Классификация кроветворных клеток
На основании способности с самообновлению, клеточному делению и образованию форменных элементов различных типов кроветворные клетки можно разделить на шесть классов:
I класс - полипотентные стволовые клетки, которые могут образовывать любые форменные элементы и обладают способностью к самообновлению.
II класс - частично детерминированные поли-, или мультипотентные родоначальные клетки, именуемые также полу-стволовыми клетками. Развиваются из СКК, способны к ограниченному самоподдержанию, являются полипотентными, однако прошедшими первый этап коммитирования клетками, т.е. дающими начало форменным элементам нескольких (но не всех) видов. Родоначальные клетки, относящиеся к данному и следующему (III) классам, называют также колониеобразующими единицами (КОЕ), поскольку в экспериментах на летально облученных мышах они способны давать колонии кроветворных клеток в их органах.
Частично детерминированные полипотентные родоначальные клетки включают родоначальную клетку лимфоцитопоэза (КОЕ-Л), родоначальную клетку миелопоэза (КОЕ-ГЭММ), дающую начало гранулоцитам, эритроцитам, моноцитам и мегакариоцитам.
III класс - унипотентные (коммитированные) родоначальные клетки, прошедшие новый этап коммитирования и детерминированные в направлении развития только одного вида форменных элементов. Они обладают низким потенциалом самоподдержания. Эти клетки не идентифицируются морфологически и внешне сходны с малыми лимфоцитами.
Унипотентные (коммитированные) родоначальные клетки включают:
1) родоначальные клетки эритроцитов; 2) родоначальную клетку мегакариоцитов; 3) родоначалыную клетку гранулоцитов (нейтрофильных) и моноцитов, дающую родоначалыгую клетку гранулоцитов (нейтрофильных) и родоначальную клетку моноцитов; 4) родоначальную клетку базофилов; 5) родоначальную клетку эозинофилов; 6) коммитированные клетки лимфоцитопоэза - про-В-лимфоциты и протимоциты.
IV класс - морфологически распознаваемые предшественники (precursors в англоязычной литературе) - бластные формы. Представляют отдельные линии развития форменных элементов. Пролиферативная активность этих клеток ограничена; способностью к самоподдержанию они не обладают. Название класса отражает тот факт, что, хотя морфологически все клетки этого класса сходны друг с другом, их можно идентифицировать при использовании стандартных гематологических методов окраски, не прибегая к выявлению иммуноцитохимических маркеров. Властные формы имеют вид крупных клеток с базофильной цитоплазмой и светлым ядром, в котором хорошо определяются ядрышки.
V класс - созревающие (дифференцирующиеся) клетки. Подвергаются структурной и функциональной дифференцировке, образуя соответствующий вид форменных элементов, в ходе которой они (за исключением лимфоцитов и моноцитов) утрачивают способность к делению.
VI класс - зрелые (дифференцированные) форменные элементы, циркулирующие в крови. Неспособны к делению (за исключением лимфоцитов и моноцитов).
Рис.5.1. . Схема кроветворения.
I-VI - классы кроветворных клеток, СКК - стволовая клетка крови, КОЕ - колониеобразующая единица (родоначальная клетка): К0Е-ГЭММ"- КОЕ гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов, КОЕ- Э КОЕ эритроцитов, КОЕ-Мег - КОЕ мегакариоцитов, КОЕ-ГМ КОЕ гранулоцитов (нейтрофильных) и моноцитов, КОЕ-Г(Н) - КОЕ гранулоцитов (нейтрофильных), КОЕ-Мо - КОЕ моноцитов, КОЕ-Бвз - КОЕ баэофилов, КОЕ-Эо - КОЕ эозинофилов, КОЕ - Л - КОЕ лимфоцитопоэза, КОЕ-Э бурст-образующая единица, про - В - про-В - лимфоцит, про - Т - про- Т -лимфоцит (протимоцит), ПЭБЛ - проэритробласт, БЭБЛ - базофильный эритробласт, ПХЭБЛ - полихроматофильный эритробласт, ОЭБЛ - оксифильный (ортохроматофильный) эритробласт, РЦ - ретикулоцит, Э - эритроцит. МегБЛ - мегакариобласт, МегЦ - мегакариоцит, ТЦ - тромбоциты, МоБЛ - моноцитобласт, ПМo - промоноцит, Mo - моноцит, МФ - макрофаг, МБЛ - миелобласты, ПМЦ - промиелоциты, МЦ - миелоциты, ММЦ - метамиелоциты, ПЯГЦ - палочкоядерные гранулоциты, СЯГЦ - сегментоядерные гранулоциты (нейтрофильный - Н, базофильный - Баз, эозинофильный - Эо), В-ЛБЛ - В-лимфобласт, нэрВ - незрелый В -лимфоцит, Вп - В- клетка памяти, Т-ЛБЛ - Т-лимфобласт, нзрТ - незрелый Т - :лимфоцит, Т - Л - Т- лимфоцит (зрелый), В-ИМБЛ - Т -иммунобласт, Тх - Т - хелпер, Тк - Т - киллер, Тп -Т- клетка памяти, NK - NK-клетка. Миграция зрелых клеток из крови в пвриферические ткани (ТК) обозначена пунктирными стрелками; пути рециркуляции лимфоцитов не отмечены.
