Этиология и патоморфология туберкулеза

Этиология

Возбудитель туберкулеза относится к широко распространенному в природе семейству микобактерий (Mycobacteriacae), занимающих промежуточное положение между бактериями и низшими грибами. Он был открыт Р. Кохом в 1882 г. и называется микобактерия туберкулеза (МЕТ) или бактерия Коха (БК). МБТ имеет форму слегка изогнутой палочки длиной 16 мкм и шириной 0,20,6 мкм. Бактериальная клетка состоит из микрокапсулы, многослойной оболочки, цитоплазматической мембраны, цитоплазмы с органеллами (гранулы, вакуоли, рибосомы), ядерной субстанции. Клеточная стенка является барьером, препятствующим проникновению лекарств внутрь клетки МБТ, ограничивает клетку снаружи, обеспечивая механическую защиту. Биополимер пептидогликан, полисахарид арабиногалактан, молекулы миколовых кислот, тесно связанные между собой, образуют своеобразный каркас, составляющий основу клеточной стенки МБТ. В клеточной стенке находятся специфические антигены, вызывающие у макроорганизма развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа и образование антител. В ней же находится корд‑фактор, состоящий из липидов и высокомолекулярных кислот (тригалоза‑6,6‑димиколат производное миколовой кислоты), определяющий вирулентность МБТ (рис. 14).

В состав цитоплазматической мембраны входят липопротеидные комплексы. С ней связаны различные ферментные системы, в частности окислительновосстановительные. В бактериальной клетке мембрана является основным осмотическим барьером. Путем инвагинации в цитоплазму она образует лизосомы, имеющие важное значение в жизнедеятельности микробной клетки (например, в синтезе клеточной стенки и др.).

Цитоплазма имеет гранулярные включения, основную часть которых составляют рибосомы, где завершается синтез белка, есть и другие гранулярные структуры.

Ядерная субстанция ответственна за синтез белка и передачу наследственных признаков. Основной способ размножения деление клетки на две дочерние. Носителем генетической информации кроме хромосомы могут быть и плазмиды, которые благодаря малому размеру?способны проникать из клетки в клетку. Основными биохимическими компонентами МБТ являются туберкулопротеиды, липиды и полисахариды. Белковая фракция основной носитель антигенных свойств микобактерий. Липидные фракции способны стимулировать специфическую воспалительную реакцию макроорганизма с образованием элементов туберкулезной гранулемы (эпителиоидных и гигантских клеток).

Туберкулез вызывают три вид микобактерий: человеческий – М. tuberculosis, бычий – М. bovis, африканский – М. africanum. В Беларуси и России почти у всех больных выявляют М. tuberculosis. В Западной и Центральной Африке от 40 до 80% случаев легочного туберкулеза вызываются М. africanum, он выделен и у обезьян. У крупного рогатого скота преобладает М. bovis. Однако животные могут болеть и туберкулезом, вызванным человеческим видом. Заболеваемость крупного рогатого скота в личном хозяйстве бактериовыделителей в 5 раз выше, чем в семьях, где проживают здоровые лица.

В настоящее время расшифрован геном МБТ, состоящий из 4000 генов, 4 111 529 пар нуклеотидов с большой способностью к мутации. Известны гены, определяющие лекарственную устойчивость, системы превращения противотуберкулезных препаратов в безвредные вещества. Особенностью генома МБТ является наличие генов, дублирующих функционирование ключевых ферментных систем, т. е. процессы, на которые действует химиопрепарат, могут перестать быть необходимыми клетке для ее жизнедеятельности. В настоящее время установлено влияние генома МБТ на клинические особенности и течение туберкулеза. Так, при туберкулезе, вызванном штаммами семейства Beijing, отмечаются более выраженная клиническая симптоматика и более тяжелое течение, чем при наличии МБТ других (индивидуальных) генотипов.

