Механизм бластотрансформации

 

В каждой соматической, как и зародышевой (половой) клетке заложен генетический аппарат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровневой системой, включающей общие и местные регуляторные механизмы. Выхождение этих участков генома клетки из‑под контроля является исходным, начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.

Так, зрелые клетки всех тканей вырабатывают специфические медиаторы – кейлоны – вещества, подавляющие митотическую активность пролиферирующих клеток. В опухолевой ткани синтез кейлонов резко снижен, концентрация их в межтканевой жидкости очень низкая, поэтому данный тормозной механизм практически выключен.

Далее, все соматические клетки животного происхождения имеют лимит деления (коэффициент Хейфлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению строго ограничена. Исчерпав свой предел возможности удвоения, клетки начинают стареть и погибают. В отличие от этого, клетки, претерпевшие злокачественную трансформацию "ускользают" от старения и приобретают способность к беспредельному, практически бесконечному размножению – феномен бессмертия.

Более того, в колонии опухолевых клеток значительно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей, выращиваемые в культуральной среде, растут только монослоем, а при достижении определенной плотности популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется очень большая плотность популяции. Замедление деления опухолевой клетки в колонии с большой плотностью обусловлено не эффектом взаимного контактного торможения, а дефицитом поступления в клетки, расположенные в центре популяции, энергетических и пластических субстратов. Еще одна особенность, культивирование нормальных клеток на среде, возможно только при добавлении свежей сыворотки крови, содержащей факторы, стимулирующие митоз, опухолевые клетки могут расти и размножаются в среде, не содержащей сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток находится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки сами вырабатывают факторы регуляции роста и размножения.

Итак, любая нормальная клетка содержит гены (протоонкогены), целевое назначение которых – активировать (поддерживать) клеточное деление.

В настоящее время идентифицировано несколько десятков протоонкогенов, определена их локализация в геноме человека. Эти гены в здоровом организме обеспечивают (детерминируют) физиологическую регенерацию, пролиферацию клеток при различных повреждениях и воспалении, поскольку все они принимают позитивное участие в переносе митогенного сигнала независимо от места, занимаемого ими в сигнальном пути от ростовых факторов до транскрипционного механизма. Однако патологически стойкая активация данных генов может привести к возникновению нерегулируемого роста, так как клетка становится потенциально способной к неограниченному делению. Функция протоонкогенов проявляется как доминантный признак, поскольку даже активация одного аллеля (ген в определенном локусе на одной из гомологических хромосом) приводит к реализации его потенций.

В соответствии с выдвинутыми гипотезами, превращение латентного онкогена в активный осуществляется либо путем качественных, либо количественных изменений протоонкогена.

Качественное нарушение онкогена может осуществиться вследствие структурного повреждения (точечной мутации) его.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, если протоонкоген оказывается сопряженным с мощным промотором, в связи с чем начинается усиленная транскрипция (синтез РНК на матрице ДНК). Подобная ситуация может возникнуть либо в результате перемещения протоонкогена по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора.

Транслокация генов реализуется особыми структурами – транспозонами. – генетические элементы, способные перемещаться по геному ("прыгающие гены", "мобильные гены"). Транспозоны выполняют весьма важную физиологическую функцию: перемещаясь по геному, они осуществляют транслокацию (передвижение) определенных, необходимых для данной ситуации генов из заблокированных участков генома в другие, где происходит их активация. Таким образом транспозоны принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации.

Вместе с тем, случайный недетерминированный захват и перенос транспозонами протоонкогенов или промотора, в том числе в участок другой хромосомы, может нарушить сбалансированное размножение клетки.

Изложенное свидетельствует о том, что инициация опухолевой трансформации клетки может быть следствием нарушения функции транспозонов ("болезнь транспозонов").

Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что морфологическая структура их имеет большое сходство с транспозонами, поэтому транслокация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов В процессе синтеза ДНК на матрице вирогенной РНК возможно "вырезывание" протоонкогена и захват его вирусным геномом, с последующим переносом и интеграцией его в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Это вполне убедительно объясняет каким путем онковирус может реализоваться как канцерогенный фактор.

Следовательно, вирусный канцерогенез не универсальный механизм опухолевой трансформации клетки, а является лишь частным случаем бластотрансформации.

Итак, активация (повреждение) одного из генов, обеспечивающих индукцию или перенос митогенного сигнала, превращает его в активный онкоген: стойкая ускоренная транскрипция, появление большого количества копий РНК, усиленный синтез кодируемого онкогеном белка. Появившийся в больших количествах сигнальный белок (онкобелок) гонит митогенную волну возбуждения вне зависимости от состояния вышестоящих регуляторных структур, возникает непрерывная митогенная стимуляция.

Однако для полной трансформации нормальной клетки в опухолевую, одной активации онкогена недостаточно, поскольку в клеточном цикле деления важную роль играют гены‑супрессоры, кодирующие белки, образующие систему "тормозов", которые не позволяют клетке делиться при отсутствии адекватных условий.

Без инактивации этой системы беспрерывный неконтролируемый митоз (раковая трансформация) клетки невозможен.

Система генов‑супрессоров митоза в соматической клетке весьма надежная, поскольку инактивация одного аллеля не снижает тормозные возможности данного гена в другой хромосоме. Следовательно, эти гены рецессивны и клетка становится опухолевой только при активации онкогена и утрате (инактивации) обеих аллелей определенного гена‑супрессора ("сторожа").

Более того, для бластотрансформации имеет важное значение не простое накопление мутаций в определенных генах, а временной порядок появления этих мутаций.

 








Дата добавления: 2016-02-02; просмотров: 1167;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.006 сек.