Другие проблемы медицины

Концепция универсальных функциональных блоков существенно влияет на понимание патологии, геронтологии, фармакологической регуляции различных видов стресса и т.д. Достаточно вспомнить, что С‑концевые фрагменты гастрина и холецистокинина выполняют функции нейромедиаторов или нейромодуляторов. Ясно, что при гастринемиях возникают нарушения не только регуляции проксимального комплекса желудочно‑кишечного тракта, как это предполагалось до сих пор, но и многих нервных и вегетативных функций организма. Одним из достижений современной биологии явилось доказательство возможности дублирования функций на уровне продукции физиологически активных веществ. Продукция одноименных пептидов в гипоталамо‑гипофизарной и кишечной системах далеко не единственный пример этому.

Тем не менее способность желудочно‑кишечного тракта и гипофиза выделять АКТГ, вероятно, не означает, что идентичные молекулы выполняют идентичные функции в организме. Скорее, у них имеются общие звенья. Например, оба гормона включены в общий контур саморегуляции: кора надпочечников–продукция АКТГ. Однако нами выявлено, что Именно выключение различных отделов желудочно‑кишечного тракта приводит к исчезновению специфического динамического действия пищи. Поэтому было бы привлекательно думать, что в то время как гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковая ось связана с ситуационными стрессами, гастроэнтеро‑надпочечниковая ось связана с нутритивно‑метаболическими процессами. Возможно, именно поэтому взаимные компенсации функций различных органов не всегда бывают полными, даже если органы продуцируют молекулы идентичных типов.

Универсальность функциональных блоков, по‑видимому, служит тем важным механизмом, который позволяет контролировать процессы синтеза и деградации блоков определенного типа в организме. Существуют факты о гомеостатировании гормональных пулов печенью и о том, что заболевания печени, приводящие к нарушению контроля в результате ослабления процессов деградации, провоцируют явления гипергормонемии.

С точки зрения концепции универсальных функциональных блоков механизмы гомеостатирования приобретают новые стороны. Если имеется один источник гормона, то ослабление синтеза в нем приводит к снижению уровня гормона в крови и уменьшению гормонального пула. Регуляция достигается благодаря стимуляции синтеза в единственном источнике гормона или в уменьшении скорости деградации соответствующего гормона. Если же существует несколько источников одного и того же гормона, то ослабление синтеза в одном источнике может быть нормальной реакцией на усиление синтеза в других источниках. Следовательно, такая реакция является физиологическим следствием взаимодействия в пределах группы структур, продуцирующих идентичный тип блоков.

Таким образом, развиваемая концепция имеет ряд важных следствий для медицины, хотя пока рассмотрены лишь отдельные примеры громадной области и почти не затронут аспект разветвленных генезов любого патологического состояния.

Все вышесказанное заставляет нас отказаться от упрощенного взгляда на проблему специфичности, так как в большинстве случаев рецепторы, хотя и в различных соотношения, представлены в разных органах.

С этой точки зрения побочные эффекты являются уже не результатом недостаточно искусно изготовленного ключа, а ошибками в принципах конструирования даже не замка, а здания в целом. Надо полагать, что при гормонотерапии идея локального воздействия также во многих случаях окажется ошибочной, ибо уже сейчас накапливаются сведения о широкой распространенности рецепторов для так называемых локально действующих гормонов.

Вопрос о специфичности взаимодействий определенных химических веществ с различными организмами, относящимися к разным систематическим группам, служит предметом сравнительной фармакологии и, в частности, сравнительной токсикологии. Можно ли, исходя из сравнительной фармакологии эффектов различных веществ, добиться избирательного подавления одних видов организмов, не задевая остальные? Можно ли, вводя в среду определенные вещества, стимулировать рост одних популяций, не влияя на другие члены данной экосистемы, которые близки не только пространственно к регулируемой популяции, но и связаны с ней трофическими и другими связями?

