| ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
В практике лечения инфекционных больных используется огромное количество этиотропных средств. Это связано с тем, что появляются высокопатогенные штаммы возбудителей и возникает лекарственная устойчивость их к противобактериальным препаратам, а также с изменением резистентности макроорганизма и вторичным иммунодефицитом. Для правильного применения лекарственных средств и получения желаемых результатов надо владеть знаниями свойств препаратов, придерживаться принципиальных установок отечественной науки лечения инфекционных заболеваний. Без этого практическому врачу трудно ориентироваться во множестве антибактериальных средств и в различных методах их применения. Основные положения лечения больных инфекционными заболеваниями, с точки зрения клинициста, сформулированы еще А.Ф. Би-либиным (1958). Наибольшее внимание уделялось не только выбору антибиотика, методу его введения, но и, что особенно важно, инфекционному процессу, подчиненному трем факторам: «возбудителю, макроорганизму и окружающей среде».
В настоящее время успехи микробиологии, достижения фармакокинетики позволяют выбрать антибиотики с выраженным противомикробным действием и «узкой» направленностью, что снижает опасность диз-бактериоза.
В данном разделе представлены общие и частные положения по использованию противомикробных средств. В отличие от уже опубликованных сведений [Ю. В. Лобзин и др., 1998] в этой работе дополнительно приведены нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств, а также клинические аспекты антибактериальной терапии инфекционных больных.
В настоящее время определенное значение, помимо данных об эффективности химиопрепаратов, приобретает их возрастающая стоимость, что нередко может влиять на выбор антибиотика.
Выполнение основных требований к применению антибактериальных средств, изложенных в «Руководстве», призвано способствовать успешному лечению инфекционных больных.
Антибактериальные средства существенно влияют на течение и исходы большинства инфекционных заболеваний. Поэтому комплексное лечение инфекционных больных должно быть направлено в первую очередь на возбудителя болезни. Назначение препаратов обосновывается этиологией заболевания, его патогенезом с учетом физиологических особенностей организма, тяжестью и периодом болезни.
Для воздействия на возбудителя проводят химиотерапию и антибио-тикотерапию. Под химиотерапией понимается антимикробное, антипаразитарное лечение при помощи химических веществ. Этот термин введен, чтобы принципиально выделить антимикробную терапию из фармакотерапии вообще. Сущность антибиотикотерапии заключается в лечении препаратами природного происхождения, продуцируемыми микроорганизмами; это лечение направлено на подавление роста или уничтожение болезнетворных микробов при инфекционных заболеваниях. Многие современные антибиотики являются полусинтетическими, т.е. созданы путем видоизменения первоначальной молекулы.
Первым из противомикробных препаратов в клинической практике был использован сульфаниламид (1936). Чуть позже, в 1941 г., в Оксфордском университете А. Флемингом был получен и впервые с успехом применен пенициллин. Сегодня число естественных, полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов измеряется тысячами. Однако на практике могут быть использованы лишь десятки антибиотиков, которые мало токсичны и, одновременно, имеют выраженный антибактериальный эффект. Большое количество антибиотиков обусловлено многообразием патогенных и условнопатогенных бактерий.
Классификация антибиотиков.
Современная классификация антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам [С. М. Навашин, 1994], в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.
С учетом механизма действия антибиотики разделяют на три основные группы:
» ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, тейкопланин и др.);
» антибиотики, нарушающие молекулярную организацию, функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин и др);
» антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот, в частности ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин) и др. По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков: беталактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.), аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины, фузидин, ансамакролиды (рифампи-цины), полимиксины, полиены, макролиды и др.
В зависимости от типа воздействия на микробную клетку антибиотики классифицируют на две группы:
» бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды,
рифампицин, полимиксины и др.);
» бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицин,
хлорамфеникол и др.).
Для инфекциониста-клинициста особенно важно знать спектр противомикробного действия антибиотиков, так как с его учетом определяется выбор антибиотика.
По спектру противомикробного действия антибиотики разделяют на следующие группы.
1. Препараты, действующие на грамположительные бактерии и кокки: биосинтетические пенициллины, изоксазолпенициллины (оксациллин), линкозамиды, ванкомицин, фузидин.
2. Антибиотики, активные в отношении грамотрицательных бактерий: азтреонам, полимиксины.
3. Антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: аминопенициллины (ампициллин), карбенициллин, уреидопенициллины (пиперациллин), цефалоспорины, аминогликозиды, левомицетин, тетрациклины, макролиды, рифамицины, карбапенемы (имипенем, морепенем), фосфомицин.
4. Противотуберкулезные антибиотики (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).
5. Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и др.).
Вышеперечисленные свойства в основном и диктуют выбор антибиотика для лечения инфекционного больного. При этом обязательно учитываются фармакодинамика и фармакокинетика препарата, индивидуальные особенности больного (возраст, состояние иммунитета, сопутствующие заболевания и др.).