Эритропоэз
Эритропоэз (эритроцитопоэз) процесс образования и созревания эритроцитов, происходящий в миелоидной ткани.
Эритрон - эритроидньй дифферон, представляющий собой совокупность указанных форм - от эритроидных родоначальных клеток до зрелых эритроцитов (включая циркулирующие в крови).
Процесс дифференцировки предшественников эритроцита в зрелые форменные элементы включает:
1) уменьшение размеров клетки;
2) выработку и накопление гемоглобина в цитоплазме;
3)постепенное снижение содержания и в конечном итоге утрату всех органелл;
4) изменение окраски цитоплазмы от интенсивно базофильной (в связи с большим числом полирибосом) до оксифильной (обусловленной присутствием гемоглобина);
5) снижение, а в дальнейшем (в конце стадии оксифильного эритробласта) - утрату способности к делению;
6) конденсацию ядра и его последующее удаление из клетки.
Железо, необходимое для синтеза гема, поступает в цитоплазму эритробластов из двух источников: (1) непосредственно из крови (где оно связано с белком трансферрином) - путем транспорта, опосредованного рецепторами трансферрина на поверхности эритробластов; (2) из цитоплазмы макрофагов, контактирующих с эритробластами и эритробластических островках. Железо в составе ферритина (в комплексе с белком) выделяется на поверхность эритробластов в виде частиц диаметром 6 нм, которые связываются с их гликокаликсом и далее переносятся в их цитоплазму механизмом микропиноцитоза. Небольшие скопления ферритина диаметром 0.1-0.3 мкм (сидеросомы) можно выявить в цитоплазме. Согласно расчетам, второй механизм переносит и 1000 раз больше железа, чем первый.
Длительность всех этапов эритропоэза -от КОЕ-Э до образованиязрелого эритроцита равна около 3-7 сут.
Регуляция процесса эритропоэза. Осуществляется рядом гуморальных факторов, из которых наибольшее значение имеют ИЛ-3 (стимулирует пролиферативную активность КОЕ-Э) и эритропоэтин (усилиливает пролиферацию КОЕ-Э). Для нормального эритропоэза необходимы также железо, фолиевая кислота и витамин В12.
Эритропоэтин продуцируется у взрослого на 90% почкой, на 10% печенью (последняя, однако, служит главным его источником у плода) и вырабатывается в ответ на гипоксию. Его действие усиливается андрогенами, гормоном роста, тироксином и ослабляется эстрогенами (поэтому у женщин содержание эритроцитов и гемоглобина в крови ниже, чем у мужчин).
Применение эритропоэтина в качестве допинга у спортсменов для повышения физической работоспособности основано на увеличении переноса кислорода возросшим числом эритроцитов в крови. Последнее, однако, чревато риском развития тромботических осложнений из-за повышенной вязкости крови.
Тромбоцитопоэз - процесс образования и созревания тромбоцитов, происходящий в миелоидной ткани. Тромбоциты образуются в результате процесса частичной фрагментации цитоплазмы гигантских клеток костного мозга - мегакариоцитов.
Цикл развития от стволовой клетки до формирования тромбоцитов занимает около 10 сут. Тромбоцитопоэз контролируется рядом гуморальных факторов, из которых наибольшее значение имеют КСФ-Мег (стимулирует пролиферацию КОЕ-Мег) и тромбопоэтин (ускоряет созревание мегакариоцитов). Эти гуморальные факторы поддерживают скорость продукции тромбоцитов на необходимом для организма уровне, быстро повышая ее в случае возникающей потребности. Так, через несколько дней после кровопотери с развитием тромбопитопении содержание мегакариоцитов в миелоидной ткани увеличивается в 3-4 раза, а уровни тромбоцитов в крови - в 1.5-2 раза по сравнению с нормой.