По‑видимому, существует различная видовая чувствительность к одному и тому же агенту в пределах, например, одного класса млекопитающих. Так, чувствительность холинорецепторов скелетных мышц к миорелаксаптам может варьировать довольно значительно. Доза декаметония, вызывающая паралич скелетных мышц у крыс, должна быть примерно в 100 раз выше, чем для кур, кошек и человека, а тубокурарина, напротив, в несколько раз ниже, чем для кур, кошек, собак и человека. Далее, у разных организмов имеются существенные различия во времени полураспада одного и того же соединения, что влияет на его токсические и регуляторные эффекты. В качестве примера можно привести гексобарбитал, время полураспада которого у мыши составляет 19 мин, у кролика – 60, у крысы – 140, у собаки – 260 и у человека – 360 мин.

С другой стороны, сигнальные и рецепторные блоки характеризуются большим сходством, а по многим признакам и идентичностью не только у представителей различных видов одного семейства или класса, но также разных классов, типов и даже царств. Е. Флори

в 1972 г. писал, что не существует примитивного медиатора, из которого развился бы другой, более эффективный. Клетки мозга человека производят те же медиаторы, что и нервные клетки низших червей. Действительно, у плоских червей, членистоногих, иглокожих и позвоночных используются одни и те же медиаторы, такие, как ацетилхолин, некоторые катехоламины, глутамат, гамма‑аминомасляная кислота, глицин, 5‑окситриптамин и АТФ‑подобные вещества, обладающие медиаторной функцией.

В нервной системе животных разных типов существуют определенные различия в локализации и функциях нейронов, продуцирующих идентичный медиатор. При этом на разных .филогенетических линиях нейроны, продуцирующие такой медиатор, выполняют различные функции. На этом основании выдвинута гипотеза полигенеза нейронов, согласно которой нервные клетки возникали в ходе эволюции многократно и происходили из разных источников. Предполагалось, что системы, синтезирующие разные медиаторы, сформировались очень давно и в ходе эволюции и естественного отбора число медиаторов могло сократиться. Многие медиаторы появились раньше, чем нервные клетки. Это означает, что с точки зрения сравнительной фармакологии нет оснований искать инсектициды, абсолютно специфические для организмов определенных видов. Поэтому необходим поиск новых идей в области химии, в частности идей, касающихся синтеза быстро деградирующих регуляторов или инсектицидов, пестицидов, гербицидов и т.д., легко разрушающихся при кулинарной обработке пищи и не представляющих опасности для здоровья населения. Такой инсектицид должен метаболизироваться и детоксицироваться в организме человека и большинства млекопитающих гораздо быстрее, чем у насекомого‑вредителя.

7.4. Адаптационно‑компенсаторные реакция на уровне функциональных блоков

Рассмотрим три примера развития адаптационно‑компенсаторных реакций на основе концепции универсальных функциональных блоков.

Адаптация поджелудочной железы к качеству пищи. Способность желудочного и панкреатического соков расщеплять растительные и животные белки (протеазная фитолитическая и зоолитическая активность соответственно) находится в зависимости от качества диеты. Предполагалось, что столь тонкие адаптивные изменения протеолитического спектра поджелудочной железы могут зависеть либо от модификации свойств панкреатических протеаз (например, появления разных форм химотрипсина и т.д.), либо от изменения в соотношении трипсина и химотрипсина в панкреатическом соке. Нами выявлено, что в зависимости от типа питания наблюдаются изменения именно сооотношения основных панкреатических ферментов (трипсина и химотрипсина), т.е. изменения соотношения функциональных блоков, а не их свойств.

Адаптация к ионным нагрузкам. Недавно обнаружено, что при хроническом поступлении калия в организм последний становится устойчивым к таким нагрузкам, которые у неадаптированных организмов вызывают смерть. Следовательно, возникает толерантность к калию. Такая адаптация включает в себя множество механизмов, в том числе усиленное выведение ионов калия из внутренней среды почками и слизистой толстой кишки. Анализ функций этих органов показал удивительное сходство реакций. Эпителиальные клетки дистального отдела почечных канальцев и толстой кишки (ее проксимальных и дистальных отделов) отвечают на гиперкалиемию усиленным откачиванием калия в люминальную жидкость. В обоих случаях этот процесс достигается увеличением количества таких насосов, как Na⁺,K⁺‑ATФaзa, в базолатеральных мембранах клеток.

