Классификация веществ по токсичности.

Первые попытки создания классификации химических веществ по токсичности базировались на учете скорости развития острого токсического эффекта и степени его выраженности. С развитием широких исследований по разработке ПДК появились классификации химических веществ, основанные на учете величин средне смертельных доз и концентраций.

В настоящее время в промышленной токсикологии наибольшее распространение получила классификация, предусматривающая 4 класса вредных веществ (иногда вместо термина «опасные» используют термин «токсичные») (табл. 8.1).

Эффект токсического действия различных веществ зависит от количества (дозы) вещества, попавшего в организм, его физических свойств, длительности поступления, химизма взаимодействия с биологическими средами и тканями, пола, возраста, индивидуальной чувствительности, путей поступления, распределения и выведения из организма.

Яды, наряду с общей, обладают избирательной токсичностью, т.е. они представляют наибольшую опасность для определенного органа или системы. В токсикологии выделяют следующие группы ядов: сердечные, нервные, печеночные, почечные, кровяные, легочные.

Таблица 8.1–Классификация вредных веществ по степени токсичности

и опасности

Первые три показатели – характеризуют степень токсичности, а три последние – степень опасности вещества.

Классификация химических веществ по степени их токсичности и, особенно, опасности играет важную роль в решении проблем санитарной регламентации при разработке ПДК, если время контакта с токсикантом заранее установлено. Классы токсичности ряда соединений приведены в приложении 1.

Среди многих механизмов реализации токсичности ксенобиотиков в токсикологии выделяют два, как наиболее универсальные:

1. необратимое связывание токсина с биомолекулами различных клеточных и внутри клеточных структур;

2. окислительный стресс, сопровождающийся активизацией не ферментативного свободно - радикального окисления и перекисного окисления лепидов.

Многие ксенобиотики способны «включать» одновременно несколько механизмов токсического действия. И в том и в другом случае происходит, в конечном счете, нарушение обмена веществ, поведенческих реакций организма, его энергетического баланса, гибель клеточных структур и жизнеобеспечивающих органов.

Для проникновения в клетку токсины используют различные «приемы»: «дырявят» мембраны, обманывают клетку, маскируясь под жизненно необходимые для неё соединения и элементы, связывают и выводят из организма жизненно важные микроэлементы и т.д.

Так, никотин воспринимается нервными клетками как ацетилхолин – вещество-медиатор, которое после проведения нервного импульса легко расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой (тем самым снимается длительное раздражение ацетилхолином нервных окончаний). Однако никотин не является медиатором (а это значит, что он не разрушается ацетилхолинэстеразой), поэтому подобная ошибка выводит нервные клетки из строя вследствие длительного непрерывного их раздражения.

Другие ксенобиотики действуют на нервные окончания, используя особенности конфигурации своих молекул. Так, молекула диоксина, имеющая форм прямоугольника размером 3...10 Ǻ, удивительно точно и надолго «вписывается» в рецепторы живых организмов.

Диоксины способны подавлять и искажать жизненные функции организма. При этом в малых количествах они могут «не убивать» человека годами, но, накопившись в организме, они дают о себе знать многими болезнями, в том числе – злокачественными новообразованиями, врожденными аномалиями развития, уродствами и различными мутациями. Кроме того, диоксины проявляют свойства иммуносупрессора, т.е. при интоксикации организма развивается иммунодефицит. Существует мнение, что диоксины являются одной из причин возникновения СПИДа.

Вредное действие ряда ксенобиотиков (некоторые пестициды, четыреххлористый углерод и др.) на организм человека обусловлено высокой токсичностью промежуточных и конечных продуктов их превращений, в первую очередь, активными окислителями – свободными радикалами и перекисными соединениями.

Так, оксиды азота вызывают воспаленные верхних дыхательных путей, фиброзный бронхит, токсикозы, врожденные аномалии, сердечную недостаточность, нервные расстройства, рак. Диоксид серы инициирует бронхиты, пневмонию, дистрофические изменения, в печени, почках и сердце, а в сочетании с бензпиреном – усиливает канцерогенное действие. Присутствие оксида углерода ведет к нарушению жирового, углеводного и витаминного баланса, поражению центральной нервной системы, карбоксигемоглобинемии. Нарушение функции организма наступает при содержании в крови 10…20% карбоксигемоглобина, смерть – при 60%. У жителей крупных промышленных городов уровень карбоксигемоглобина в крови варьирует от 0,8…3,7% (у некурящих) до 1,2…9% (у курящих). Сходное заболевание (метгемоглобинемию) вызывают нитриты и нитраты.

Тяжёлые металлы нарушают проницаемость клеточных мембран, блокируют реакции в клетках и их активные центры, замещают жизненно важные биомикроэлементы. По сравнению с первичным человеком организм современника в среднем содержит больше: ртути – в 19 раз, железа – в 40 раз, свинца – в 70 раз.

В ряде случаев для токсинов используют следующие характеристики:

-агрегатные состояние: газообразные, жидкие, твёрдые;

-химический состав: кислоты, щелочи, соли, металлы, органические вещества, оксиды;

-вид: химические, биологические, биотические;

-происхождение: естественные (яды растений, микроорганизмов, животных), антропогенные;

-спектр действия на организм: избирательного, общего действия;

-токсический эффект: физиологические, психо - физиологические, цитогенетические, мутагенные, тератогенные, канцерогенные и др;

-характер действия: общеядовитые (вещества, преимущественно нарушающие энергетический обмен, транспорт кислорода кровью, угнетающие цепи дыхательных ферментов и биологического окисления); нейротропные (вещества, преимущественно нарушающие процессы генерации, проведения и передачи нервного импульса); цитотоксичные (вещества, преимущественно нарушающие пластические функции клетки, синтез белка и клеточное деление).