Кроме МБТ существует много атипичных микобактерий, которые мало вирулентны для человека. Однако у ослабленных людей, особенно ВИЧ‑инфицированных, они могут вызвать заболевания, называемые микобактериозами. Клинически и рентгенологически они сходны с туберкулезом, но считаются незаразными. Атипичные микобактерии, по Раньяну, делятся на 4 группы:

1. фотохромогенные, образующие пигмент на Свету

2. скотохромогенные, образующие пигмент в темноте;

3. нефотохромогенные, не образующие пигмента;

4. быстрорастущие.

Чаще в патологии человека имеют значение комплексы М. avium intracellular (III группа), М. kansassi (I группа), M. scrofulacum (II группа), M.fortuitum (IV группа) и другие, хотя большинство микобактерий IV группы относится к сапрофитам. Атипичные микобактерии устойчивы к ряду противотуберкулезных препаратов, поэтому лечение микобактериозов подчас затруднено. Микобактериоз, как и туберкулез, считают ВИЧ‑ассоциированной инфекцией, при которой могут возникать распространенные, иногда генерализованные процессы.

Для микобактерий туберкулеза характерен полиморфизм: бывают зернистые, ветвистые и другие формы. Особое значение имеют формы, у которых нарушено образование клеточной стенки, снижена способность к размножению. Эта форма существования микобактерий, в виде дремлющей инфекции называется персистированием. В таком виде они могут сохраняться в организме годами, поддерживая противотуберкулезный иммунитет, но при неблагоприятных для человека условиях переходят в обычные формы и приводят к эндогенной реактивации туберкулезного процесса. Микобактерии противотуберкулезной вакцины БЦЖ также могут переходить в L‑формы. Отсутствие типичных МБТ в мокроте больных не исключает наличия L‑форм. Встречаются также ультрамелкие формы МБТ, проходящие через бактериальные фильтры. В процессе химиотерапии их удельный вес возрастает. Некоторые ученые придают им значение в этиологии саркоидоза.

МБТ кислото‑, спирто‑ и щелочеустойчивы. Это их свойство широко используется при окраске мазка по Цилю‑Нельсену, обработке материала при посеве на питательные среды. МБТ хорошо переносят низкую температуру, могут годами храниться в холодильнике, оставаясь жизнеспособными. Установлено, что при длительном нахождении при температуре 70°С МБТ сохраняли 100% выживаемость и биологические свойства. В темных сырых помещениях МБТ сохраняются несколько месяцев, на белье, мебели и одежде, на рассеянном свету, в высохшей мокроте в течение месяца. На страницах книг МБТ могут оставаться жизнеспособными до 3 месяцев. Они погибают при кипячении, воздействии хлорсодержащих (хлорамин, хлорная известь) препаратов, используемых для дезинфекции, а также под влиянием ультрафиолетовых лучей, в частности, прямого солнечного света. В настоящее время применяются новые дезинфекционные средства, не содержащие хлора (полидез, септоцид, триацид и др.), действующие на МБТ. Из других физических факторов губительное действие на микобактерии проявляет ультразвук.

Микобактерии туберкулеза являются факультативными аэробами, т. е. могут существовать и при незначительном доступе воздуха. Размножаются они медленно; (одно деление 14 24 ч). Видимый рост на плотных питательных средах появляется 1420е сутки после посева материала; в жидких на 68‑е сутки при посеве лекарственночувствительных и на 12–14‑е сутки устойчивых штаммов МБТ. Для их нормального развития (требуются сложные многокомпонентные питательные среды. Рост наблюдается обычно в виде шероховатых R‑вариантов колоний.

О наличии корд‑фактора свидетельствует своеобразный рост в микроколониях. Он характеризуется параллельным (склеенным) расположением бактериальных клеток с формированием («жгутов, кос, веревок», их переплетений).