Таким образом, первоначальное предположение об изменении активности каждого насоса, а не только их количества не подтвердилось. Эта реакция дает убедительный пример того, что адаптация к изменению солевого режима может достигаться путем увеличения или уменьшения числа неизменных функциональных блоков, в данном случае Na⁺,K⁺‑ATФaз. Этот же эффект, т.е. усиленная функция Na⁺,K⁺‑ATФaза за счет увеличения количества функционирующих элементов, определяет адаптивный подъем уровня всасывания в тонкой кишке. По‑видимому, в качестве регулирующего сигнала используется повышение концентрации альдостерона в крови. Дистальные почечные канальцы и слизистая толстой кишки служат органа‑ми‑мишенями альдостерона. Усиленная продукция альдостерона при понижении поступления в организм натрия также сопровождается увеличением активности Na⁺,K⁺‑ATФaзы. Среди деталей этого адаптационного механизма существенную роль играют изменения мембранных потенциалов и использование перицеллюлярных путей.

Одним из экспериментальных подтверждений существования адаптационных перестроек за счет перераспределения функциональных блоков служит недавнее наблюдение. В нем показаны адаптивные перестройки, обеспечивающие высокую проницаемость воды под влиянием антидиуретического гормона в результате встраивания предсуществующих стандартных блоков, транспортирующих воду и ионы натрия (рис. 45).

Рис. 45. Возможная схема эффектов антидиуретического гормона (АДГ) на потоки Na⁺ и воды.

АДГ активирует предсуществующие неподвижные натриевые каналы апикальной мембраны клетки и мобилизует цитоплазматические везикулы, которые сливаются с этой мембраной, увеличивая проницаемость эпителия для воды и транспорт Na⁺.

Адаптационно‑компенсаторные реакции при патологии. Недавно Т. Чаки и Е. Фишер подвергли анализу нерасшифрованный феномен усиления всасывания глюкозы в тонкой кишке при экспериментальном диабете, вызванном аллоксаном или стрептозотоцином. Они установили, что после возникновения диабета у крыс усиленное всасывание глюкозы в тонкой кишке стимулируется не недостатком инсулина, не прямым действием диабетогенных веществ непосредственно на кишечные клетки, а повышением уровня сахара в крови. Существенна обнаруженная высокая специфичность этого процесса. Так, повышение в крови уровня глюкозы после ее внутривенного введения сопровождается преимущественным усилением глюкозного транспорта в тонкой кишке. После введения галактозы наблюдается резкое повышение галактозного транспорта. Транспорт фруктозы также увеличивается после ее внутривенного введения. Транспорт глюкозы усиливается после внутривенпого введения всех других сахаров, что понятно, если учесть, что инфузия всех пх сопровождается повышением уровня глюкозы в крови. Эффект связан, как и в случае адаптации к калиевым нагрузкам, с усиленным синтезом новых транспортных единиц и может быть предупрежден введением циклогексимида.

Анализ природы и локализации транспортеров, вновь синтезированных при адаптации к высокому уровню сахара в крови, показал, что они локализованы, по‑видимому, в базолатеральной мембране кишечных клеток и чувствительны не к флоридзину, а к флоретину. Как известно, первый ингибирует преимущественно транспортеры глюкозы, локализованные в апикальной мембране клеток, а второй – в базолатеральной. Хотя, как пишут авторы, природа подобных явлений неизвестна, эти результаты перекликаются с нашими данными о существовании транспортно‑метаболических циклов, в частности энтерогематической циркуляции глюкозы. Действительно, нами продемонстрировано, что в тонкой и толстой кишке выделяется и реабсорбируется значительное количество жидкости. Скорость реабсорбции глюкозы такова, что обеспечивает полную реутилизацию этого и, по‑видимому, других ценных компонентов крови. При диабете возникает повышенное выделение глюкозы с мочой и вместе с тем индукция реабсорбционных процессов, что, вероятно, предупреждает значительные потери глюкозы. Возможно, этот механизм является общим для всех тканей, я том числе и для почек,

В целом развитие компенсаторных процессов на фоне патологии также подчиняется тем закономерностям перестроек, которые реализуются за счет изменения (увеличения или уменьшения) числа функциональных блоков или их перераспределения.