БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА

Болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа) — наследственный нейрокутанный факоматоз. Характеризуется развитием множественных нейрофибром, неврином и други­ми дефектами развития экто- и мезодермы.

Этиология и патогенез. Обусловлен мутантным аутосомно-доминантным геном, локализованным в хромосоме 17, имеющим 100% пенетрантность, благодаря чему заболевание проявляется у всех детей начи­ная с периода новорожденности до 5-летнего возраста.

Клиническая картина. Изменения кожи характеризу­ются множественными нейрофибромами, пятнами цвета кофе с молоком и типа веснушек. Вначале обычно появляются ок­руглые, резко контурированные (цвета кофе с молоком) пятна диаметром от 0,5 до 10 см и бо­лее, обусловленные скоплением меланоцитов. Позднее, чаще в подмышечных ямках, наблюдаются мелкие пигментные пятна. Нейрофибромы — доброкачест­венные опухоли, развиваются из леммоцитов периферических нервов и являются наиболее типичным признаком заболевания. Они появляются обычно позднее (через несколько месяцев или лет, иногда к периоду полового созревания), и представляют со­бой мягкие лилово-розовые, куполообразно возвышающиеся или сидящие на ножке округлые диаметром от нескольких мил­лиметров до нескольких сантиметров образования. От легкого надавливания многие опухоли втягиваются в кожу (симптом "кнопки от звонка"). Наибольшее их количество (воз­можно, сотни) расположено на туловище (особенно на груди, спине, пояснице). Вдоль периферических нервов могут пальпи­роваться мягкие фиброзные узелки. Возможно развитие плекси-формной невромы — диффузной опухоли, идущей вдоль тройничного нерва или других нервов и состоящей из плотных изви­листых тяжей. У 5—10% больных папилломатозные опухоли об­разуются на внутренней поверхности щек, языке, губах. Абор­тивная форма болезни Реклингхаузена, характеризующаяся лишь пигментными пятнами, называется синдромом Лешке. Не­редко развиваются кифосколиоз, кардиореспираторная патология; нередко снижен интеллект, отставание физического развития, эндокринные нарушения (гинекомастия, гиперпаратиреоидизм и др.), у 40% больных выявляют опухоли ЦНС.

ГЕНОДЕРМАТОЗЫ

Генодерматозы — наследственные заболевания кожи, насчитывающие несколько сотен нозологических форм, проявляющихся различными патологическими процессами в коже — нарушениями ороговения, дисхромиями и дистро­фиями кожи и ее придатков, невоидными и опухолевыми процессами, а также комплексными нарушениями, включаю­щими патологию кожи и нервной системы (факоматозы), эндокринной, костной и других систем организма. Наиболее часто встречаются ихтиоз, кератодермии, буллезный эпи-дермолиз. Представителем факоматозов является болезнь Реклингхаузена.

Ихтиоз

Ихтиоз (син.: кератома диффузная, сауриаз) - наследст­венное заболевание, характеризующееся диффузным нару­шением ороговения по типу гиперкератоза и проявляющееся образованием на коже чешуек, напоминающих чешую рыбы. Различают несколько форм ихтиоза: вульгарный, Х-сцепленный, плода, ихтиозиформная эритродермия.

Ихтиоз вульгарный— наиболее распространенная форма, со­ставляющая 80—95% от всех форм ихтиоза. Тип наследования аутосомно-доминантный. Заболевание проявляется обычно на 3-м месяце жизни или несколько позже (до 2—3 лет). У больных отмечаются функциональная недостаточность эндокринной сис­темы (щитовидной, половых желез) в комплексе с иммунодефи-цитным состоянием (снижение активности В- и Т-клеточного иммунитета), склонность к аллергическим заболеваниям (осо­бенно атопическому дерматиту) при низкой сопротивляемости пиококковым и вирусным инфекциям.

Клиническая картина характеризуется диффузным, различной степени выраженности поражением кожи туловища, конечностей в виде наслоений чешуек разных размеров и цвета (от белесоватых до серо-черных), в результате чего кожа стано­вится сухой, шершавой на ощупь. Наиболее сильно из­менения кожи выражены на разгибательных поверхностях конечностей, особенно в области локтей и колен, в то время как шея и сгибательные поверхности локтевых и коленных суставов, а также подмышечные ямки не поражены. Характерен также Фолликулярный кератоз в виде мелких суховатых узелков с ло­кализацией в устьях волосяных фолликулов диссеминированного характера. Кожа лица в детст­ве обычно не поражена, у взрос­лых отмечается шелушение ко­жи лба и щек. На ладонях и по­дошвах выражен сетевидный кожный рисунок с изменениями дерматоглифики и небольшим муковидным шелушением. Ног­тевые пластинки становятся су­хими, ломкими, шероховатыми, деформированными, волосы ис­тончаются и разрежаются. Сте­пень выраженности кожных изменений может быть различной. Абортивный вариант ихтиоза протекает наиболее легко и ха­рактеризуется сухостью, небольшой шероховатостью преимущественно разгибательных поверхностей конечностей.