Для больного неблагоприятно развитие лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ. Штамм МБТ считается устойчивым, если уровень устойчивых бактерий в популяции достигает 1% (для устойчивость бывает первичная, когда больной еще не лечился данным препаратом историчная, возникающая в процессе антибактериального лечения. Особенно опасно наличие устойчивости к нескольким противотуберкулезным препаратам (полирезистентность). К туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) относятся случаи резистентности МБТ к любым двум и более препаратам, если ими являются изониазид и рифампицин. В последние годы частота МЛУ возрастает. Следует отметить, что такой туберкулез клинически протекает неблагоприятно, имеет склонность к прогрессированию, частым обострениям, значительно хуже поддается лечению. При этом наблюдается снижение показателей иммунорезистентности. Лекарственная устойчивость характерна не только для МБТ, но и является общебиологическим законом для различных микроорганизмов в отношении антибиотиков и химиопрепаратов. «Возникновение устойчивости шло за химиотерапией как верная тень и поэтому история химиотерапии является одновременно и историей устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам» (Р. Шнитцер и Т. Грунберг). Быстро развивается лекарственная устойчивость при назначении только одного препарата (монотерапия), его недостаточной концентрации в крови и тканях. Поэтому необходимо комбинированное лечение, применение достаточно высоких терапевтических доз каждого антибактериального препарата. В организме больного туберкулезом чаще наблюдается одновременно наличие как чувствительных, так и разной степени устойчивости популяций МБТ. В процессе лечения чувствительные особи погибают, устойчивые сохраняются и размножаются.

Лекарственная устойчивость является генетически обусловленной, возникает в результате мутаций и закрепляется в последующих поколениях МБЪМутации могут быть как предшествующими, так и индуцированными. Установлены гены, контролирующие развитие устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Мутации, возникающие в генах, специфичны для каждого препарата. Механизм развития ЛУ в настоящее время представляется следующим образом. Возникновение спонтанных мутаций приводит к изменениям в составе рибосом, клеточной стенки микобактерий и, в частности, не допускает проникновения препарата в клетку. Спонтанные мутации появляются в среднем с частотой 1 на 10⁸ микобактерий. Индуцированные мутации возникают в результате мутагенного действия ультрафиолетовых лучей, радиоактивности, а также самих противотуберкулезных препаратов, особенна в невысоких концентрациях.

Различные механизмы обмена генетическим материалом характерны также для микобактерий:

1. Трансформация – перенос на чувствительные штаммы из устойчивых, например с помощью плазмиды;

2. трансдукция (чаще) – тип передачи информации в виде части ДНК от одной клетки к другой с помощью фага;

3. конъюгация генетический тип обмена путем непосредственного контакта клеток, может стимулироваться мутагенами;

4. рекомбинация ДНК гены одного типа информации замещаются генами другого типа. Наряду с ЛУ негативно влияет на эффективность химиотерапии способность МБТ переходить под влиянием антибактериальных препаратов в персистирующие формы с очень низким уровнем метаболизма. На них препараты действуют значительно слабее.

Пути заражения

Основным источником и резервуаром туберкулезной инфекции является больной туберкулезом бактериовыделитель. Потенциальные бактериовыделители практически все нелеченные больные активным туберкулезом (опаснее те из них, которые выделяют большое количество МБТ). Однако наиболее опасны для здоровых людей невыявленные и не знающие о своем заболевании бактериовыделители. Считают, что отдельные больные могут выделять за сутки несколько миллиардов микобактерий и до 60 000 капель слюны.

На 2‑м месте в качестве источника туберкулезной инфекции находятся больные животные, в основном коровы. Употребление в пищу зараженных молочных продуктов приводит к инфицированию человека.