Эффективность лечения антибиотиками при своевременном их назначении во многом определяется следующими факторами:
» этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного заболевания, выделением возбудителя болезни с последующим определением его чувствительности к антибиотикам;
» выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного
для конкретного больного препарата;
» определением оптимальной дозы антибиотика, метода его введения для создания концентрации в очаге инфекции, в 2—3 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроба;
» знанием и учетом возможных побочных реакций на антибиотик; » применением по соответствующим показаниям комбинации препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.
Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков. Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределения и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение.
Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий реакцию органов, тканей или организма в целом и величину этой реакции в ответ на введенный препарат, а также характеристику активности антибиотиков по отношению к возбудителям болезни.
Клиническая эффективность антибиотика во многом определяется его распределением в органах и тканях, способностью проникать через физиологические и патологические барьеры организма. Она может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.д. Судьба антибиотиков в организме определяется их метаболизмом и степенью связывания белками. Предпосылкой для хорошего терапевтического действия является также достаточная всасываемость. Кроме того, в организме антибиотики подвергаются ферментативному воздействию (метаболизму), в результате чего образуются неактивные, а иногда токсичные продукты.
Процесс взаимодействия введенного в организм антибиотика с «мишенями» подразделяется на три главные хронологические фазы: фармакоцевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.
В фармакоцевтинеской фазе происходит дезинтеграция лекарственной формы за счет растворения, высвобождения активного и действующего вещества, которое становится доступным для всасывания. В результате взаимодействия антибиотиков и химиопрепаратов с ингредиентами пиши и пищеварительными соками часть лекарственных средств может подвергнуться различным видоизменениям, в том числе инактивированию. Связывание пищевых компонентов с лекарственными препаратами происходит, в основном, в желудочно-кишечном тракте, где образуются нерастворимые или слаборастворимые, плохо всасывающиеся в кровь соединения. Антибиотики тетрациклинового ряда связываются с кальцием (в том числе с кальцием молока, творога и других молочных продуктов), сульфаниламиды — с белками пищи. Всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина и других сульфаниламидов существенно замедляется в первые 3 ч с момента приема пищи. Однако через 6, 8 и 27 ч концентрация сульфаниламидов в крови становится одинаковой у всех, принявших эти препараты как натощак, так и сразу после еды. Под влиянием пищи снижается в количественном отношении всасывание тетрациклинов, пенициллина, эритромицина, рифампицина, хлорамфеникола и других препаратов. Пища, богатая солями железа, также как и препараты неорганического железа, принятые вместе с препаратами тетрациклинового ряда, вызывают торможение всасывания этих антибиотиков, что приводит к снижению их концентрации в крови на 50% и более. Из этого следует, что в период лечения тетрациклином необходимо воздержаться от приема препаратов железа и пищи, богатой солями железа. Фурадо-нин, введенный вместе с жирной пищей, дольше задерживается в желудке, где растворяется и распадается, что приводит к уменьшению его концентрации в кишечнике, а в итоге — к снижению терапевтической активности. В то же время прием пищи не оказывает влияние на всасывание цефалексина, левомицетина и других антибиотиков.
Предлагаемые в различных справочниках рекомендации о времени приема антибиотиков и химиопрепаратов не могут быть однозначными, а должны быть использованы с учетом многих моментов и, в частности, индивидуальных особенностей больного, характера болезни, функционального состояния системы пищеварения, лекарственной формы и физико-химических свойств лекарственного средства.
В фармакокинетической фазе происходит всасывание, распределение, метаболизм, экскреция препарата. В эту фазу антибиотик оказывает биологическое воздействие на возбудителя. Фаза длится от момента появления лекарства в крови до его исчезновения из нее.
При внутрисосудистом введении антибиотика происходит непосредственный контакт с циркулирующим в крови возбудителем, более быстрое проникновение в очаг инфекции. Если антибиотик вводят подкожно или внутримышечно, то скорость всасывания находится в прямо пропорциональной зависимости от его растворимости в воде и липидах. При парентеральном введении антибиотиков их биодоступность также во многом зависит и от скорости преодоления барьеров, таких как, например, гематоэнцефалического. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для пенициллина, тетрациклина, цефалоспоринов ограничена. Концентрация антибиотиков может снижаться в очагах инфекции (синуситы, абсцессы и пр.) в силу снижения их проникновения через воспалительные биологические барьеры [Ю. П. Финогеев и др., 1976]. В связи с этим более эффективным может оказаться введение химиотерапевтических средств и антибиотиков непосредственно в очаг инфекции, например в виде аэрозолей при заболевании органов дыхания [Ю. П. Финогеев, 1980], в растворах — в полость амебных абсцессов печени [В. М. Волжанин, 1992].
В фармакодинамическоп фазе происходит взаимодействие антибиотика (химиопрепарата) с микроорганизмом при достижении определенной биологической активности. Продолжительность 3-й фазы — от нескольких часов до нескольких суток (отдельные антибиотики и сульфаниламиды пролонгированного действия).
