционирующие пресинаптические механизмы, которые увеличивают или уменьшают квантовое содержание потенциалов концевых пластинок и, следовательно, обеспечивают безопасный порог нервно-мышечной трансмиссии. Электромиография одиночного мышечного волокна позволяет сравнивать временные параметры потен­циалов действия между парой близлежащих мышечных волокон в одной и той же моторной единице. При миастении низкая амплитуда и замедленное время подъема кривой потенциалов концевых пластинок вызывает патологически затяжные интер­потенциальные интервалы и преходящую блокаду генерации потенциалов действия в некоторых мышечных волокнах.

Серологические тесты. Тест на АХР-антитела положительный почти у всех больных с умеренно выраженной и остро протекающей миастенией, у 80% больных с мягкой генерализованной формой, у 50% больных при глазной форме миастении и только у 25% больных в стадии ремиссии. Величина титра этих антител довольно свободно коррелирует с тяжестью заболевания, но если у конкретного больного снижение этого титра более чем на 50% удерживается в течение 14 мес и дольше, то это всегда свидетельствует об устойчивом улучшении его состояния. У больных с миастенией периодически выявляют также и антитела к поперечно-полосатой мускулатуре. Роль последних неизвестна, но их связь с тимомой клинически подтверждается.

Другие диагностические исследования. Методом криостатных сре­зов на концевых пластинках нервов обнаруживают иммунные комплексы даже в том случае, если циркулирующих АХР-антитела не выявляют. Наиболее удобный и технически легко осуществимый метод подтверждения подозреваемого диагноза — это метод определения локализации С3. До настоящего времени с помощью световой микроскопии не удавалось обнаружить иммунные комплексы на концевых пластинках нервов ни при каких нервно-мышечных заболеваниях, кроме миастении. При элек­трофизиологических исследованиях in vitro нервно-мышечной трансмиссии можно дифференцировать атипичные случаи миастении, миастенический синдром Ламбер­та—Итона и некоторые врожденные миастенические синдромы.

Дифференциальный диагноз. В круг дифференциальной диагностики при ми­астении обычно включают неврастению, окулофарингеальную дистрофию, прогрес­сирующую экстернальную офтальмоплегию с отсутствием или наличием слабости в других мышцах, иннервируемых черепными нервами или в мышцах конечностей; внутричерепные объемные процессы, сдавливающие краниальные нервы; вызванные лекарственными препаратами миастенические синдромы и другие заболевания, свя­занные с нарушением нервно-мышечной передачи (см. табл. 358-1). Неврастению диагностируют с помощью мышечных тестов и по отсутствию свойственных миастении клинических нарушений и изменений лабораторных показателей. При миопатиях с вовлечением глазодвигательных мышц мышечная слабость обычно стабильная, а не флюктуирующая: диплопия является редким симптомом, а в биоптате мышцы можно выявить четкую морфологическую патологию; при этом фармакологические и лабо­раторные тесты, подтверждающие миастению, бывают отрицательные. Лекарственные и другие миастенические синдромы рассмотрены в соответствующих разделах.

Лечение. В настоящее время для лечения больных с миастенией применяют ингибиторы холинэстеразы, преднизон (прием через день), азатиоприн, тимэктомию и плазмаферез.

Ингибиторы холинэстеразы эффективны при всех клинических формах миасте­нии.

Пиридостигмина бромид (в одной таблетке 60 мг) действует в течение 3—4 ч, а неостигмина бромид (таблетки по 15 мг) — в течение 2—3 ч. Поскольку пиридостигмина бромид действует дальше и у него меньше побочных мускариноподобных побочных эффектов, чем у неостигмина бромида, то именно его и используют более широко. В течение дня больным дают 1/2—4 таблетки пиридостигмина бромида каждые 4 ч. Пиридостигмина бромид выпускают также и в «долговременных» таб­летках по 180 мг для использования в ночное время, а также в виде сиропа для детей и больных, питание которых осуществляют через назогастральный зонд. Если мускариновые побочные эффекты выражены достаточно сильно, назначают атропин по 0,4—0,6 мг перорально 2—3 раза в день. В послеоперационном периоде или очень тяжело больным можно рекомендовать препараты пиридостигмина бромида (доза 1/30 от пероральной дозы) или неостигмина метилсульфата (доза /25 от пероральной дозы) для внутримышечных инъекций.

Прогрессирующая слабость мышц, несмотря на использование все возрастающих доз ингибиторов холинэстераз, служит сигналом начала миастенического или холи­нергического криза. Холинергический криз проявляется такими мускариновыми эф­фектами, как схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос, миоз, повы­шенное слезоотделение, повышенная бронхиальная секреция, диафорез и брадикар­дия. Криз является в большей степени миастеническим, чем холинергическим, если мускариновые эффекты не столь очевидны и если после внутривенного введения 2 мг эдрофониума мышечная слабость начинает уменьшаться, а не нарастать. На практике, однако, различить эти два типа кризов довольно трудно и чрезмерная лекарственная терапия, направленная на устранение миастенического криза, пре­вращает его в холинергический. Так что больных с нарастающими расстройствами дыхания, кормления, тазовыми расстройствами и не отвечающих на достаточно высокие дозы антихолинэстеразных препаратов необходимо перевести на режим безлекарственного лечения. Им следует произвести трахеальную интубацию или трахеостомию, дыхание поддерживать с помощью респиратора, а питание — внут­ривенным введением питательных смесей. Через несколько дней рефрактерность к лекарственным препаратам обычно исчезает.