Гистологически выявляют ретенционный гиперкератоз, обусловленный дефектом синтеза кератогиалина. Пролиферативная активность эпидермиса не нарушена. Клинические проявления их­тиоза ослабевают в период полового созревания. Заболевание длит­ся всю жизнь, обостряясь в зимнее время. Нередки конъюнктивит, ретинит, фарингит с субатрофическим поражением носоглотки, отит, риносинусит, хронический мезотимпанит.

Ихтиоз рецессивный Х-сцепленныйвыделен из вульгарного ихтиоза на основании генетических исследований. Выявлены случаи делеции в коротком плече Х-хромосомы, X-Y-транслокации в кариотипе больных; генная мутация проявляется биохи­мическим дефектом — отсутствие фермента стероидсульфатазы в эпидермальных клетках и лейкоцитах.

Клиническая картина, развивающаяся в потном объе­ме только у мальчиков, характеризуется поражением всего кож­ного покрова, включая кожные складки (30% случаев), в первые, месяцы жизни (реже с рождения). Остаются непораженными только ладони и подошвы. У детей в процесс вовлечена кожа волосистой части головы, лица, шеи. С возрастом патологиче­ские изменения в указанных зонах ослабевают, а усиливаются изменения кожи в области живота, груди, конечностей. Чешуй­ки при этой форме ихтиоза большие, темные. Гиперкератоз осо­бенно выражен в области разгибательных поверхностей локте­вых и коленных суставов. Клинически данная форма характери­зуется коричневато-черным цветом плотно сидящих чешуек, многочисленными мелкими трещинами рогового слоя и круп­ными (до 1 см) щитками грязно-серого или бурого цвета, отчего кожа напоминает змеиную или панцирь ящерицы. В некоторых случаях клинические проявления напоминают таковые при вульгарном ихтиозе, однако фолликулярный кератоз и измене­ния кожи ладоней и подошв отсутствуют.

Гистологически выявляют ретенционный гиперкератоз (при нормальном, а не истонченном в отличие от вульгарного ихтиоза зернистом слое). Пролиферационная активность эпи­дермиса не изменена, но продукция кератогиалина (в отличие от вульгарного ихтиоза) не нарушена. Дефицит фермента стероид­сульфатазы приводит к накоплению холестеролсульфата в сыворотке крови и роговом слое, увеличивая сцепление клеток и за­медляя процесс нормальной десквамации эпидермиса. Кроме того, холестеролсульфат ингибирует гидроксиметилглутамил — кофермент А-редуктазу — ключевой фермент эпидермального стероидного синтеза.

Для Х-сцепленного ихтиоза характерна также глубокая стро-мальная катаракта, возможны крипторхизм, малые размеры яичек, полового члена, инфертильность, отставание умственного развития. В диагностике этой формы ихтиоза, помимо клинической картины и гистологических данных, большое значение имеют результаты биохимического исследования, которые позволяют выявить накопление холестерола в сыворотке крови, коже. Воз­можна антенатальная диагностика этого вида ихтиоза по опреде­лению содержания эстрогенов в моче беременных, количество которых резко снижено вследствие отсутствия фермента арил-сульфатазы в плаценте плода, осуществляющей гидролиз пред­шественников эстрогенов, вырабатываемых надпочечниками плода, что может быть выявлено при амниоцентезе.

Ихтиоз плода (плод Арлекина)— врожденный ихтиоз, разви­вающийся в эмбриональном периоде (на IV—V месяце беремен­ности). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Генетически гетерогенен, различные фенотипы проявляются отсутствием или присутствием гиперпролиферативных кератинов 6 и 16, профи-лагрина. Возможно существование мутаций, не совместимых с жизнью, — летальные мутации (в хромосоме 4), что приводит к выкидышу или рождению мертвого плода.