Сила действия лекарств (антибиотиков) определяется следующими факторами:
» дозированной лекарственной формой, обеспечивающей соответствующую фармакоцевтическую доступность лекарственного вещества;
» количеством антибиотика; целостностью его в тканях, органе (в очаге инфекции), что обусловлено скоростью его метаболизма и элиминации.
Временные интервалы между приемами лекарств, длительность лечения зависят также от фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Следует всегда помнить, что любой химиопрепарат и антибиотик являются чужеродными для организма, поэтому иногда их называют ксенобиотиками, а также что химиотерапевтические вещества не всегда индифферентны к макроорганизму.
Выбор антибиотика при лечении больных бактериальными инфекциями. Основным показанием к антибактериальной терапии инфекционного больного является присутствие в организме такого бактериального возбудителя, с которым организм сам не в силах справиться, или при котором возможны значительные осложнения. При этом главное и решающее в выборе антибактериального средства — это возбудитель и его чувствительность к избранному препарату [В. Г. Бочоришвили, 1988].
В большинстве случаев начальную антибактериальную терапию проводят эмпирически. Однако до назначения антибактериального препарата обязателен отбор материала (кровь, цереброспинальная жидкость, слизь из миндалин и т.п.) для бактериологического исследования, т.е. выделения возбудителя болезни и определения его чувствительности к антибиотикам. При установлении клинического диагноза заболевания можно выбрать препарат, наиболее эффективный при данной инфекции (брюшной тиф, псевдотуберкулез, рожа, дифтерия, лептоспироз и др.). Менингиты, пневмонии, сепсис, госпитальные инфекции и некоторые другие патологические состояния могут быть вызваны различными возбудителями, поэтому после назначения эмпирической терапии необходимо тщательно контролировать динамику процесса и проводить повторные бактериологические исследования, чтобы точно идентифицировать возбудителя и, тем самым, сделать антибактериальную терапию целенаправленной с учетом чувствительности выделенного микроорганизма с предпочтением препаратам с узким спектром действия.
Больным в тяжелом состоянии антибактериальную терапию назначают неотложно, при неуточненной этиологии используют препараты с широким спектром действия, в некоторых случаях применяют комбинацию препаратов. Больным с иммунодефицитом предпочтительнее назначать препараты бактерицидного действия: беталактамы, аминогликози-ды, ванкомицин, фосфомицин, фторхинолоны и др.
Рекомендации по оптимальному выбору антибиотиков в зависимости от этиологии инфекционного заболевания приведены в табл. 3, 4 и 5.
Антибактериальные средства для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых грамположительными и грамотрицятельными кокками
Таблица 3
Таблица 4
Клиницисту всегда необходимо проводить корреляцию данных лабораторного исследования с клиническим течением заболевания в динамике, а также учитывать возможную смену возбудителя и особенно изменение его чувствительности к антибиотику (пневмония, сепсис и др.).
Следует указать, что чувствительность возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах в зависимости от применяемых в течение длительного времени определенных антибиотиков, от состояния макроорганизма и других факторов. Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами.
Нередко в клинической практике инфекционисты используют комбинированную антибиотикотерапию. Основные показания к ее проведению следующие:
» смешанные инфекции;
» необходимость предупреждения развития устойчивости микроорганизмов к антибиотику;
» целесообразность усиления антибактериального эффекта;
» недостаточная чувствительность возбудителей к моноантибиотикам.
Возможны следующие варинты взаимодействия антибиотиков при сочетанном их применении:
» индифферентное действие — изменение эффекта каждого из противомикробных средств не отмечается (левомицитин + эритромицин);
» аддитивное действие (суммация) — антибактериальный эффект применяемых препаратов равен сумме действия каждого из них в отдельности, независимо один от другого (ампициллин + оксациллин);
» синергидное действие — эффект совместного применения двух антибиотиков превышает простую суммацию действия каждого препарата в отдельности (беталактамы + аминогликозиды);
» антагонистическое действие — эффект, достигаемый при сочетании нескольких препаратов, ниже, чем эффект каждого в отдельности (беталактамы + тетрациклины).
Антагонистическое взаимодействие антибиотиков объясняется их механизмом действия на микробную клетку. Беталактамы, ванкомицин и фосфомицин действуют на микроорганизмы только во время митоза и поэтому одновременное назначение бактериостатиков, которые нарушают деление микробных клеток, может лишить бактерицидные антибиотики субстрата, на который направлено их действие. Оптимальной является комбинация двух бактерицидных антибактериальных средств.
При сочетании различных антибиотиков бактерицидного типа случаев антагонизма, как правило, не наблюдается. Комбинация бактериостатических и бактерицидных препаратов иногда приводит к их антагонизму.
Известно, что свойства микрофлоры под влиянием антибиотиков изменялись, претерпели трансформацию взгляды на механизмы резистентности, появилась множественная резистентность. Это осложнило принятие решения по применению комбинации различных антибиотиков. Однако на практике врач не должен полностью отказываться от рекомендуемых в справочниках и руководствах их сочетаний. При этом необходим всесторонний учет свойств возбудителей инфекций. Однако все же следует иметь в виду, что приоритетной является моноантибиотикотерапия, при которой предпочтительнее назначение препаратов более узкого спектра действия, особенно в случаях продолжительного лечения. При назначении комбинации антибиотиков целесообразно пользоваться таблицами их совместимости. Они при определенной условности помогут избежать неблагоприятных (снижения эффективности и др.) последствий.
Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами. На выбор антибактериальных средств влияют особенности их фармакокинетики и фармакодинамики: проникновение через гематоэнцефалический барьер, изменение активности в зависимости от рН.
При лечении бактериальных инфекций с внутриклеточной локализацией возбудителя следует учитывать разную степень проникновения антибактериальных препаратов в клетку. Аминогликозиды проникают в клетку в незначительном количестве и проявляют в ней низкую антибактериальную активность. Макролиды и фторхинолоны хорошо проникают в цитоплазму и вакуоли клеток и оказывают антибактериальный эффект на внутриклеточные бактерии. Беталактамы проникают только в цитоплазму клеток и за малым исключением имеют низкую внутриклеточную активность [Julkens P., 1996].
При инфекциях центральной нервной системы важно, чтобы антибактериальный препарат проникал через гематоэнцефалический барьер, через который хорошо проникают левомицетин, сульфаниламиды, котримоксазол, нитроимидазолы, флуконазол. Проникают только при воспалении — бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, пиперациллин, цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефпиром, меропенем, азтреонам, амикацин, канамицин, ванкомицин, доксициклин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин.
При лечении тяжелых больных следует иметь в виду, что активность аминогликозидов при ацидозе и гипоксии снижается.
Путь введения препарата определяется его биоусвояемостью, под которой подразумевается та часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме.
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, доксициклин, флуклоксациллин, аминопенициллины (кроме ампициллина), энтеральные формы цефалоспоринов, фузидин, фосфо-мицин, рифамицины, фторхинолоны (кроме норфлоксацина), котримоксазол, нитроимидазолы должны при возможности назначаться энтераль-но, так как высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтераль-ного и парентерального введения препарата при минимальной опасности нежелательных явлений, простоте и экономической эффективности.
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью 30—60% более эффективны при парентеральном введении (оксациллин. клоксациллин, ампициллин, линкозамиды), применяют внутрь при высокой чувствительности к ним возбудителя (тетрациклин, метациклин, макролиды, феноксиметилпенициллин, норфлоксацин, нитрофураны).
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью менее 30% — аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам, ванкомицин применяют парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект [И. Б. Михайлов, 1998].
Режим дозирования антибиотиков (аминогликозиды), активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), заключается в создании возможно бульших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим [С. Н. Nightingall, 1998]. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно. При этом высокая пиковая концентрация антибиотика обеспечивает максимальное уничтожение бактерий, меньшую суммарную токсичность, является более удобной для больного, медперсонала и экономичной [Л. С. Страгунский, С. Н. Козлов, 1998].
При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых в основном зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо постоянно поддерживать концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями [Odcnholt J., 1998]. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Ti/2), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения. При введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале введения в среднем через 4-5 Ti/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Так Ti/2 бензилпенициллина — 1 ч, поэтому он должен вводиться каждые 4 часа. Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1—2 дня, бактериостатических — через 3-4 дня. Через это время проводят оценку клинического эффекта антибактериального средства.
Продолжительность антибактериальной терапии зависит от клинического течения нозологической формы. При циклических, но рецидивирующих инфекциях (сыпной тиф) антибактериальный препарат можно отменить через 1—2 дня после получения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжают столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При ациклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначают в эмпирически установленные оптимальные сроки, с учетом клинического выздоровления.
При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкозамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медленно («пенициллиновый» вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифамицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I—II поколения вторичная резистентность развивается быстро («стрептомициновый» вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсом не более 5-7 дней или комбинировать с другими антибактериальными препаратами [И. Б. Михайлов, 1998].
Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами при одновременном применении может в конечном итоге оказывать как положительный, так и отрицательный результат.
Так, препаратом выбора для лечения менингококкового менингита является, как известно, бензилпенициллин. Необходимая терапевтическая концентрация пенициллина в центральной нервной системе обычно обеспечивается применением его в мегадозах (200 000—500 000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки). В то же время оптимальная суточная доза антибиотика зависит от его сочетания с различными патогенетическими средствами, которые могут уменьшать концентрацию пенициллина в цереброспинальной жидкости (антагонистический фармакокинетический эффект) или увеличивать ее (синергидный фармакокинетический эффект). Например, сочетание пенициллина с комплексом препаратов-синергистов (кофеин с эуфиллином или баралгин вместе с фуросемидом и изотоническими растворами) позволяет получить оптимальный терапевтический эффект у больных менингококковым менингитом при снижении суточной дозы пенициллина в 2 раза за счет повышения его проницаемости через гематоэнцефалический барьер [К. С. Иванов, 1982]. В то же время антагонистический эффект при лечении менингита пенициллином наблюдается от применения осмотических диуретиков (маннитол, мочевина), гипертонических растворов, глюкокортикостероидов. Это объясняется усилением экскреции пенициллина с мочой, снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера при гормональной терапии за счет ее противовоспалительного действия. Однако совместное введение некоторых антибиотиков (канамицина) с глюкокортикостероидами (гидрокортизон) приводит к более продолжительному сохранению высокой концентрации их в крови [К. С. Иванов и др., 1976].