Наиболее частым путем передачи туберкулезной инфекции является аэрогенный. Может быть несколько вариантов этого пути. При воздушно‑капельной инфекции бактериовыделитель при кашле, чихании и разговоре выделяет капельки мокроты, содержащие МБТ, а находящиеся поблизости здоровые люди вдыхают их. При пылевой инфекции осевшие капельки высыхают, поднимаются в воздух с пылью и попадают в дыхательные пути здоровых лиц. При аэрогенном инфицировании как МБТ, так и другими микроорганизмами важную защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса реснитчатого эпителия бронхов бронхиальной слизи, движения которых направлены на выведение из дыхательных путей чужеродных объектов. В секрете бронхов имеются и бактерицидные вещества. У здоровых людей альвеолярный воздух очищен от микроорганизмов. Однако при нарушении ее функции (курение, различные заболевания) создаются благоприятные условия для проникновения микобактерий. МБТ неподвижны, дальнейшее их продвижение происходит по лимфатическим путям с током лимфы, межтканевой жидкости.

При алиментарном пути заражения пищевые продукты могут быть инфицированы либо от больного туберкулезом животного, либо от больного человека, контактирующего с продуктами, посудой и т. д. У коров туберкулезный процесс нередко развивается на вымени, поэтому МБТ легко проникают в молоко. Употребление в пишу зараженного МБТ молока, в том числе пастеризованного, но не кипяченого, и молочных продуктов приводит к инфицированию человека. Неоднократное инфицирование пищевых продуктов возможно от больного туберкулезом, работающего на предприятиях, занимающегося производством или продажей пищевых продуктов.

Очень редким является заражение через поврежденную кожу, конъюнктиву глаза, слизистую оболочку миндалин. Редко встречается и внутриутробное заражение, когда МБТ проникают через плаценту, что может привести к развитию врожденного туберкулеза.

Патогенез

Патогенез туберкулеза весьма сложен. При вдыхании с воздухом мелких капель мокроты или частичек пыли МБТ достигают нижних дыхательных путей, откуда могут проникнуть через барьер эпителиальных клеток слизистой оболочки. Одновременно они способны оказывать цитотоксическое действие на клетки альвеол. В то же время при попадании в дыхательные пути они могут быть выведены благодаря системе мукоцилиарного клиренса. Однако при нарушении этой системы создаются условия для дальнейшего проникновения и распространения МБТ. По лимфатическим путям они проникают в регионарные лимфоузлы, затем возможно распространением микобактерий лимфо‑, гематогенным путем.

Даже при проникновении МБТ в организм в большинстве случаев инфицирование туберкулезом не приводит к развитию болезни. Первичная реакция макроорганизма может оказаться достаточной для полной элиминации туберкулезной инфекции, исключая возможность инфицирования. Благодаря защитным силам организма не происходит массивного размножения микобактерий. Инфекция может на некоторое время приобретать скрытый характер, не вызывая морфологических изменений в органах и тканях, что называется «латентным микробизмом» (А. И. Каграманов, 1954). Часть микобактерий ингибируется фагоцитами, другие переходят в L‑формы и в виде них или типичных форм длительно, иногда в течение всей последующей жизни, персистируют в образовавшихся очагах или лимфоузлах, обеспечивая противотуберкулезный иммунитет и проявляясь только в виде положительных туберкулиновых проб. Если имеется значительное ослабление резистентности организма, особенно в сочетании с массивной и повторяющейся инфекцией, как это бывает, например, при контакте с бактериовыделителями, а также при наличии отягощающих факторов, то создаются условия для интенсивного размножения МБТ, в том числе находящихся внутри макрофагов, которые их фагоцитировали. При этом выделяются токсические продукты и развивается туберкулезный процесс различного характера. При изучении перехода персистирующей инфекции в активный туберкулезный процесс установлено, что в группах повышенного риска это наблюдается в 5% случаев, а при наличии ВИЧ‑инфекции и СПИДа существенно увеличивается. В дальнейшем инфекция чаще всего распространяется контактным бронхогенным (в легких), лимфогенным, гематогенным путем. Следует отметить двоякую роль персистирующей туберкулезной инфекции. С одной стороны, она поддерживает в организме состояние иммунитета, с другой может являться источником эндогенной реактивации туберкулеза вследствие реверсии измененных форм МБТ в типичную бактериальную формуи ее размножения. В основе реактиваций лежит прогрессирующее размножение микобактерий и увеличение их популяции.