Процесс дифференцировки предшественников гранулоцитов в зрелые клетки включает:
1. уменьшение размеров клетки;
2. снижение, а в дальнейшем (со стадии метамиелоцита) - утрату способности к делению;
3. изменение формы ядра - от округлой до бобовидной и палочковидной, его сегментация; нарастание конденсации ядерного хроматина;
4. выработку и накопление гранул в цитоплазме;
5. изменение состава гранул с постепенным увеличением доли специфических гранул и снижением содержания азурофильных;
6. нарастание подвижности клетки, обусловленное перестройкой цитоскелета с увеличением содержания актиновых микрофиламентов;
7. приобретение разнообразных рецепторов плазмолеммы, опосредующих адгезивные взаимодействия с другими клетками и компонентами межклеточного вещества и обеспечивающих важнейшие функции клеток - фагоцитоз, хемотаксис, секреторные реакции.
Цикл развития гранулоцитов в миелоидной ткани включает:
1) стадии, связанные с митотическим делением клеток, - от СКК до миелоцита включительно (длительность - 5-7 сут.);
2) стадии созревания (дифференцировки) постмитотических клеток - начиная с метамиелоцита до сегментоядерных форм (длительность - около 3-4 сут.);
3) накопление структурно зрелых гранулоцитов в костном мозге (длительность - около 4-5 сут.) - создает значительные запасы этих клеток, которые могут выбрасываться костным мозгом при возникновении острой потребности; за счет этой стадии общее количество гранулоцитов в миелоидной ткани в 10 раз превышает их содержание в крови;
4) выделение зрелых клеток в кровь.
После циркуляции в крови в течение нескольких часов гранулоциты мигрируют в периферические ткани, где осуществляют свои функции.
Повышение количества гранулоцитов в крови может осуществляться двумя механизмами:
1. При острой потребности гранулоциты (в особенности, нейтрофильные), быстро мобилизуются из очень обширного пула зрелых клеток, находящихся в миелоидной ткани.
2. При необходимости длительного поддержания высокого уровня этих клеток в крови (например, при бактериальной инфекции) происходит стимуляция пролиферации различных стадий развития гранулоцитов в костном мозге, которая регулируется системным и местным выделением цитокинов (гемопоэтинов).
Регуляция развития гранулоцитов цитокинами осуществляется на различных уровнях и с участием большого количества разнообразных факторов. Наибольшее специфическое стимулирующее влияние оказывают на развитие:
Ø нейтрофильных гранулоцитов - Г-КСФ и ГМ-КСФ;
Ø эозинофильных гранулоцитов - ИЛ-5 и ГМ-КСФ;
Ø базофильных гранулоцитов - ИЛ-3 и ИЛ-4.
Моноцитопоэз - процесс развития моноцитов - происходит в красном костном мозге.
Процесс образования моноцитов включает:
1) дальнейшее увеличение размеров клетки преимущественно за счет нарастания объема цитоплазмы;
2) снижение базофилии цитоплазмы;
3) накопление в ней азурофильных гранул (лизосом);
4) изменение формы ядра, которое становится бобовидным.
Моноциты покидают костный мозг вскоре после формирования, не образуя резервного костномозгового пула. Выделяясь в синусы красного костного мозга, они попадают в кровь, в которой циркулируют от 8 ч до 3-4 сут, а далее через стенку сосудов мигрируют в ткани. Лишь около 5% моноцитов, имеющихся в организме, циркулирует в крови, остальные находятся во внесосудистом пуле. В тканях они превращаются в различные виды макрофагов (вместе с которыми образуют единую моноцитарно-макрофагальную систему), а также в дендритные антиген-представляющие клетки. Развитие моноцитов стимулируется М-КСФ и ГМ-КСФ.
Лимфоцитопоэз - развитие лимфоцитов - происходит в красном костном мозге и различных лимфоидных органах и характеризуется их поэтапной миграцией.
Красный костный мозг содержит полипотентные СКК, которые дают начало частично детерминированным полипотентным родоначальными клетками лимфоцитопоэза (КОЕ-Л).
КОЕ-Л служит источником развития трех видов лимфоцитов - В лимфоцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, давая, соответственно, три вида унипотентных (коммитированных) родоначалъных клеток - про-В-лимфоциты, протимоциты и (возможно) предшественник NK-клеток. Каждая из этих клеток детерминирована в направлении развития только одного вида лимфоцитов.
