Механизмы устойчивости микроорганизмов к антибиотикам

Уже отмечалось, что антибиотики проявляют избирательность действия, оказывая эффект только на определенные группы микроорганизмов (чувствительные к данному антибиотику), не затрагивая другие (устойчивые или резистентные). Однако в популяциях чувствительных к тому или иному антибиотику микроорганизмов всегда можно обнаружить определенное количество антибиотикорезистентных форм, которые возникают в результате мутаций или генетического обмена. Устойчивость к антибиотикам может быть обусловлена следующими основными факторами:

1) превращением активных форм антибиотиков в неактивные под действием специфических ферментов. Например, пенициллины и цефалоспорины расщепляются ферментами b-лактамазами, хлорамфеникол подвергается ацетилированию, в результате чего утрачивает активность;

2) модификацией чувствительной к данному антибиотику мишени. Например, аминокислотная замена в белке S12 в составе 30S-субъеди-ницы рибосомы приводит к неспособности стрептомицина связываться с ней и блоки ровать инициацию трансляции; изменение структуры ДНК-зависимой РНК-полимеразы прокариот делает их устойчивыми к рифамицину; метилирование 23S-рибосомальной РНК в 50S-субъединице рибосомы делает синтез белка нечувствительным к эритромицину и линкомицину и т. д.;

3) утратой или снижением проницаемости мембран и клеточных стенок к антибиотикам. Так, в результате синтеза белков, влияющих на транспорт в клетку тетрациклинов, происходит снижение внутриклеточной концентрации этих антибиотиков;

4) использованием альтернативного фермента или метаболического пути взамен инактивированных антибиотиком;

5) увеличением содержания фермента, подверженного ингибированию антибиотиком;

6) повышением концентрации метаболита, способного противодействовать антибиотику;

7) снижением потребности в продукте, образование которого находится под контролем антибиотика.

Важно отметить, что механизмы устойчивости к антибиотикам, детерминируемые плазмидными генами (в составе R-факторов), часто отличаются от контролируемых хромосомальными генами механизмов устойчивости к тем же препаратам. Так, клетки, наследующие R-плазми-ды, в большинстве случаев проявляют устойчивость к стрептомицину и другим аминогликозидным антибиотикам за счет специфических ферментов, инактивирующих молекулы антибиотиков. В частности, устойчивость к стрептомицину в данном случае является следствием модификации не мишени его действия (30S-субъединица рибосомы), а самого антибиотика путем его аденилирования или фосфорилирования.

Изучение R-плазмид позволяет сделать вывод об их быстрой эволюции в направлении увеличения числа детерминант резистентности. В результате этого явления возникают плазмиды, контролирующие полирезистентность (устойчивость к трем, четырем и более антибиотикам). Причиной этого может служить миграция транспозонов лекарственной устойчивости в популяциях клинических штаммов бактерий, которая, в свою очередь, обусловлена широким применением самых распространенных лекарственных препаратов. Транспозоны лекарственной устойчивости также могут содержать несколько детерминант резистентности, как, например, Tn 1696, контролирующий устойчивость к стрептомицину, хлорамфениколу, гентамицину, сульфаниламиду, а также к ионам ртути.

Штаммы микроорганизмов — суперпродуценты антибиотиков в большинстве случаев обладают несколькими системами защиты от собственного антибиотика.