ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ
(Р.М. Хаитов с соавт., 2000)
· Антигенспецифическая цитотоксичностьобеспечивается дифференцированной субпопуляцией CD8+ Т α β - лимфоцитов: ЦТЛ. Рецептор этих лимфоцитов распознает антиген в комплексе с молекулами MHC-1 на мембране клеток-мишеней, что является необходимым условием для киллерной атаки ЦТЛ.
· Главное защитное предназначение ЦТЛ - санация организма от внутриклеточных инфекций.
· Неиммунные зрелые ЦТЛ 8+ имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул (цитотоксинов), которая начинает реализовываться после вовлечения их в иммунный ответ. Для этого лимфоциту недостаточно только связать распознаваемый антиген в комплексе с молекулой МНС на той или иной клетке. Требуются также и молекулы костимуляции. Если опухоль растет не из профессиональных антигенпредставляющих клеток, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные антигенпредставляющие клетки не процессируют опухольспецифичные антигены. Обычно условия для этого отсутствуют.
· В том случае, когда ЦТЛ 8+ вовлекаются в иммунный ответ в них происходит синтез de novo определенных веществ, которые в виде функционально неактивных молекул-предшественников накапливаются в гранулах. Эти гранулы сориентированы в связи с TCR, чем обеспечивается возможность строго локального киллерного удара по клетки-мишени.
· Цитотоксины гранул ЦТЛ как минимум представлены двумя белками: перфорином и гранзимами (сериновыми протеазами), организующими сигнал на апоптоз для клетки-мишени.
· Собственно механизм киллинга при участии ЦТЛ состоит в том, что связывая своим TCR антиген на поверхности клетки-мишени, ЦТЛ в области этой связи быстро формируют межклеточный интерфейс - локальную зону контакта с последующим выбрасыванием содержимого гранул.
· В отличие от NK, ЦТЛ обладают еще одним механизмом индукции апоптоза клеток-мишеней, опосрдуемым регуляторным (Fas-зависимым) механизмом.Это связано со способностью активированных ЦТЛ (CD8+) экспрессировать на своей поверхности Fas-лиганд (Fas-L).
· При осуществлении киллинга не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма. ЦТЛ разрушают только пораженные клетки, на которых экспрессированы антигены вирусов или других внутриклеточных патогенов.
· В ряде случаев опухолевые клетки проявляют сильную иммуносупрессорную активность, продуцируя некоторые цитокины. Наиболее известный из них - TGF-β.
· Антитела к опухольспецифичным антигенам в большинстве случаев рост опухолей не угнетают. Напротив, они вызывают модуляцию антигенов на поверхности клетки.
· Мощными иммунорегуляторами являются интерфероны (α, β и γ). Они способны стимулировать цитотоксическую активность Т-киллеров, макрофагов и NK-клеток, а также обладают антипролиферативной активностью и способностью к восстановлению экспрессии молекул МНС, в том числе и на опухолевых клетках.
· К числу сильных иммунорегуляторных факторов, продуцируемых макрофагами и Т-лимфоцитами, относятся интерлейкины. Наиболее известен ИЛ-2, оказывающий пролиферативный стимул на Т-лимфоциты и NK. Смесь этих клеток, извлеченных из крови, или из опухолевой ткани онкологических больных и выращенных in vitro в присутствии ИЛ-2 обозначается как LAK-клетки (lymphokin-aktivated killers) и TIL-клетки (tumor infiltrating lymphocytes) и используются для иммунотерапии опухолей.
 |
СХЕМА РАЗВИТИЯ FAS - ЗАВИСИМОГО АПОПТОЗА
Cell Signaling & Neuroscience. Sigma 2000/2001
Fas - рецептор (CD-95, АРО-1) локализуется на клетках различных типов спонтанно (на гепатоцитах, кортикальных тимоцитах и т.д.) или после активации (зрелые лимфоциты). Он относится к большому семейству рецепторов фактора роста нервов, которое включает также рецепторы фактора некроза опухоли (ФНО) - TNFR1, мембранные молекулы CD40 и СD30 и др. Мм Fas- рецептора 36 кД. Для него пока не установлено других функций, кроме передачи сигнала к развитию апоптоза с помощью цитоплазматического домена смерти, которым он обладает (аналогичным доменом обладает и TNFR1). Естественным лигандом Fas - рецептора и источником сигнализации, приводящей к развитию апоптоза, является Fas - лиганд (Fas - L) - молекула с Мм 46 кД, гомологичная ФНО, CD40L и ряду других молекул, служащих лигандами для семейства рецепторов фактора роста нервов. На мембране Fas - лиганд представлен преимущественно тримерной формой. В случае Fas- зависимого апоптоза связывание Fas - лиганда с тримерным Fas - рецептором приводит к конформационным изменениям в цитоплазматическом домене смерти Fas - рецептора, что создает возможность его связывания с аналогичным доменом адапторной молекулы FADD (Fas-associated death domain), а затем - с таким же доменом белка RIP (Receptor interacting protein; на схеме отсутствует). Образующийся комплекс связывает прокаспазу 8 и активирует ее при участии протеазы FLICE (FADD - like IL-1b - converting enzime; на схеме отсутствует). При этом гетеродимеры прокаспазы 8 (р11 и р18) объединяются в тетрамер. Активированная каспаза 8 активирует (расщепляет) девять последующих прокаспаз, т.е. запускает каспазный каскад, в котором принимает участие и каспаза 3, ведущий к апоптозу. Аналогичные события происходят и при действии ФНО через рецептор TNFR1. Только в этом случае с доменом смерти рецептора взаимодействует адапторный белок TRADD (TNFR - associated death domain), с которым связываются FADD и RIP.
Fas - индуцированный апоптоз может быть блокирован на нескольких уровнях. Во-первых, на уровне активации прокаспазы 8 с помощью особого клеточного белка FLIP (FLICE - inhibitory protein), который, как следует из его названия, инактивирует FLICE и, тем самым - блокирует активацию прокаспазы 8. Апоптоз может быть заблокирован при участии антиапоптотического белка Bcl-2 на этапе превращения прокаспазы 3 в каспазу 3. Наконец, он может быть заблокирован и белком вирусного происхождения, т. н. модификатором цитокинового ответа (Cytokine response modifier A - Crm A).
Раздел XI.
Дата добавления: 2015-12-29; просмотров: 915;