Возможен и экзогенный путь прогрессирования туберкуле за, связанный с новым заражением, называемым суперинфекцией. Доказано, что в большинстве случаев именно эндогенная реактивация является причиной развития туберкулеза. Однако в условиях неблагоприятного патоморфоза туберкулеза в настоящее время значение суперинфекции возрастает. Туберкулёзный процесс, развивающийся в организме в период первичного инфицирования, называется первичным туберкулезом. Вторичный туберкулез возникает на фоне перенесенного первичного инфицирования или первичного туберкулеза в результате эндогенной реактивации или суперинфекции, а также их сочетания.

Патоморфология

Морфологические изменения при туберкулезе многообразны и зависят от формы, фазы, локализации и распространенности процесса. У каждого больного туберкулезный процесс, как это видно при рентгенологическом исследовании, отражающем морфологию, своеобразен и почти неповторим. Однако имеются общие черты, характерные для туберкулезного заболевания в целом. Этот специфический воспалительный процесс в сочетании с параспецифическими реакциями несет в себе элементы любого воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацией. Возможно различной их сочетание в зоне туберкулезного процесса в зависимости от массивности и вирулентности инфекции, пути ее распространения и реакции?организма. Характер морфологических изменений зависит от особенностей иммунореактивности, возникающей при воздействии токсических продуктов жизнедеятельности микобактерий на макроорганизм. Вначале в участке воспаления развивается реакция, не имеющая типичных для туберкулеза признаков. В нем в различной степени выражены альтеративные и экссудативные явления, нарушается микроциркуляция. Затем развиваются специфические измения. Типичным морфологическим элементом является развитие туберкулезного бугорка (гранулемы), в центре которого есть участок творожистого (казеозного) некроза, окруженный эпителиоидными клетками с наличием гигантских многоядерных клеток Пирогова‑Лангханса, вокруг которых имеется вал из лимфоидных клеток. Казеозный некроз – это плотные некротические массы, напоминающие высохший крошащийся творог после нескольких дней пребывания в холодильнике или на воздухе. Эпителиоидные клетки образуются из мононуклеаров и макрофагов, которые накапливаются в зоне туберкулезного воспаления на начальном этапе воспалительной реакции. Гигантские клетки Пирогова‑Лангханса могут образоваться из эпителиоидных клеток при их пролиферации (делении ядра при сохранении плазмы), а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Они способны к фагоцитозу и могут содержать МБТ, характеризуются высокой ферментативной активностью. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое количество ядер, множество митохондрий, лизосом и других элементов. В зависимости от вирулентности инфекции и резистентности организма в туберкулезном бугорке может преобладать экссудативная, лимфоцитарная, казеозно‑некротическая реакция, могут быть типично эпителиоидно‑гигантоклеточными. Такая гранулематозная реакция в целом это защитная реакция, ограничивающая распространение МБТ.

Участки казеозного некроза обычно окружаются зоной экссудативного воспаления, называемого перифокальным (вокруг некротического фокуса или скопления бугорков) Обычно оно представляет собой ^пропитывание тканей серозным, серозно‑фибринозным экссудатом, в котором содержатся клетки лимфоидные, моноцитарные, гистиоцитарные и т. п. Экссудат может изливаться и в полости (плевральную, брюшную, перикарда) при поражении соответствующих оболочек. Тогда развиваются туберкулезный плеврит, перикардит, перитонит, полисерозит. При остром альтеративно‑экссудативном процессе преобладают значительные участки творожистого (казеозного) некроза. Развитие обширных зон казеозного некроза характерно для остро прогрессирующих форм туберкулеза и особенно для казеозной пневмонии.

