Оценить эффективность предыдущего антигипертензивного лечения. 4 страница

9. При гипертонических кризах применение β-дреноблокаторов нецелесообразно. Это объясняется тем, что при кризах, как правило, наблюдается выраженная симпатическая стимуляция a-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. В этих условиях блокада β-адренорецепторов, являющихся естественными антагонистами α-адренорецепторов, может привести к еще большему преобладанию эффектов последних, т.е. к генерализованному сосудистому спазму и повышению АД.

В табл. 7.6 представлены некоторые важнейшие характеристики наиболее часто применяемых для лечения больных ГБ β-адреноблокаторов.

Таблица 7.6

Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики β-адреноблокаторов, используемых для лечения больных ГБ

Противопоказания против применения β-адреноблокаторов подробно изложены в главах 2, 3, 5. Коротко напомним, что β-адреноблокаторы противопоказаны в следующих клинических ситуациях:

· обструктивные заболевания легких (возможный бронхоспазм);

· беременность (возможность возникновения брадикардии и гипоксемии плода);

· обструктивные заболевания сосудов;

· АВ-блокада II–III степени;

· синдром слабости синусового узла;

· синусовая брадикардия;

· острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок);

· тяжелая хроническая сердечная недостаточность;

· сахарный диабет I типа* (для некардиоселективных β-адреноблокаторов без ВСА) — увеличивается риск возникновения гипогликемической комы в связи с трудностью клинического распознавания гипогликемии (отсутствуют такие ее признаки, как тахикардия и тремор);

· дислипидемия (для некардиоселективных b-адреноблокаторов без ВСА)*;

· заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)*;

· психическая депрессия (особенно — пропранолол и другие жирорастворимые препараты и β-адреноблокаторы с ВСА)*;

· спортсмены и физически активные пациенты*.

Следует обратить внимание, что некоторые из этих противопоказаний не являются абсолютными (помечено *) и допускают осторожное применение некоторых современных β-адреноблокаторов. В клинической практике β-адреноблокаторы часто сочетают с приемом диуретиков, что позволяет повысить эффективность антигипертензивного лечения.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) — это группа неоднородных органических соединений, наиболее характерным свойством которых является частичное ограничение поступления ионов Са²⁺ в клетку через медленные кальциевые каналы. Строго говоря, эти лекарственные средства не являются ни “блокаторами” кальциевых каналов, ни тем более “антагонистами” ионов кальция, изменяя лишь длительность раскрытия кальциевых каналов. Тем не менее за ними закрепились эти исторически сложившиеся названия (А. Flekenstein, 1971).

Первым соединением данной большой группы лекарственных средств был верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина и синтезированный в 1962 г. Другие представители этой группы синтезированы в 1969 г. (нифедипин) и в 1971 г. (дилтиазем).

Согласно современной классификации, предложенной в 1996 г. В. Nаuler, все антагонисты кальция делятся на 3 группы (табл. 7.7).

1. Производные дигидропиридинов (нифедипин и др.).

2. Производные бензотиазепинов (дилтиазем).

3. Производные фенилалкиламинов (верапамил).

Блокаторы медленных кальциевых каналов ограничивают поступление ионов Са²⁺ в клетку, снижая тем самым превращение энергии фосфатов в механическую работу. В результате способность мышечного волокна развивать механическое напряжение уменьшается. Вследствие ограничения поступления ионов кальция в клетку развиваются 3 основных эффекта, в большей или меньшей степени свойственных всем трем группам антагонистов кальция:

• снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект);
• уменьшение тонуса гладкой мускулатуры артерий (вазодилатирующий эффект);
• изменение формирования потенциала действия (электрофизиологический эффект).

Кроме того, блокирование поступления Са²⁺ в тромбоциты способствует уменьшению их агрегации. Антагонисты кальция активно влияют на коронарное и мозговое кровообращение, а также снижают давление в легочной артерии.