РАЗВИТИЕ NK-КЛЕТОК
NK-клетки происходят из костномозгового предшественника, причем их развитие не связано с образованием Т- и В-лимфоцитов. Полагают, что наряду с костным мозгом, они могут развиваться также и к тимусе. После выхода в кровь NK-клетки циркулируют в ней или мигрируют в селезенку; в лимфатических узлах содержатся лишь единичные NK-клетки. Их дозревание происходит в тканях под влиянием малоизученных факторов микроокружения. Механизмы, регулирующие рециркуляцию NK-клеток и их миграцию в селезенку, остаются малоизученными; по всей видимости, они опосредуются адгезивными взаимодействиями между NK-клетками и эндотелием сосудов.
АПУД - СИСТЕМА
В 1968 г. английским гистохимиком Пирсом была выдвинута концепция о существовании в организме особой высокоорганизованной диффузной системы эндокринных клеток, специфической функцией которых является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов (Amine Precursore Uptane and Decarbohylation), - так называемой АПУД - системы. Это позволило значительно расширить и в определенном плане пересмотреть сложившееся взгляды о гормональной регуляции процессов жизнедеятельности. Поскольку спектр биогенных аминов и пептидных гормонов довольно широк и включает в себя многие жизненно важные вещества (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины, гормоны гипофиза, гастрин, инсулин, глюкагон и т.п.), то значительная роль этой системы в поддержании гомеостаза становится очевидной, а изучение ее приобретает все большую и большую актуальность. Помнению многих исследователь открытие АПУД система является одним из самых волнующих достижений современной биологии.
Сначала АПУД-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что АПУД-клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, и т.д.. Позже авторы и сторонники АПУД-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы. В настоящее время доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток.
В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидной нейроэндокринной регуляции в ЦНС, АПУД-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров, сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее АПУД-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.
Дальнейшее развитие АПУД-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов. хемокинов. интегринов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах . С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают АПУД-характеристиками.. В результате возникла современная версия АПУД-теории. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 1). Физиологическая роль ДНИЭС - это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях -- от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.
На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология, которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса.
Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейродегенеративные болезни и синдромы, остеопороз, онкопатология в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения|. Еe клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудоцитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфолотические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 2.
В своих первых статях Пирс объединил в АПУД - систему 14 типов клеток продуцирующих 12 гормонов и располагающихся в гипофизе, желудке, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках и параганглиях. Позднее этот перечень расширился, и в настоящее время известно более 40 типов апудоцитов (таблица).
В последние годы обнаружено присутствие пептидных гормонов в клетках центральной и периферической нервной системы. Такие нервные клетки обозначаются термином « пептидергические нейроны».
Таблица 1. Морфофункциональные характеристики диффузной нейроиммунноэндокринной системы | ||
Системная принадлежность апудоцитов | Типы клеток | Наиболее часто секретируемые субстанции |
ЦНС | Апудоциты | Нейрогормоны гипоталамуса, гормоны гипофиза, системные гормоны, катехоламины, другие амины, энкефалины |
Автономная нервная система | Хромаффинные и нехромаффинные апудоциты, СИФ-клетки | Катехоламины, энкефалины, серотонин, мелатонин, КТ КТ-связанный пептид, пептид V, цитокины |
Сердечно-сосудистая система | Апудоциты | Натрийурические пептиды, амины, цитокины. АКТГ, АДГ, ПТГ, соматостатин, серотонин, мелатонин, эн- |