Свежий туберкулезный очаг (при очаговом туберкулезе), а также инфильтрат представляют собой сочетание участка творожистого некроза, перифокального воспаления и наличия туберкулезных гранулем. В казеозные массы проникают лейкоциты, выделяющие ферменты, которые расплавляют казеоз. Эти массы отторгаются, на их месте возникает дефект, который называется каверной в паренхиматозном органе (легкое, почка и др.) или язвой в полом органе (бронх, кишка и др.).

При туберкулезе возможно развитие гематогенной или лимфогенной диссеминации. При этом возникают диффузные васкулиты, очаги с преимущественно продуктивной воспалительной реакцией.

Заживление туберкулезных изменений связано с рассасыванием и пролиферативными процессами: рубцеванием, уплотнением очага, его инкапсулированием, гиалинизацией, в ряде случаев кальцинацией, т. е. обызвествлением. В капсуле, окружающей туберкулезный очаг, могут находиться скопления лимфоцитов. При заживлении в грануляционной ткани обнаруживаются фибробласты, формирующие коллагеновые , волокна. В подобных очагах иногда обнаруживаются измененные формы МБТ, в частности L‑формы, что свидетельствует об их значении при возможной реактивации процесса. Полное их рассасывание наблюдается довольно редко. Чаще очаг подвергается фиброзной трансформации (т. е. прорастанию соединительной тканью с образованием рубцов). Перифокальное воспаление при этом рассасывается. Возможно также врастание грануляций в некротические массы, т. е. их организация. Встречается более массивное развитие соединительной ткани в органе, чаще в легком может быть ограниченный фиброз; при сморщивании участков легкого сегментов, долей или всего органа целиком – цирроз; возможен диффузный пневмосклероз с разрастанием соединительной ткани в интерстиции легкого, например после диссеминированного или милиарного туберкулеза. При этом возникает смещение органов средостения, нарушение нормальной архитектоники сосудов, что ведет и к функциональным нарушениям. Все это пролиферативные процессы. Следует помнить, что заживление при туберкулезе происходит медленно.

Под влиянием длительно существующей туберкулезной интоксикации в различных органах и тканях больного развиваются неспецифические дистрофические изменения (в печени, миокарде), а также амилоидоз почек и других органов.

Иммунология

«ЦНС определяет духовную сущность человека, иммунная система телесную» (Р. В. Петров).

«Если у человека иммунная система здорова это здоровый человек» (Г. Н. Першин).

При очень высокой инфицированности (до 70% и выше) заболевает туберкулезом менее 0,1% населения в год. В защите организма от туберкулезной инфекции имеют основное значение неспецифическая резистентность и иммунитет.

Естественная устойчивость человеческого организма к туберкулезной инфекции довольно высока. Она определяется рядом факторов: особенностями химизма и реактивности клеток и тканей; бактерицидно действующими факторами кожи, слизистых, сыворотки крови и, лимфы (система комплемента, лизоцима, пропердина и др.); Способностью к инкапсуляции и отграничению от окружающей ткани возникшего очага, фагоцитозу МБТ, а также ускоренному выведению МБТ через почки, желудок, слизистую бронхов с реснитчатым механизмом и т. п. Непосредственно в органах дыхания существует целая система защиты с целью распознавания и элиминации всех нежелательных элементов во вдыхаемом воздухе, включая микроорганизмы. Это механические барьеры, кашель, лимфоидная ткань, в частности в стенках бронхов, мукоцилиарный клиренс, иммуноглобулиновый барьер, фагоцитарная активность лейкоцитов и макрофагов, интерферон, комплемент, лизоцим и др. У здорового человека альвеолярный воздух должен быть стерильным. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.