Запомните 1. Производные дигидропиридинов (нифедипин и др.) отличаются более выраженным вазодилатирующим эффектом и значительно меньше влияют на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. 2. Производные фенилалкиламинов (верапамил), прежде всего, снижают автоматизм СА-узла и проводимость по АВ-соединению, одновременно уменьшая сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и потребление им кислорода. 3. Производные бензотиазепинов (дилтиазем) почти одинаково влияют как на сосудистый тонус (вазодилатация), так и на сократимость миокарда, автоматизм СА-узла и АВ-проводимость.

Эти особенности блокаторов медленных кальциевых каналов используются для дифференцированного их назначения больным с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы: при ИБС более целесообразно применение верапамила и дилтиазема, больше влияющих на функциональное состояние кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца, а при АГ — производных дигидропиридинов (нифедипина и др.), обладающих, прежде всего, отчетливым вазодилатирующим эффектом.

Важной особенностью нифедипина — первого представителя подгруппы дигидропиридинов — является его непрямое действие на САС. Как известно, любая вазодилатация, вызванная приемом лекарственного средства или возникающая под действием других физических агентов, сопровождается значительной рефлекторной активацией САС. Причем степень такой симпатической активации зависит, прежде всего, от скорости развития вазодилатации, например, после применения антагонистов кальция. Прием производных нифедипина (коринфара, адалата, кордафена, кордипина, кордафлекса и др.), отличающихся сравнительно непродолжительным (около 4–6 ч), но быстро наступающим вазодилатирующим эффектом, сопровождается заметной тахикардией и увеличением содержания катехоламинов в крови. Это полностью нивелирует слабый отрицательный инотропный и электрофизиологический эффекты. Сократимость миокарда на фоне лечения нифедипином не только не уменьшается, но даже несколько возрастает. Естественно, это ослабляет антигипертензивный и антиангинальный эффекты нифедипина и при длительном приеме препарата может иметь другие отрицательные последствия, в частности замедление регрессии гипертрофии ЛЖ на фоне снижения АД, повышение инсулинорезистентности и т.п.

Производные дигидропиридинового ряда второго поколения, отличающиеся более медленным развитием вазодилатирующего эффекта и большей продолжительностью антигипертензивного действия, характеризуются меньшей степенью симпатической активации и поэтому более предпочтительны при длительном лечении больных АГ и ИБС.

Наконец, амлодипин (норваск), который Т. Тоyо-Оkа и В. Nаuler относят к дигидропиридинам третьего поколения, обладает уникальными фармакокинетическими свойствами, в частности высокой биодоступностью при пероральном применении, большой длительностью действия и плотностью связи с рецепторами кальциевых каналов. Амлодипин вызывает лишь минимальное повышение активности САС, его прием практически не сопровождается увеличением ЧСС.

Верапамил и дилтиазем также могут использоваться для лечения больных АГ, особенно при сочетании с сопутствующей ИБС и нарушениями сердечного ритма (синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия и др.).

Основные механизмы антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов можно представить следующим образом.

1. Снижение тонуса артериол и уменьшение ОПСС (основной вазодилатирующий эффект).

2. Мягкий натрийуретический эффект (уменьшение реабсорбции Nа⁺ в почечных канальцах), развивающийся в результате снижения чувствительности рецепторов надпочечников к ангиотензину II и уменьшения образования альдостерона.

3. Некоторое увеличение почечного кровотока за счет преимущественного расширения приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков.

4. Уменьшение чувствительности мышечных клеток, в которых снижается концентрация ионов Са²⁺, к воздействию различных трофических факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток артерий (L. Hansson, 1995).

5. Уменьшение агрегации тромбоцитов и продукции трмбоксана, что также усиливает вазодилатирующий эффект.

6. Снижение под действием верапамила и дилтиазема потребления миокардом кислорода за счет отрицательного инотропного действия этих препаратов.