При планировании комплексной этиопатогенетической терапии необходимо учитывать взаимное усиление возможных побочных (нежелательных) эффектов антибиотиков, патогенетических средств и алкоголя. Данные о несовместимости лекарственных веществ с антибиотиками приводятся в табл. 6, 7. Комбинации указанных препаратов не рекомендуют для применения на практике, поскольку они в той или иной степени неблагоприятны для пациентов. К лицам повышенного риска побочного действия комбинаций лекарств с антибиотиками относят пожилых людей, а также страдающих недостаточностью функции почек и печени. Эти пациенты при инфекционных заболеваниях, как правило, получают терапию по поводу сопутствующей патологии, когда особенно необходимо учитывать возможность взаимодействия антибиотиков, химиопрепа-ратов с другими лекарственными средствами. В группу лекарственных веществ, комбинации которых с антибиотиками необходимо особо внимательно контролировать, включают антикоагулянты, антидиабетические вещества, соли металлов, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства и другие препараты.
Оценка эффективности антибиотикотерапии. В практике клинициста нередко возникает ситуация, когда необходимо назначить антибактериальную терапию до определения окончательного диагноза заболевания, уточнения его этиологии (выделения возбудителя болезни и определения чувствительности к антибиотикам и химиопрепаратам). В подобных случаях используют принцип стартовой антимикробной терапии.
Нежелательные эффекты при взаимодействии антибиотиков с различными лекарственными средствами (по В. Е. Новикову, 1994)
Основным критерием эффективности антибактериальной терапии чаще всего являются уменьшение степени интоксикации с понижением температуры тела. Наряду с клиническим контролем динамики инфекционного процесса используют бактериологические приемы — выделение возбудителя, количественное и качественное определение его чувствительности к антибиотикам, сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических показателей.
При целенаправленной терапии бактериальных инфекций идеальным является применение методов бактериологической диагностики заболевания и знание антибиотикограммы. Только таким образом можно сделать правильный выбор наиболее эффективного препарата среди многих близких по спектру действия. Это особенно важно в связи с широким распространением антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.
Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, пневмококки, менингококки, бру-целлы, некоторые сальмонеллы).
Вместе с тем большинство патогенных микробов со временем приобрело устойчивость к широко, подчас неконтролируемо и необоснованно, применяемым противомикробным средствам. Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов имеет в отношении стафилококков, шигелл, эшерихий, протея, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.
По степени чувствительности к основным антибиотикам микробы подразделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и устойчивые. В группу чувствительных входит большинство штаммов микроорганизмов, рост которых на питательных средах прекращается при использовании концентраций, соответствующих средним терапевтическим дозам антибиотиков. Если он угнетается при применении только максимальных доз препаратов, то такие микроорганизмы умеренно чувствительны к антибиотику. Если подавление роста достигается в опыте в лаборатории лишь при очень высоких концентрациях препарата, которые нельзя создать в организме, то такие возбудители инфекции относятся к устойчивым к антибиотику.
Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведении в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар, метод дисков, насыщенных антибиотиками и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ. Более надежным и точным количественным методом является метод последовательных разведении антибиотиков в питательной среде в стандартных условиях опыта. В большинстве случаев корреляция данных лабораторных исследований с клиническими бывает достаточно полной, а терапия — эффективной при изучении в динамике не только клинического течения процесса, но и возможной смены возбудителя или его чувствительности к антибиотикам.
Концентрацию антибиотиков в тканях и жидкостях организма, как и их антимикробную активность, относятся к основным параметрам, определяющим эффективность антибиотикотерапии. При ее изучении наиболее широко применяют микробиологические методы исследования, основанные на способности антибиотика задерживать рост тест-микроба. Среди микробиологических методов определения концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма наибольшее распространение получили метод диффузии в агар и метод серийных разведении в жидкой питательной среде.
В настоящее время созданы микробиологические системы автоматизированной и полуавтоматизированной идентификации и оценки анти-биотикоустойчивости, позволяющие существенно ускорить бактериологический анализ, повысить степень его точности. Имеются ускоренные физико-химические и химические методы (иммуноферментный, иммунофлюоресцентный и др.) изучения фармакокинетики антибиотиков, помогающие быстро оптимизировать схемы лечения, индивидуализировать их и повысить эффективность этиотропной терапии.
При выборе антибиотика должны быть использованы сведения о минимальных подавляющих концентрациях для отдельных возбудителей болезни, которые могут быть разными по отношению как к виду микроба, так и к различным тканям (средам) организма больного. На практике терапевтическая активность достигается при назначении антибактериальных препаратов в дозах, обеспечивающих более высокий их уровень в средах преимущественного обитания и возбудителей болезни.