У человека, в отличие от ряда животных (крыса, собака, лошадь и др.), неспецифическая резистентность к туберкулезу относительна. Она может снизиться под влиянием различных факторов: возраста, беременности, лактации, абортов, острых инфекций, сахарного диабета, опухолей, язвенной болезни, хронических неспецифических заболеваний органов дыхания (ХНЗОД), профессиональных болезней (силикоз), ВИЧ‑инфекции, а также алкоголизма и наркомании, ухудшения условий труда и быта, пребывания в заключении, социальной дезадаптации, массивного или повторного заражения МБТ, недостаточного питания, особенно при дефиците белка, при лечении глюкокортикоидами, иммуносупрессорами, лучевой терапии, а также ультрафиолетового облучения при длительном пребывании на солнце, ионизирующей радиации и т. п. По имеющимся данным, заболеваемость туберкулезом среди лиц с алкогольной зависимостью в 5–15 раз выше среднего показателя, с ХНЗОД в 45 раз, сахарным диабетом в 3–4 раза, у лиц, находящихся в местах заключения, в 10–15 раз. Определенное значение имеют и экологические факторы. Прямое негативное влияние загрязненной окружающей среды доказано в последнее время. Оно неодинаково в разных регионах. Очевидно, что каждый регион имеет свойственный ему «фтизиоэкологический профиль».

Наряду с неспецифической резистентностью, важнейшее место в защите организма от туберкулеза занимает специфический противотуберкулезный иммунитет. Иммунитет – это специфические средства распознавания и защиты чужеродного фактора (антигена), внутреннего или внешнего. Осуществляется в виде строго определенных форм иммунного ответа. В данном случае он формируется в организме при заражении туберкулезными микобактериями (инфекционный иммунитет) или введении вакцины БЦЖ (вакцинальный иммунитет). Антигеном при этом является МБТ или БЦЖ. Отдельные компоненты микобактерий, например туберкулин, полноценным антигеном не являются.

Иммунитет к туберкулезу имеет две особенности. Во‑первых, он относительный, так же как неспецифическая резистентность и все те факторы повышенного риска, о которых сказано выше, способствующие его ослаблению. Во‑вторых, иммунитет нестерильный. Он существует и поддерживается до тех пор, пойка в организме имеет место антигенная стимуляция, т. е. сохраняются МБТ, большая часть которых представляет собой персистирующие L‑формы. Находясь в старых заживших очагах, лимфоузлах, они могут существовать долгие годы и даже всю жизнь. В то же время микобактерии БЦЖ под влиянием вызванного ими же иммунитета постепенно отмирают, иммунитет ликвидируется, и поэтому проводится ревакцинация. В настоящее время известно, что микобактерии БЦЖ также способны переходить в L‑формы и поддерживать иммунитет еще какой‑то период после исчезновения обычных форм.

Иммунитет к туберкулезу по своей природе клеточный, т. е. связан с действием Т‑лимфоцитов, которые совместно с макрофагами обеспечивают развитие в организме повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) к MБT и их компонентам. Одним из проявлений ГЧЗТ является положительная туберкулиновая проба. Альвеолярные макрофаги являются первой линией иммунной защиты в нижних отделах дыхательных путей.

Под действием выделяемых Т‑лимфоцитами цитокинов: интерлейкина‑2 (ИЛ‑2), гамма‑интерферона, а также интерлейкина‑12, образуемого макрофагами, значительно активируется фагоцитоз, т. е. захват макрофагами туберкулезных микобактерий и их переваривание. Подчеркивается важная роль гамма интерферона в активации макрофагов. Известен случай летальной инфекции БЦЖ у ребенка с врожденным дефектом рецептора к гамма‑интерферону. Характер иммунного ответа зависит также от продукции ИЛ‑2, которая осуществляется Т‑хелперами 1го типа. В настоящее время в клинике успешно используется синтетический аналог ИЛ‑2 – ронколейкин. Фагоцитоз состоит из трех фаз:

1. прикосновения, когда макрофаги с помощью рецепторов на клеточной мембране фиксируют микобактерии фагоцит выбрасывает окружающие микроб псевдоподии, которые затем сливаются на периферии с прикреплением микроорганизма к рецепторам, данный процесс регулируется медиаторами

2. проникновения – погружения их в клетку (инвагинации) и «окутывания» с образованием фагосомы

3. переваривания – слияния фагосомы с лизосомой (фаголизосома) и разрушения МБТ с помощью выделяющихся в фаго лизосому ферментов, оксидных радикалов азота NО, а также кислорода.