Показания. Блокаторы медленных кальциевых каналов в настоящее время широко используются для лечения больных эссенциальной АГ. Являясь высокоэффективными лекарственными средствами, они обладают некоторыми преимуществами перед другими антигипертензивными препаратами:

• не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен;
• не изменяют электролитный баланс;
• не увеличивают толерантность к углеводам;
• не ухудшают бронхиальную проходимость;
• не ухудшают периферическое кровообращение (в том числе кровоток в скелетных мышцах) и, соответственно, не снижают работоспособности больных и могут использоваться у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей;
• не повышают содержание в крови мочевой кислоты.

Нифедипин и другие дигидропиридины более эффективны у больных АГ с гипокинетическим типом кровообращения и при низкорениновой форме АГ, в том числе у пожилых больных. В противоположность этому, верапамил и дилтиазем в связи с наличием у них отрицательного инотропного эффекта, предпочтительны при нормо- и гиперкинетическом типах кровообращения и высокорениновой форме АГ, что чаще встречается у сравнительно молодых больных ГБ.

Поскольку антагонисты кальция улучшают коронарное и церебральное кровообращение, их применение показано также при сочетании АГ с цереброваскулярной недостаточностью и ИБС, особенно вазоспастической стенокардией.

Наконец, благоприятное влияние блокаторов медленных кальциевых каналов на почечный кровоток и натрийурез допускает применение этих препаратов при снижении функции почек и нефроангиосклерозе.

Запомните Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при эссенциальной АГ показано при следующих клинических ситуациях. 1. Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия). 2. АГ у пожилых (при наличии гипокинетического типа кровообращения или низкорениновой форме АГ); в этих случаях показано применение нифедипина и других дигидропиридинов. 3. АГ у больных молодого и среднего возраста (при наличии гиперкинетического синдрома и нормо- или гиперрениновой форме АГ); в этих случаях больше показано применение верапамила и дилтиазема. 4. Сочетание АГ с цереброваскулярной недостаточностью. 5. Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких. 6. Сочетание АГ с гиперлипидемиями. 7. Сочетание АГ с сахарным диабетом, в том числе с диабетической нефропатией. 8. Сочетание АГ с заболеваниями почек, в том числе с нефроангиосклерозом и ХПН. 9. Сочетание АГ с некоторыми нарушениями сердечного ритма (верапамил и дилтиазем).

Следует отметить, что антагонисты кальция могут использоваться также для купирования гипертонических кризов (см. ниже).

Выбор препарата и методика лечения.Согласно современным представлениям, для длительного лечения АГ более безопасным и эффективным является использование пролонгированных форм лекарственных препаратов данной группы — антагонистов кальция III поколения, а также некоторых препаратов II поколения (амлодипин, нитрендипин, фелодипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема и исрадипина). Эти препараты отличаются относительно медленным нарастанием концентрации в плазме крови, более длительным блокированием кальциевых каналов и, соответственно, меньшей рефлекторной активацией САС и лучшей переносимостью больными. Длительно действующие формы антагонистов кальция не требуют многоразового приема в течение дня и, следовательно, более удобны для многолетнего применения у больных АГ.

Кроме того, в последние годы появились сообщения о повышении риска развития ИМ и внезапной сердечной смерти у больных, длительно лечившихся короткодействующими антагонистами кальция — нифедипином, дилтиаземом и исрадипином (Psatu et al., 1995; S. Furberg et al., 1995). Хотя эти сообщения и не получили пока достоверного подтверждения, в 1996 г. были приняты рекомендации Института клинической кардиологии РКНПК МЗ РФ, в которых предлагается воздерживаться от длительного использования нифедипина короткого действия для лечения больных АГ и ИБС. Рекомендуется отдавать предпочтение дигидропиридинам второго и третьего поколений (амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.) или назначать ретардные формы верапамила и дилтиазема. Короткодействующие формы нифедипина целесообразно использовать для купирования гипертонических кризов (см. ниже).

По той же причине рекомендовано отказаться от применения нифедипина при ИМ и хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне ИБС или дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

В табл. 7.7 представлены дозы и кратность приема блокаторов медленных кальциевых каналов, применяемых для лечения больных эссенциальной АГ.