Наибольшей токсичностью обладают токсины бактерий. Их высокая активность обусловлена способностью вызывать нарушения молекулярных механизмов в обменных процессах в организме. Они характеризуются строгой специфичностью к биомишеням разных органов тканей: тетанические токсины вызывают столбняк, ботулинические – ботулизм, дифтерийный токсин – дифтерию и т.д. Указанные токсины представляют собой обычно простые белки с молекулярной массой 3,5·10⁴…1,5•10⁵ и выделяются в окружающую среду во время роста бактерий.

Самый мощный зоотоксин – диамфотоксин (одно-цепочечный полипептид с М=60тыс), который содержится в личинках жуков листоедов – диамфидий (Африка). Вызывает внутрисосудистый гемолиз, сопровождающийся интенсивной гемоглобинурией, развитием нефрита; резкое падение мышечного тонуса и паралич. Ядовитые свойства личинок диамфидий давно известны бушменам, которые использовали их для приготовления яда для стрел: одной такой стрелой можно убить жирафа массой до 500кг.

Токсичное начало ядов всех змей – нейтротоксин (вещество белковой природы с М=6…14 тыс). Симптомы отравления – паралич скелетной и дыхательной мускулатуры, приводящий к ослаблению дыхания вплоть до полной остановки; наблюдаются также отеки с последующей дегенерацией мышечных волокон. Смертельным является укус змеи – тайпан: не известен ни один случай, чтобы укушенный этой змеей человек выжил. Яд австралийской тигровой змеи из семейства аспидовых может убить 400 человек. Самой ядовитой считается морская змея – голубой ластохвост: её яд в 100 раз сильнее яда тайпана.

Среди токсинов рыб, медуз, амфибий и моллюсков следует отметить батрахотоксин – яд небелковой природы, свойственный некоторым тропическим лягушкам-древолазам. Относится к ксенобиотикам: при вводе под кожу (0,002 мг/кг) подопытные мыши погибают через 8 мин. Обладает сильным кардиотоксическим действием, вызывая аритмию, фибрилляцию и остановку работы сердечной мышцы.

Тетродотоксин – содержится в коже и яйцах некоторых жаб, яйцах калифорнийского тритона, слюнных железах осьминога, моллюсках, яичниках и печени рыб-иглобрюхов (рыба фугу и др.). Яд небелковой природы вызывает паралич скелетной мускулатуры, падение кровяного давления и остановку дыхания. Яд медузы «морская оса» действует только на сердечную мышцу и способен убить человека за 30 с.

Присутствующий в коралловых полипах палитоксин обладает кардиотоксичным действием: гибель животных наблюдается в течение 5…30 мин в результате сужения коронарных сосудов и остановки дыхания. Смертельная доза для человека – 2Ÿ10^-5 мг/кг. Аборигены о.Таити и Гавайских островов издавна использовали кораллы зонтарии для приготовления отравленного оружия.

Известно более 250 видов грибов, продуцирующих несколько сотен микотоксинов. Многие из них обладают мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами. К ним относятся описанные ранее афлатоксины (см. 7.6). Смертельный яд анатоксин (летальная доза для человека – 5,7 мг) содержится в бледной поганке в количестве 0,4 мг/г тела гриба, поэтому даже один съеденный гриб вызывает смерть. Механизм действия анатоксинов связан с блокированием ДНК. Смерть наступает в результате токсического гепатита и острой сердечной недостаточности.

Крайне опасными для человека и водных организмов являются токсичные вещества небелковой природы, продуцируемые одноклеточными жгутиковыми, содержащимися в некоторых видах планктона. Многие токсины сине-зеленых водорослей представляют собой алкалоиды, по химическому и патологическому эффекту близкие к термостабильному яду гриба бледной поганки и обладают протоплазматическим, а некоторые, кроме того, гемолитическим действием. Токсино–экологические последствия «цветения» водоёмов опасны тем, что на действие прижизненных токсинов – сакситоксина, анатоксина А и других токсинов цианобактерий накладывается действие высокотоксичных продуктов их разложения: фенолов, аминов и их производных (в том числе, трупных ядов – кадаверина и путресцина).

Таким образом, вредное действие токсинов на живое вещество связано с их способностью искажать течение метаболических и физиологических процессов, а также разрушать биоструктуры, являющиеся носителями наследственной информации (ДНК).

Сравнительные данные о токсичности природных токсинов и некоторых химических веществ приведены в таблице 8.2.

Таблица 8.2 – Сравнительная характеристика активности токсинов

и вредных веществ.

Примечание: *-ЛК₅₀; в/м – внутримышечно; в/бр –внутрибрюшинно; п/к-подкожно; в/в-внутривенно; п/р – перорально(макаки); р/к-резорбция через кожу; ви-газ – о-этил – S – β – диизопропиламиноэтилметилфосфат.

Анализ приведенных данных позволяет сделать два вывода:

1. Каждой выборке веществ с сопоставимыми значениями молекулярных масс соответствует некоторое предельное значение минимальных токсичных доз.

2. Для совокупности наиболее токсичных веществ природного и синтетического происхождения наблюдается линейная зависимость токсичности соединений от их молекулярных масс (рис 8.1). Черными кружками обозначены синтетические яды.