Дыхательная система | Клетки ЕС, L, Р, С, Д | кефалины, КТ, КТ-связанный пептид, «кишечные» гормоны (гормоны ЖКТ) АКТГ, инсулин, глюкагон, панкреатический полипептид, |
Желудочно-кишечный тракт, панкреас, печень, желчный пузырь | Клетки А, В, Д, Д-1, РР, ЕС, ЕС-1, ЕС-2. ECL, G, GER, VL, CCK(J), К, L, N, JG, TG, X (А-подобные клетки), Р, М. | соматостатин, катехоламины, серотонин, мелатонин, эндорфин, энкефалины, цитокины, гормоны ЖКТ: гаст-рин, секретин, VIP, субстанция Р, мотилин, холецистоки-нин, бомбезин, нейротензин, пептид V АКТГ, ПТГ, ПТГ-связанный протеин, глюкагон, амины, |
Почки и урогенитальный тракт | Клетки ЕС, L, Р, С, Д, М | бомбезин, цитокины Пептидные гормоны, пептид V, катехоламины, серотонин, мелатонин, энкефалины, нейротензин, цитокины АКТГ, СТГ, эндорфины, катехоламины, серотонин, |
Надпочечники, щитовидная, паращитовидные, половые железы | Апудоциты, С-клетки, В-клетки (онкоциты) | мела- |
Иммунная система | Апудоциты тимуса, лимфоидных структур, иммунокомпетентные клетки крови | тонин, инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухолей, интерлейкины, цитокины, КТ- и ПТГ-связанные пептиды Пролактин, ПТГ-связанный пептид, КТ-связанный пептид, |
Молочные железы, плацента | Апудоциты | амины, цитокины. Соматостатин, эндорфины, амины, цитокины |
Кожа | Клетки Меркеля | Амины, эндорфины, цитокины I |
Глаза | Клетки Меркеля | |
Эпифиз | Пинеалоциты | Мелатонин, сеоотонин, катехоламины |
Таблица 2. Эктопическая продукция гормонов и аминов: этиологический и клинический аспект (по L. Frohman с дополнениями) I | ||||
Гормоны и биоактивные амины | Клинические синдромы | Типы опухолей | Другие причины | |
Частные | Редкие | |||
Гипоталамические: кортикотропинрилизинг гормон, АКТГ, мелатонин, соматолиберин, соматостатин, вазопрессин, нейрофизин, окситоцин,серотонин, гистамин, катехоламины | Синдром Кушинга, гиперальдостеронизм, бронхиальная астма, акромегалия, нанизм, синдром Пархона, несахарный диабет, лакторея, карциноид, диэнцефальный синдром | Мелкоклеточный рак легких, карциноид, феохромоцитома, тимома, медуллярный рак щитовидной железы, Ганглиоцитома гипофиза или шишковидной железы | Рак панкреас, 12-перстной и толстой кишки, молочной железы, желчного пузыря, яичка, матки, плазмоцитома, хемодектома, параганглиома, гломусные опухоли | Хронический бронхит, воспалительные, в том числе гранулематозные процессы в гипоталамо- гипофизарной области |
Аденогипофизарные: АКТГ, мелатонин, эндорфины, энкефалины, СТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, ХГ плацентарный пактоген, пролактин | Синдром Кушинга, пигментный дерматоз, акромегалия, дистиреоз, дисменорея, бесплодие, гинекомастия, лакторея, метрорагия | Рак легких, желудка, яичников, простаты, почек, панкреас, карциноид, медулярный рак щитовидной железы, тимома, феохромоцитома, опухоли гипофиза и эпифиза | Опухоль коры надпочечника, рак яичка, эндоме-трия, простаты, молочной железы, кишечника, меланома, лимфома, гепатомаг* нейрофиброма | Эндометриоз, воспали- тельные и гранулематоз- ные процессы разной локализации |
Системные гормоны: инсулин, глюкагон, паратирин, ПТГ- ген-связанный пептид), кальцитонин, КТ- ген-связанный пептид, эритропоэтин, ангиотензин | Гипогликемия, сахарный диабет, дерматоз, гиперпаратиреоз, остеопороз, ложные опухоли костей гипопаратиреоз, тетания | Рак легких, желудка, островков панкреас, молочной железы, почек, мочевого пузыря, карциноид | Меланома, лимфома, лейкозы, плазмоцитома, злокачественная кортикостерома, феохромоцитома, гепатома, мезенхи- мальные опухоли | Воспалительные и гранулематозные процессы разной локализации, поликистоз почек |
ЖКТ-гормоны: Гастрин, VIР, субстанция Р.мотилин, бомбезин, холецистокинин, панкреатический поли пептид, нейротензин | Эритроцитоз, гипертония, панкреатическая холера, гипогликемия, панкреатит, сахарный диабет, малнутриция | Рак легких, доброкачественная и злокачественная опухоль островков Лангерганса, карциноид | Рак желудка, яичников, яичка, простаты | Болезнь Крона, хронический панкреатит |
Клеточные гормоны: Цитокины, интерлейкины, дефенсины и т.д. | Миастения, аутоиммунные синдромы, иммунодефицит | Мезенхимальные опухоли, рак панкреас, печени, надпочечников, плазмоцитома, тимома | Рак легких, яичников, нейробластома, феохромоцитома | Эндогенные и экзогенные токсикозы |
Дата добавления: 2015-12-16; просмотров: 3725;