Клиническая картина ихтиоза к моменту рождения ребенка полностью сформирована. Кожа новорожденного сухая, утолщенная, покрыта роговым панцирем, состоящим из роговых щитков серо-черного цвета толщиной до 1 см, гладких или за­зубренных, разделенных бороздами и трещинами. В кожных складках поражение напоминает acantosis nigricans. Характерна также диффузная кератодермия ладоней и подошв. Ротовое от­верстие нередко растянуто, малоподвижно или, наоборот, резко сужено, напоминает хобот, едва проходимо для зонда. Нос и Ушные раковины деформированы, веки выворочены, конечно­сти уродливые (косорукость, контрактуры, синдактилия). Часто наблюдаются тотальная алопеция и дистрофия ногтей, нередко микроофтальмия, микрогирия, катаракта. Большинство детей Рождаются мертвыми, остальные умирают вскоре после рождния от изменений внутренних органов, не совместимых с жиз­нью, истощения, сепсиса.

Гистологически в эпидермисе выявляется диффузный мощный гиперкератоз — роговой слой в 20—30 раз толще всего росткового слоя эпидермиса и содержит много липидов. Зерни­стый слой утолщен, структура кератогиалиновых гранул не изме­нена, количество их увеличено, клеточные мембраны утолщены.

Эритродермия ихтиозиформная врожденная— форма врож­денного ихтиоза, выделенная Броком в 1902 г. Различают сухой и буллезный тип. Буллезный тип в дальнейшем чаще стал име­новаться эпидермолитическим гиперкератозом (ихтиозом), а эритродермия ихтиозиформная небуллезная врожденная стала многими авторами отождествляться с ламеллярным ихтиозом. Однако биохимические исследования и незначительные призна­ки клинической картины выявляют некоторые различия.

Ихтиоз ламеллярныйпроявляется при рождении ребенка кли­нической картиной так называемого коллоидального плода. Ко­жа ребенка при рождении покрасневшая, полностью покрыта тонкой, сухой желтовато-коричневой пленкой, напоминающей коллодий. Такая пленка, просуществовав некоторое время, пре­вращается в крупные чешуйки. С возрастом эритродермия рег­рессирует, а гиперкератоз усиливается. Поражение захватывает все кожные складки, причем изменения кожи в них часто более выражены. Кожа лица обычно красная, натянутая, шелушится. Волосистая часть головы покрыта обильными чешуйками. Наблюдается повышенная потливость кожи ладоней, подошв, лица. Волосы и ногти растут быстро (гипердермотрофия), ногтевые пла­стинки деформируются, утолщаются; отмечаются подногтевой ги­перкератоз, диффузный кератоз ладоней и подошв. Характерным проявлением ламеллярного ихтиоза является также эктропион, которому нередко сопутствуют лагофтальм, кератит, фо­тофобия. Иногда при ламеллярном ихтиозе наблюдается умст­венная отсталость.

Гистологически: пролиферационный гиперкератоз (иногда с паракератозом), уме­ренный акантоз, гипертрофия сосочков ермы, средней выра­женности хронические воспали­тельные инфильтраты в верхних слоях дермы. В основе гистоге­неза лежит неспособность кератиноцитов образовывать крае­вую полосу рогового слоя; био­химически выявляется увеличе­ние уровня стерола и жирных кислот в чешуйках кожи.

Сухой тип ихтиозиформной эритродермии,совпадая практиче­ски по клинической картине с ламеллярным ихтиозом, имеет следующие отличия: чешуйки чаще светлые (при ламеллярном ихтиозе более толстые, темные), эритродермия выраженная, ва­риабельной интенсивности (при ламеллярном ихтиозе средняя), отмечается некоторое разрежение волос на голове (при ламел­лярном ихтиозе, кроме этого, возможны аномалии волосяного стержня), эктропион средний (при ламеллярном выраженный; скрученные ушные раковины); гистологически обнаруживается заметное утолщение эпидермиса с паракератозом (при ламел­лярном еще и гранулез); биохимически выявляют увеличение содержания алканов — ненасыщенных углеводородов, отли­чающихся гидрофобностью и возможностью влиять на митотическую активность эпидермиса (при ламеллярном ихтиозе — увеличение уровня стерола и жирных кислот в чешуйках кожи). Ихтиоз эпидермолитический (гиперкератоз эпидермолитиче-ский, эритродермия ихтиозиформная буллезная)— редкая форма врожденного ихтиоза; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание проявляется сразу после рождения ребенка в виде "коллоидального плода". После отторжения пленки кожа новорожденного производит впечатление ошпаренной. Она яр­ко-красного цвета, с обширными участками отслоения эпидер­миса с образованием эрозий и пузырей различной величины, с вялой покрышкой и положительным симптомом отслойки пузы­ря. Кожа ладоней и подошв утолщена, беловатого цвета, эктропиона нет. В тяжелых случаях процесс сопровождается геморра­гическим компонентом (пурпура) и приводит к летальному ис­ходу. В более легких случаях дети выживают. Чаще с возрастом количество пузырей резко уменьшается, а ороговение кожи уси­ливается неравномерно на разных участках. На 3—4-м году жиз­ни отчетливо выявляется гиперкератоз в виде толстых коричне­вых веррукозных наслоений. Лицо обычно не поражено, за ис­ключением легкого кератоза носогубных складок; рост волос и ногтей ускорен. На коже туловища может быть гиперкератоз ти­па игл, почти генерализованный, но неравномерный, сильнее выраженный в области складок кожи, где он принимает вид ро­говых гребешков. Характерно концентрическое расположение гребешков на разгибательных поверхностях суставов. Периоди­чески на коже появляются пузыри, оставляющие эрозии, коли­чество которых более выражено впервые несколько лет жизни.