Причины отсутствия эффекта антибактериальной терапии. Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что лечение проводится без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначенному препарату, при этом не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии. Кроме того, неудачи лечения могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методов введения препарата, поздним началом лечения, применением антибиотиков в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса. Не всегда принимается во внимание возможность инактивации препаратов ферментными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при должной чувствительности возбудителя к антибиотику возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера (грануляционного вала, наличия фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, неблагоприятных условий всасывания при гене-рализованном капилляротоксикозе.
В настоящее время существует понятие «химиотерапевтическая резистентность макроорганизма», когда отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Поэтому применение этиотропных средств обязательно должно сочетаться с активной патогенетической терапией. Антибиотики часто не оказывают окончательного санирующего эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.
Иногда имеются положительные результаты лечения даже при устойчивости выделенного возбудителя к данному препарату. Это объясняется применением антибиотиков (особенно бензилпенициллина) в высоких («мега») дозах, намного превышающих установленную в лаборатории МПК.
Побочное действие антибиотиков. В процессе антибиотике- и химиотерапии нужно не только хорошо знать противомикробную активность применяемых для лечения препаратов, но и представлять возможность побочного их действия, его патогенез, формы проявления, профилактику и лечение. Побочное действие антибиотиков и химиопрепаратов в основном сводится к аллергическим, токсическим реакциям или зависит от побочного химиотерапевтического эффекта — реакция бактериолиза, дисбактериоз, суперинфекции и др.
Клинические проявления аллергических реакций выражаются в виде анафилактического шока, поражения кожи, слизистых оболочек, отека Квинке, астматического бронхита.
Проявление токсических реакций характеризуется четкой симптоматикой и возникает чаще аллергических. При приеме аминогликозидов они характеризуются невритом слухового нерва, поражением зрительного нерва, вестибулярными расстройствами, возможным развитием полиневрита, токсическим поражением почек. Тетрациклины, рифампицин, эритромицин, сульфаниламиды обладают гепатотоксичным действием. Патологическое влияние на кроветворную систему могут оказывать хлорамфеникол, рифампицин, стрептомицин. Токсически действуют на желудочно-кишечный тракт тетрациклин, эритромицин, амфотерицин В и др.
К побочному эффекту антибиотиков, связанному с биологической активностью, следует отнести реакцию Яриша—Герксгеймера, инфекционно-токсический шок, которые обусловлены так называемым «токсинным ударом» в результате массивного бактериолиза. Инфекционно-токсический шок чаще развивается при инфекциях с напряженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз и др.), особенно в случаях применения антибактериальных препаратов бактерицидного действия. Развитию шока препятствуют одновременное назначение глюкокортико-стероидов (пульс-терапия), проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. По этой же причине лечение больных менингококцемией рекомендуют начинать с применения препарата бактериостатического действия — левомицетина.
Противомикробные препараты могут вызвать дисбактериоз, снижение напряженности иммунного ответа организма, что в конечном итоге проявляется реинфекцией или суперинфекцией. Вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника может развиться гиповитаминоз.
В основе профилактики побочных реакций от антибиотиков и хими-опрепаратов лежит радикальная терапия со знанием общих свойств препарата, механизмов его действия, фармакокинетики и схем применения.
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Успехи в применении антибиотиков, в том числе таких высокоэффективных как цефалоспорины, макролиды, пока окончательно не решили проблему лечения бактериальных инфекций как тяжелых, так и латентных форм с внутриклеточным паразитированием возбудителей. В этом отношении перспективными являются введенные в практику последнего десятилетия химиопрепараты, в частности группа фторхинолонов и котримоксазола.
В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.
Фторхинолоны — новый класс противомикробных средств, синтезированных на основе хинолонов (налидиксовой кислоты), характеризующихся широким спектром действия как на аэробные, так и на анаэробные бактерии, а также на хламидии, микоплазмы, боррелии, риккетсии. Некоторые препараты фторхинолонового ряда могут даже применяться в лечении больных малярией, лейшманиозом, бартонеллезом.
Фторхинолоны обоснованно рассматривают как важнейшую самостоятельную группу высокоэффективных препаратов — ингибиторов ДНК-гиразы. Кроме широкого спектра активности они характеризуются:
» высокой степенью воздействия на внутриклеточные формы микробов;
» высокой бактериальной активностью, пролонгированным эффектом (до 11 ч после приема);
» высокой концентрацией в клетках фагоцитарной системы (полинуклеары, макрофаги);
» медленным развитием устойчивости к ним микроорганизмов.
Фармакокинетика фторхинолонов (независимо от формы и метода введения) позволяет применять их при любой локализации инфекционного процесса. Они выгодно отличаются хорошим проникновением в различные органы и ткани, низким свертыванием белками плазмы, медленным выведением из организма при отсутствии кумуляционного эффекта.
В настоящее время в клинике широко используют 5 фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и норфлоксацин с различными синонимами их фирменных наименований [Е. Н. Падейская, В. П. Яковлев, 1996].