Макрофаги, в свою очередь, выделяют медиаторы, в частности интерлейкин‑1, которые активируют Т‑лимфоциты. У значительной части больных туберкулезом, особенно При распространенных его формах, выявляется нарушение Т‑клеточного ответа на воздействие антигена, что проявляется угнетением пролиферации Т‑лимфоцитов, а также продукции интерлейкина‑2, гамма‑интерферона и др.

Помимо перечисленных, отрицательное влияние на резистентность к туберкулезу могут оказывать наследственные факторы. В настоящее время имеются данные о восприимчивости к туберкулезу конкретных генетических систем, в которых локализуются гены иммунного ответа. Они, по‑видимому, влияют на чувствительность организма к туберкулезной инфекции, регулируя силу иммунного ответа организма на антигены микобактерий. Считается, что важное значение в регуляции иммунного ответа обеспечивает главный комплекс гистосовместимости система HLA. При наличии в генотипе человека определенных сочетаний генов (HLA DR2 и др.) иммунитет может оказаться сниженным, что приводит к повышению восприимчивости организма к туберкулезной инфекции и более тяжелому течению болезни. Существуют также данные, указывающие на зависимость иммунитета от особенностей возбудителя. Так, наиболее выраженные нарушения клеточного иммунитета возникают при высокой жизнеспособности микобактерий в сочетании с полирезистентностью. У таких больных наблюдаются обширные поражения легких с выраженной интоксикацией и тенденцией к прогрессирующему течению.

Имеются данные об определенном значении группы крови. Считают, что у лиц с В (III) группой туберкулез встречается несколько чаще.

У больных туберкулезом вследствие воздействия специфической интоксикации, помимо иммунной, нарушается жизнедеятельность многих органов и систем (сердечнососудистой, дыхательной с развитием гипоксии, функции печени, особенно дезинтоксикационной, желудочной секреции). Возникает выраженный Метаболический дисбаланс: катаболические процессы преобладают над анаболическими, наблюдаются белковая недостаточность, нарушения углеводного, липидного обмена, усиливаются процессы свободно‑радикального окисления, угнетается антиоксидантная активность, что нарушает функции клеточных мембран. Туберкулез сопровождается выраженным полиповитаминозом, возникают дефицит и дисбаланс большинства витаминов. Нарушается всасывание витаминов в ЖКТ, их синтез кишечной микрофлорой из‑за дисбактериоза, а также усвоение при одновременном повышении потребности. Нарушаются функции эндокринной системы: коры надпочечников (гипотония, гипогликемия), щитовидной железы (дистиреоз), менструального цикла и др. Токсическое влияние оказывается на центральную и особенно вегетативную нервную систему. Преимущественное поражение последней при туберкулезе является одной из причин нарушения регуляции процессов трофического порядка, ведет к ослаблению сократительной деятельности миокарда, нарушению моторной и секреторной функции желудка и кишечника. Клинически вегетативные нарушения выражаются в повышенной возбудимости, ухудшении сна, потливости, тахикардии, одышке, снижении аппетита, нарушении трудоспособности. При проведении полихимиотерапии, вследствие органотропного действия антибактериальных препаратов, метаболические нарушения могут частично сохраняться и даже усугубляться.

Классификация

Принцип построения классификации туберкулеза основан на морфологических, патогенетических и клинико‑рентгенологических признаках различных его форм. В характеристике туберкулезного процесса включается понятие о фазах, бактериовыделении, локализации процесса и осложнениях, а также остаточных изменениях.