Таблица 7.7

Дозы и кратность приема блокаторов медленных кальциевых каналов, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

* — не рекомендуются для длительного лечения больных ГБ

Противопоказания. Применение производных дигидропиридинов противопоказано в следующих случаях:

• стеноз устья аорты;
• гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV).

Производные бензодиазепинов (дилтиазем и др.) и фенилалкиламина (верапамил) противопоказаны при следующих заболеваниях и синдромах:

• АВ-блокада II–III степени;
• синусовая брадикардия;
• синдром слабости синусового узла (СССУ);
• хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV);
• мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения;
• острый мозговой инсульт;
• беременность (кроме амлодипина и верапамила).

Побочные эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов связаны, прежде всего, с их основными свойствами, описанными выше: вазодилатирующим действием, отрицательным инотропным эффектом, угнетающим влиянием на проводящую систему сердца, рефлекторной активацией САС, некоторыми экстракардиальными воздействиями. Ниже перечислены наиболее распространенные из этих побочных эффектов.

1.Головокружение, головная боль, “приливы”, гиперемия кожи, внезапное покраснение лица чаще встречаются при лечении производными нифедипина. Они обусловлены преимущественно выраженной местной периферической вазодилатацией.

2. Синусовая тахикардия, как правило, возникает при лечении короткодействующим нифедипином и несколько реже — дилтиаземом.

3. Синусовая брадикардия развивается при лечении верапамилом (реже дилтиаземом).

4. Нарушения АВ-проводимости характерны для лечения верапамилом и в меньшей степени дилтиаземом.

5. При лечении антагонистами кальция (чаще нифедипином и его производными) часто развиваются достаточно выраженные отеки голеней и стоп, обусловленные не сердечной недостаточностью, а некоординированной вазодилатацией, нарушением местного кровообращения и увеличением проницаемости сосудистой стенки.

6. На фоне длительного лечения верапамилом у 1/3 больных развиваются запоры, связанные со снижением тонуса гладкой мускулатуры кишечника.

7. Назначение верапамила и дилтиазема у больных с признаками сердечной недостаточности может усугублять нарушение сократимости миокарда.

Блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколений существенно реже приводят к возникновению некоторых из описанных побочных эффектов.

Во время лечения верапамилом и дилтиаземом следует избегать нежелательного взаимодействия этих препаратов с β-адреноблокаторами в связи с возможным значительным снижением сократимости миокарда, нарушением функции СА-узла и АВ-проводимости. В то же время комбинация β-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми производными достаточно эффективна и безопасна.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — большая группа лекарственных средств, обладающих широким спектром действия на многочисленные механизмы функциональных и структурных изменений, происходящих при самых различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы на органном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Основными свойствами этих лекарственных средств являются:

• ингибирование превращения неактивного АI в активное соединение АII, что обеспечивает уменьшение активности как почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, так и тканевых РАС;
• уменьшение скорости разрушения брадикинина.

Эти два свойства ингибиторов АПФ и определяют, в основном, их многочисленные положительные эффекты при лечении больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, подробно изложенные в главе 2. Большинство из них служат основанием для использования ингибиторов АПФ при эссенциальной АГ:

• системная вазодилатация артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки);
• снижение альдостеронзависимой реабсорбции Nа⁺ и воды в дистальных канальцах почек;
• снижение ангиотензинзависимой реабсорбции Nа⁺ в проксимальных канальцах почек;
• уменьшение активности САС;
• замедление прогрессирования и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
• увеличение синтеза эндотелием релаксирующих факторов, в частности оксида азота (NО), влияющих на коронарный, церебральный и почечный кровоток.

Эти и некоторые другие механизмы обеспечивают не только возможность снижения повышенного АД у большинства больных ГБ, но и способствуют эффективной защите органов-мишеней, достоверному уменьшению числа осложнений АГ и смертности больных.

Показания. Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ГБ независимо от стадии болезни, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний. Наиболее общими показаниями для преимущественного использования именно этих лекарственных средств в качестве монотерапии являются:

1. Сочетание АГ с клиническими признаками сердечной недостаточности.