Гистологически выявляют эпидермолитический проли-ферационный гиперкератоз, акантоз, вакуолизацию цитоплазмы клеток зернистого и шиповатого слоев. Митотическая активность эпидермиса усилена. В основе гистогенеза лежит нарушение обра­зования тонофибрилл, в связи с чем нарушаются межклеточные связи и наблюдается эпидермолиз с образованием щелей и лакун. Лечение. Ретиноиды (тигазон, неотигазон и др.) из расчета и,5—1,0 мг/кг в сутки в течение 2—3 мес и более (до I года) в зависимости от клинической картины с постепенным сниже­нием дозы. Возможно также использование повторных курсов витаминов А (400 000 ЕД/сут), аевита, С, группы В, биотина. Для нормализации жирового обмена назначают липамид, метионин, рибасан и др. При врожденной ихтиозиформной эритродермии в периоде новорожденности назначают кортикостероидные гормоны (преднизолон из расчета 0,75—3,5 мг/кг в сутки) в комбинации с антибиотикотерапией, анаболическими гормо­нами, гемодезом, что позволяет значительно ослабить клиниче­скую картину ихтиоза в дальнейшем. Показаны гидропроцедуры: солевые ванны (100 г хлорида натрия или морской соли на ванну) с последующим втиранием в кожу 10% солевого крема на ланолине и рыбьем жире, крахмальные (1 столовая ложка клейстера на ванну), содовые ванны с отрубями, сульфидные, углекислые и др.; талассотерапия, гелиотерапия, иловые и тор­фяные грязи, УФ-лучи в субэритемных дозах, реПУВА-терапия, иммунотерапия (у-глобулин и др.). Наружно назначают мази с витамином А (100 000 ЕД на 1 г основы), 0,1% тигазоновый крем, 2% салициловую мазь, 5% с мочевиной, 1—20% мазь с яблочной, лимонной или глюкуроновой кислотой.

КЕРАТОДЕРМИИ

Кератодермия (син. кератоз ладонно-подошвенный) — группа болезней ороговения, характеризующаяся избыточ­ным рогообразованием преимущественно в области ладоней и подошв.

По характеру клинической картины кератодермии" могут быть диффузными, со сплошным поражением всей поверх­ности ладоней и подошв (кератодермии Унны—Тоста, Меледа, Папийона—Лефевра и др.), и локализованными, при которых участки избыточного ороговения располагаются очагами (кера­тодермия Бушке—Фишера—Брауэра и др.).

Кератодермия Унны—Тоста (кератома врожденная ладонно-подошвенная)— распространенная форма наследственной диффузной кератодермии, для которой характерен кератоз ладоней и подошв без перехода на другие участки кожи. Тип наследования аутосомно-доминантный. Заболевание проявляется в пер­вые годы жизни в виде легкого утолщения кожи ладоней и по­дошв. Постепенно диффузный кератоз нарастает к 4—5 годам, редко позднее. К этому возрасту клиническая картина заболева­ния формируется полностью. Роговые наслоения на ладонях и подошвах (иногда только на подошвах) гладкие, толстые, желто­го цвета, с резко очерченным краем, который окружен эритематозным венчиком шириной 1—3 мм. Процесс сопровождается локальным гипергидрозом. Гистологически выявляют ортогиперкератоз, гранулез, акантоз, в дерме — небольшой периваску-лярный воспалительный ин­фильтрат. Волосы, зубы не изме­нены. Ногти могут быть утолще­ны (18% случаев), но не дистрофичны. Возможны остеопороз и остеолиз фаланг, деформирую­щий артроз межфаланговых сус­тавов, осложнение процесса грибковой инфекцией.