Больных с генерализованной формой заболевания, не отвечающих адекватно на умеренные дозы антихолинэстеразных препаратов, лечить необходимо иначе. Так, тимэктомия увеличивает частоту наступления ремиссий и облегчает симптомы ми­астении. И хотя не проведено корреляционных клинических исследований влияния тимэктомии на течение миастении в зависимости от возраста, пола и тяжести заболевания, принято считать, что наиболее эффективно удаление вилочковой железы у молодых женщин с гиперплазированной железой и высокими титрами антител в крови. Тимома является абсолютным показанием для тимэктомии, так как эта опухоль локально довольно инвазивна. При рентгенографии грудной клетки в сочетании с послойной томографией можно выявить большинство случаев тимомы. КТ средостения считается высокочувствительным скринирующим тестом в этом отношении, но иногда могут быть получены ложноположительные результаты.

Прием преднизона через день часто позволяет добиться ремиссии или существенно улучшает состояние более чем у 50% больных. Лечение это можно считать довольно безопасным при условии соблюдения предосторожностей, предписываемых всем боль­ным, получающим кортикостероиды. При средней дозе преднизона 70 мг через день состояние больного начинает улучшаться примерно через пять месяцев после начала лечения. После того как состояние больного достигает определенного плато, дозу преднизона нужно снижать в течение нескольких месяцев, чтобы определить величину минимальной поддерживающей дозы. Азатиоприн в дозах 150—200 мг в день также вызывает ремиссии и значительно улучшает состояние более чем у 50% больных, однако некоторые из них одновременно получали преднизон или перенесли тимэктомию. При лечении азатиоприном состояние больных улучшается примерно через 3 мес. Для выявления частоты побочных эффектов такого лечения (панцитопения, лейкопения, тяжелые инфекции, гепатоцеллюлярное повреждение печени) соответ­ствующие наблюдения должны быть продолжены.

Плазмаферез показан при резко выраженных генерализованных или фульми­нантных формах миастении, рефрактерных к другим видам лечения. Обмен в течение дня двух литров плазмы уже через несколько дней приводит к объективному улуч­шению состояния больного и снижает в крови титр АХР -антител. Однако плазмаферез сам по себе не вызывает долговременной защиты организма по сравнению с лечением только иммунодепрессантами.

Миастенический синдром Ламберта—Итона

Это приобретенное аутоиммунное заболевание, приводящее к снижению способ­ности высвобождения квантов ацетилхолина (АХ) с нервного окончания при про­хождении по нему импульса. Пресинаптические запасы АХ и постсинаптическая ответная реакция на ацетилхолиновые кванты при этом нормальные.

Мужчины и женщины поражаются примерно одинаково (соотношение близкое 1:1). Карциному при этом диагностируют у 72% мужчин и 32% женщин, но редко в возрасте до 40 лет. Более чем у 80% больных злокачественной опухолью является мелкоклеточный рак легкого. Указанный синдром может предшествовать выявлению опухоли на три года и более. У ^з больных данный синдром не имеет неопластической природы, он может возникнуть в любом возрасте.

У больных появляются мышечная слабость и быстрая физическая утомляемость проксимальных мышц конечностей и туловища при относительной сохранности гла­зодвигательной и бульбарной мускулатуры. Нижние конечности поражаются сильнее, чем верхние. При максимальном волевом сокращении мышцы мышечная сила «сла­бой» мышцы сначала увеличивается в течение нескольких секунд, а затем быстро истощается. Сухожильные рефлексы у большинства больных снижены или отсутст­вуют. У 50% больных наблюдают те или иные нарушения со стороны вегетативной нервной системы — сухость во рту, импотенцию, уменьшение потливости, ортоста­тическую гипотензию, изменение зрачковых рефлексов. При электромиографии ам­плитуда составного мышечного потенциала действия, вызванного одиночным раздра­жением нерва мышцы, находящейся в покое, оказывается патологически низкой. При повторной стимуляции с частотой в 2 Гц эта амплитуда еще больше снижается, но стимуляция с более высокой частотой (больше 10 Гц) или волевое сокращение на короткий период значительно улучшают ответную реакцию, так что вызванный потенциал достигает нормальной амплитуды.

При электронной микроскопии замороженных гистологических препаратов видны оскудение и дезорганизация активных зон в пресинаптических мембранах, а также отдельные частицы от активных зон. Эти частицы топографически относятся к квантовому высвобождению АХ и представляются вольтажно чувствительными каль­циевыми каналами пресинаптических мембран. Сниженное квантовое высвобождение АХ при нервном импульсе обусловлено редуцированным вхождением кальция в нервное окончание. Доказательств аутоиммунного происхождения данного синдрома достаточно: это 1) положительный лечебный эффект иммуносупрессантов и плазма­фереза; 2) в случаях отсутствия опухолевого заболевания данный синдром часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями; 3) наличие органоспецифи­ческих аутоантител и 4) пассивная передача электрофизиологических и морфоло­гических черт заболевания от человека к мыши посредством IgG. Частицы активных зон пресинаптических мембран являются прямыми или непрямыми, объектами воз­действия патогенетических антител.

Эффективность антихолинэстеразных препаратов при данном синдроме незна­чительная. Гуанидина гидрохлорид (Guanidine hydrochloride) (10 мг/кг в день) или 3,4-диаминопиридин (3,4-Diaminopyridine) (1 мг/кг в день) увеличивают квантовое высвобождение АХ на нервных окончаниях и тем самым купируют симптомы забо­левания. Однако первый из указанных лекарственных препаратов имеет выраженные токсические побочные действия, а применение второго практически нереально в клинической практике. Оптимальное лечение бальных с неопухолевой формой данного синдрома — это использование умеренных доз преднизона через день и азатиоприна в дозе 2 мг/кг в день.