2. Сочетание АГ с объективными инструментальными признаками левожелудочковой дисфункции (независимо от клинических проявлений).

3. Сочетание АГ с ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом.

4. Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

5. Сочетание АГ с дислипидемией.

6. Сочетание АГ и сахарного диабета, в том числе с диабетической нефропатией.

7. Сочетание АГ с сопутствующими поражениями периферических сосудов.

Характерно, что ингибиторы АПФ оказываются эффективными не только при высокорениновой, но и при низкорениновой форме АГ. Ингибиторы АПФ эффективно предупреждают повреждение почек при АГ, приводя к преимущественному расслаблению выносящей артерии почечных клубочков и способствуя тем самым снижению клубочковой гипертензии и гиперперфузии, что может быть использовано при лечении больных с нефроангиосклерозом и диабетической нефропатией.

Методика лечения. При назначении ингибиторов АПФ больным эссенциальной АГ придерживаются принципов, подробно изложенных в главе 2. Напомним эти принципы.

1. Не менее чем за 24 ч до начала лечения ингибиторами АПФ отменяют диуретики.

2. Лечение начинают с минимальных суточных доз ингибиторов АПФ, постепенно повышая их с интервалом в 1,5–2 недели до достижения желаемого эффекта.

3. Не следует быстро наращивать дозу ингибиторов АПФ, так как со временем их антигипертензивное действие, как правило, нарастает, даже при применении малых доз препаратов.

4. Целесообразно применять ингибиторы АПФ с более длительным действием, так как при применении короткодействующих препаратов (каптоприл) резкие колебания АД в течение суток сопровождаются более частым развитием осложнений АГ и поражением органов-мишеней.

При почечной недостаточности начальная доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Исключение составляет фозиноприл, который элиминируется главным образом в печени.

6. Для контроля за гемодинамическими эффектами ингибиторов АПФ желательно использовать методику суточного мониторирования АД.

В табл. 7.8 представлены суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ.

Таблица 7.8

Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

Побочные эффекты. Ингибиторы АПФ в большинстве случаев достаточно хорошо переносятся больными. Тем не менее всегда следует помнить о возможных побочных эффектах, которые подробно были изложены в главе 2. Напомним, что при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто могут развиваться следующие побочные явления:

· артериальная гипотензия;

• гиперкалиемия;
• ангионевротический отек гортани;
• ухудшение функции почек при исходной ХПН;
• сухой кашель.

Противопоказания. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях:

• индивидуальная непереносимость препаратов;
• беременность;
• двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечной артерии;
• выраженное снижение функции почек;
• стеноз устья аорты;
• митральный стеноз;
• обструктивный вариант гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Наличие альтернативного пути образования АII с помощью тканевой химазы и других соединений, минуя основной путь трансформации АI в АII, контролируемый АПФ, объясняет, почему применение ингибиторов АПФ не может полностью блокировать образование АII. Это явилось основанием для создания группы соединений, блокирующих ангиотензиновые рецепторы клеточных мембран.

По понятным причинам гемодинамические эффекты, в том числе антигипертензивное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II, напоминают таковые, свойственные ингибиторам АПФ. Следует подчеркнуть, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов не вызывают одного из побочных эффектов ингибиторов АПФ — сухого кашля, так как их прием не сопровождается значительным увеличением содержания брадикинина, ответственного за появление этого побочного эффекта.

Показания для использования блокаторов ангиотензиновых рецепторов те же, что и для ингибиторов АПФ. Кроме того, целесообразность назначения этих препаратов возникает при появлении сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Первым представителем этой группы лекарственных средств явился лозартан. Показано, что по своей эффективности он не отличается от ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и β-адреноблокаторов и почти не дает серьезных побочных эффектов. Так, лозартан не вызывает кашля, свойственного ингибиторам АПФ, головокружения, головных болей, приливов, ощущения жара, характерных для антагонистов кальция и т.п.