Кератодермия Меледа (кера­тоз наследственный трансгради­ентный)— форма наследствен­ной диффузной кератодермии, отличающаяся переходом кера­тоза с ладонно-подошвенных по­верхностей на тыл кистей, стоп, области локтевых, коленных суставов (трансградиентный кератоз). Описана впервые среди кровных родственников населения острова Меледа. Тип насле­дования обычно аутосомно-рецессивный. Первые проявления болезни возникают в детском возрасте в виде стойкой эритемы с шелушением кожи ладоней и подошв. В дальнейшем ороговение кожи усиливается, и к 15—20 годам на ладонях и подошвах вид­ны массивные роговые наслоения желто-коричневого цвета, ле­жащие компактными пластинами, эритема сохраняется лишь в виде фиолетово-лилового ободка шириной несколько миллимет­ров по периферии очага. Гистологически выявляют гиперкератоз, иногда акантоз, в дерме — небольшой воспалитель­ный лимфогистиоцитарный инфильтрат. Характерен локальный гипергидроз, поверхность очагов кератоза обычно влажная, с черными точками выводных протоков потовых желез. Роговые наслоения переходят на тыльную поверхность кистей, стоп, об­ласти локтевых и коленных суставов, на их поверхности образу­ются болезненные глубокие трещины (особенно в области пя­ток). Характерны сочетание с атоническим дерматитом, ослож­нения процесса пиококковой инфекцией, дистрофия ногтей с их резким утолщением или койлонихией. Могут отмечаться из­менения на электроэнцефалограмме, умственная отсталость, синдактилия, складчатый язык, готическое небо.

Кератодермия Папийона—Лефевра (Папийона—Лефевра син­дром)— наследственная диффузная кератодермия, сочетающая­ся с пародонтозом и пиогенными инфекциями кожи и десен. Тип наследования аутосомно-рецессивный. У больных отмеча­ется снижение функции щитовидной и поджелудочной железы, нарушение функциональной активности лейкоцитов, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и чувствительности Т- и В-лимфоцитов к митогенам. Клиническая картина проявляется обычно в возрасте от 1 года до 5 лет (чаще на 2—3-м году жиз­ни) в виде эритемы ладоней и подошв, покрывающихся роговы­ми наслоениями, интенсивность которых постепенно усиливает­ся. Участки кератоза нередко выходят за пределы ладонно-по-дошвенных поверхностей на тыл кистей и стоп, область пяточ­ного (ахиллова) сухожилия, коленных и локтевых суставов. Ха­рактерен локализованный гипергидроз. Гистологически выявля­ют гиперкератоз, нерегулярный паракератоз, в дерме — неболь­шой воспалительный инфильтрат. В клетках рогового и зерни­стого слоев обнаруживают липидоподобные вакуоли, нарушение структуры тонофибрилл и кератогиалиновых гранул. Ногти не­редко дистрофичны (тусклые, ломкие), волосы не изменены. В возрасте 4—5 лет в результате персистирующего гингивита раз­вивается прогрессирующий пародонтоз с образованием гнойных альвеолярных карманов, воспалением и дистрофией альвеоляр­ных отростков с преждевременным кариесом и выпадением зу­бов, аномалией их развития. Возможны кальцификация твердой мозговой оболочки, арахнодактилия, акроостеолиз.

Кератодермия диссеминированная Бушке—Фишера—Брауэра (кератоз точечный рассеянный Бушке—Фишера)— наиболее рас­пространенная форма очаговой наследственной кератодермии. Тип наследования аутосомно-доминантный. Первые симптомы болезни появляются в пубертатном периоде или несколько поз­же (от 15 до 30 лет). На коже ладоней, подошв и сгибательной поверхности пальцев появляются роговые узелки — "жемчужи­ны" величиной от 2 до 10 мм в диаметре, которые превращаются в плотные роговые желтовато-коричневые пробки с кратерообразным краем. При отторжении центральных роговых масс оста­ется кратерообразное углубление. Потоотделение не нарушено. Гистологически выявляют гиперкератоз с паракератозом в цен­тральной части, небольшой акантоз, в дерме — незначительный периваскулярный воспалительный инфильтрат.

Диагноз кератодермии основывается в основном на кли­нических данных. Дифференциальный диагноз проводят с раз­личными формами кератодермии, псориазом, дисгидротической экземой.

Лечение: ретиноиды (тигазон, неотигазон и др.) — по 0,5 мг/кг в сутки в течение нескольких недель, аевит, ангиопро-текторы (теоникол, трентал и др.); наружно: кератолитические мази (20% салициловая мазь, мазь Ариевича), солевые ванны, фонофо-рез с витамином А, 20% димексид, лазеротерапия. При кератодер­мии Папийона—Лефевра лечение начинают с антибиотикотерапии и санации полости рта.