Все они близки по активности при инфекциях средней тяжести, но при тяжелых, генерализованных формах заболеваний приоритетны ципрофлоксацин и офлоксацин. В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.
Ципрофлоксацин (ципробай) в настоящее время широко применяют при шигеллезе, брюшном тифе, сепсисе, менингите. Высокоактивен препарат и в отношении синегнойной палочки, при туберкулезе.
Офлоксацин (таривид) обладает несомненным преимуществом при воздействии на стафилококки, пневмококки. Применяется при брюшном тифе, генерализованном сальмонеллезе, тяжелом течении шигеллеза, эффективен при лечении хламидиоза, микоплазмоза, в комплексной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Он может быть назначен при лепре. Опыт использования офлоксацина для лечения острых кишечных инфекций [А. Г. Рахманова, В. П. Куликов, 1996; Ю. В. Лобзин, 1996] показал, что во всех случаях его применения был обеспечен выраженный клинический эффект при лечении острой дизентерии Флекснер 2а, в том числе и сопутствующего хламидиоза кишечника. После приема офлаксацина в меньшей степени, по сравнению с другими антибактериальными средствами, развивались дисбиотические изменения в кишечнике.
Пефлоксацин (пефлацин) лучше других фторхинолонов проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому целесообразно его применение в случаях бактериальных менингитов, особенно вторичных.
Ломефлоксацин (максаквин) активен при хламидийной инфекции, в том числе при экстрагенитальной ее локализации. В максимально допустимых дозах его применяют при остеомиелите, гнойной хирургической инфекции, при диссеминированном туберкулезе.
Норфлоксацин (баразан) целесообразно назначать при острых кишечных диарейных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей. Наибольшее практическое значение норфлоксацин имеет при тяжелых формах смешанных аэробно-анаэробных инфекций, при сочетании с кандидозом и туберкулезом вследствие хорошей совместимости с антианаэробными средствами (метронидазолом, диоксидином), с противогрибковыми и противотуберкулезными препаратами.
В последнее время появились данные о возникновении резистентности к фторхинолонам, чему способствует широкое и бесконтрольное их применение.
При использовании фторхинолонов, в частности офлоксацина, разработана так называемая «ступенчатая» (последовательная) терапия инфекционных больных [С. М. Навашин, П. С. Навашин, 1996]. Она заключается в переходе от короткого курса внутривенного введения препарата к приему его внутрь, Офлоксацин в схемах «ступенчатой» терапии назначают внутрь или внутривенно в дозах 400—600 мг/сут, распределяемых на 1—2 введения, суммарная продолжительность лечения 7—14 дней, далее в зависимости от нозологической формы и тяжести заболевания.
Перспективные сулъфаниламиды. Роль сульфанилиамидов в последнее время значительно снизилась в результате распространения устойчивых к ним штаммов и появления мощных антибиотиков. В то же время сульфаниламидными препаратами, которые продолжают достаточно широко использоваться для лечения некоторых инфекций, являются ко-тримоксазолы (бисептол, септрим и др.), в состав которых, помимо сульфаметоксазола, входит триметоприм. Триметоприм в 20—100 раз активнее сульфаметоксазола, а их совместное действие является синергидным. К основным заболеваниям, при которых назначают ко-тримоксазол, относятся: шигеллез, сальмонеллез, брюшной тиф, пневмоцистная пневмония у больных ВИЧ-инфекцией. Этот препарат применяют и при менингококковой, стафилококковой инфекциях. Использование препаратов группы ко-тримоксазола ограничено отсутствием форм для парентерального введения.
Некоторые новые антибиотики. О популярности отдельных препаратов судят, не только по опыту их применения, но и по фармацевтическому рынку, включающему розничную продажу, потребность в лекарствах больниц, правительственных учреждений, аптек и т.д.. Такие сведения обычно заключены во «Всемирном фармацевтическом обзоре». Эти данные представляют интерес для врача, так как отражают современные тенденции в лечении распространенных заболеваний. В последних обзорах (за 1994—1995 гг.) приведены 25 наиболее часто применяемых различного класса лекарственных средств, в том числе два антибактериальных препарата — роцефин (цефтриаксон) и ко-амоксиклав.
Роцефин (цефтриаксон) относится к цефалоспоринам 3-го поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и даже некоторых анаэробных бактерий. Одно из его преимуществ перед другими антибиотиками заключается также в длительном периоде полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки при сохранении высоких концентраций в тканях (более 24 ч). Концентрация роцефина в тканях в несколько раз превышает подавляющую минимальную концентрацию для большинства патогенных возбудителей, в том числе Н. influeniae, N. gonorrhoeas, N.meningitidis, P. aeruginosa, S. pneumoniae, B. burgdorferi и др. Вследствие достаточно хорошей проницаемости через гематоэнцефалический барьер он может применяться в качестве средства стартовой эмпирической терапии больных гнойными менингитами, для лечения нейроборрелиоза и других инфекций.
Результаты многочисленных исследований продемонстрировали высокую эффективность роцефина в лечении инфекций различной локализации в профилактике послеоперационных осложнений.
Важным является синергизм между роцефином и аминогликозидами. Это следует иметь в виду при угрожающих жизни инфекциях, в том числе вызванных Pseudomonas aeriAginosa. Среднетерапевтическая доза роцефина для взрослых составляет 1: г (20-80 мг/кг) в сутки при его однократном введении. Она может быть увеличиваться в особых случаях, в зависимости от нозологической формы (менингококковый менингит, сепсис), до 4 г/сут при внутривенном введении.
Ко-амоксиклав (аугментин) — комплексный препарат. В состав его входят амоксициллин (тригидрат) и клавуалановая кислота (калиевая соль). Он может применяться для внутривенного введения и внутрь. Это бактерицидный препарат широкого спектра действия. Клавуалановая кислота обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию бета-лактамаз, расширяя его сиектр действия. Он активен в отношении большинства грамположителыиых (стафилококки, стрептококки, корине-бактерии, пневмококки, некоторые клостридии) и грамотрицательных (эшерихин, клебсиеллы, вибрионы холеры, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, менингококки, гонококки и др.) микроорганизмов; боррелин показан при инфекциях верхних дыхательных путей, пневмониях, эмпиеме плевры, сепсисе, сифилисе, уретритах, гонорее, послеоперационных инфекционных осложнениях. Может применяться при Лайм-боррелиозе. Средняя суточная доза колеблется в зависимости от тяжести заболевания. Чаще его назначают по 1 таблетке (0,375) 3—4 раза в день или по 1 флакону (1,2 г) внутривенно 3—4 раза в день.
Имипенем — представитель тиенамицинов — также относится к новым антибактериальным препаратам. Он обладает рядом качеств, выгодно отличающих его от других лактамных антибиотиков, и имеет универсальный спектр активности, который включает в себя подавляющее большинство клинически значимых патогенных микроорганизмов.
Применение имипенема зависит от тяжести инфекции. Стандартная доза составляет 500 мг 4 раза в сутки внутримышечно. Дозу имипенема следует уменьшать у больных с почечной недостаточностью.
К группе тиенамицинов (карбапенемный антибиотик) относится и меропенем. В отличие от имипенема этот антибиотик устойчив к инакти-вирующему действию почечной дегидропептидазы.
Рулид (рокситромицин) — полусинтетический макролидный антибиотик для приема внутрь. Этот препарат устойчивее других макролидов в кислой среде желудка и быстро всасывается после приема внутрь. Концентрация его.достигает максимума через 1,5—2 ч. Период полувыведения равен примерно 12 ч. Прием пищи задерживает всасывание препарата. Рулид проникает в клетки организма, что особенно важно для подавления роста внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Он активен в отношении большинства патогенных микроорганизмов: стрептококков группы А и В, менингококков, легионелл, возбудителей коклюша, листерий, микоплазм, хламидий, кампилобактерий, коринебактерий, клостридий и др. Взрослым рулид назначают по одной таблетке (150 мг) два раза в день, утром и вечером до еды, при болезнях почек — по одной таблетке (150 мг) один раз в день.
Анкотил — противогрибковое средство. В состав препарата входит флуцитозин. Показан при кандидозе, криптококкозе, хромобластомикозе, аспергиллезе (в комбинации с амфотерицином В). Длительность лечения острых инфекций составляет 2—4 нед. При комбинации с амфотерицином В наблюдается аддитивный эффект.
Дифлюкан (флюконазол) — активный в отношении дрожжеподобных грибов (candida), а также criptoccus neoformans. При тяжелых формах заболеваний является препаратом выбора, особенно при поражении центральной нервной системы (криптококковый менингит, менингоэнцефалит), при кандидозном сепсисе.
В заключение следует отметить, что изложенные в данном разделе сведения о принципах антибактериальной терапии инфекционных больных не заменяет соответствующих справочников по лекарственным препаратам. Целью приведенных сведений является ознакомление со стратегией и тактикой антибактериальной терапии инфекционных больных. Этому должны способствовать и классификация противомикробных средств, и основные положения по фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков, клинической антибиотикотерапии.
Увеличивающийся с каждым годом арсенал противомикробных средств, к сожалению, окончательно не решает проблему этиотропной терапии инфекционных больных. Помимо возникающей резистентности микробов к широко и порою неконтролируемо применяемым антибиотикам, все актуальнее становятся проблема их побочного (нежелательного) воздействия, проблема совместимости с другими препаратами, как этиотропными, так и патогенетическими.
Применение новых антибактериальных препаратов с широким спектром противомикробного воздействия комбинации антибиотиков в значительной мере изменяют микробную характеристику внутренней среды организма. В связи с этим возникает проблема дисбактериозов, патологических состояний, вызванных условно-патогенной флорой, латентных инфекций. Использование новых противомикробных препаратов значительно повышает стоимость лечения инфекционных больных.
Практикующий врач при определении тактики этиотропной терапии в каждом конкретном случае обязан учесть все аспекты сложной проблемы современной химиотерапии.
|
